白血病治療新藥Venetoclax

最新白血病治療新藥Venetoclax西安萬(wàn)隆制藥股份有限企業(yè)王震-12-20白血病治療新藥Venetoclax第1頁(yè)目錄1、關(guān)于Venetoclax2、產(chǎn)品基本信息3、原研制劑處方信息4、臨床藥理學(xué)5、適應(yīng)證和用途6、劑量和給藥方法7、美國(guó)上市信息8、中國(guó)藥品注冊(cè)信息9、歐盟上市信息10、全球藥品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)11、FDA溶出度方法庫(kù)12、臨床診療指南數(shù)據(jù)庫(kù)13、美國(guó)藥品說(shuō)明書(shū)14、臨床結(jié)果15、不良反應(yīng)16、未來(lái)方向17、合成路線18、專(zhuān)利申請(qǐng)信息白血病治療新藥Venetoclax第2頁(yè)1、關(guān)于Venetoclax

Venetoclax能溶解癌細(xì)胞是蛋白質(zhì)BCL-2抑制劑，是最新白血病藥品。該抗癌藥由墨爾本市醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)WalterandElizaHall研發(fā)，是新一代標(biāo)靶藥品，會(huì)攻擊引發(fā)癌病生物因子，BCL-2蛋白質(zhì)能夠有效延長(zhǎng)癌細(xì)胞存活期，也就是說(shuō)，假如要有效地反抗使患者生還希望較低癌癥細(xì)胞，就必須在最短時(shí)間內(nèi)抑制BCL-2生長(zhǎng)。比如細(xì)胞結(jié)構(gòu)變異。帶隊(duì)研發(fā)Venetoclax教授黃大偉(DavidHuang)教授。今年黃與他團(tuán)體榮獲了瓊森尤里卡醫(yī)學(xué)研究創(chuàng)新獎(jiǎng)。白血病治療新藥Venetoclax第3頁(yè)2、產(chǎn)品基本信息英文名Venetoclax商品名VENCLEXTA?別名4-[4-[[2-(4-Chlorophenyl)-4,4-dimethyl-1-cyclohexen-1-yl]methyl]-1-piperazinyl]-N-[[3-nitro-4-[[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl]amino]phenyl]sulfonyl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)-benzamide漢字名維特克拉分子結(jié)構(gòu)分子式C45H50ClN7O7S分子量868.44CAS登錄號(hào)1257044-40-8中間體維特克拉主要中間體有四氫吡喃-4-甲胺，4-氟-3-硝基苯磺酰胺，6-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶，1-BOC-哌嗪，4,4,-二甲基-2-氧代環(huán)己烷-1-甲酸甲酯上市時(shí)間4月，艾伯維企業(yè)AbbVieInc.最近宣告,企業(yè)開(kāi)發(fā)治療白血病新藥venetoclax(ABT-199)取得了FDA同意上市。制劑信息片：10mg，50mg，100mg(3)白血病治療新藥Venetoclax第4頁(yè)3、原研制劑處方信息

為口服給藥VENCLEXTA片被供給為淡黃或米色片含10，50，或100mgVenetoclax作為活性成份。每片還含以下無(wú)活性成份：共聚維酮，膠體二氧化硅，聚山梨醇80，硬脂酰富馬酸鈉和磷酸氫鈣。另外，10mg和100mg包衣片包含以下：氧化鐵黃，聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石，和二氧化鈦。50mg包衣片也包含以下：氧化鐵黃，氧化鐵紅，氧化鐵黑，聚乙烯醇，滑石，聚乙二醇和二氧化鈦。每片一側(cè)被凹陷有“V”和另一側(cè)對(duì)應(yīng)于片強(qiáng)度“10”，“50”或“100”。

白血病治療新藥Venetoclax第5頁(yè)4、臨床藥理學(xué)作用機(jī)制

Venetoclax是BCL-2，一個(gè)抗凋亡蛋白選擇性和一個(gè)口服生物可利用小-分子抑制劑。曽證實(shí)在CLL細(xì)胞中BCL-2過(guò)表示，它介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生存和被伴隨對(duì)化療抗力。Venetoclax經(jīng)過(guò)與BCL-2蛋白直接結(jié)合幫助恢復(fù)凋亡過(guò)程，取代促凋亡蛋白像BIM，觸發(fā)線粒體外膜通透化和半胱氨酸蛋白酶[caspases]激活，在非臨床研究中，venetoclax曽顯示對(duì)過(guò)表示BCL-2腫瘤細(xì)胞細(xì)胞毒活性。藥效動(dòng)力學(xué)

心臟電生理學(xué)

在一項(xiàng)開(kāi)放，單臂研究在176例有以前治療過(guò)血液學(xué)惡性病患者評(píng)價(jià)VENCLEXTA屢次劑量至1200mg天天1次對(duì)QTc間期影響。VENCLEXTA對(duì)QTc間期(即，>20ms)無(wú)大影響和venetoclax暴露和在QTc間期改變間沒(méi)有相互關(guān)系。白血病治療新藥Venetoclax第6頁(yè)4、臨床藥理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)

吸收

在進(jìn)食條件下屢次口服后，在給藥后5-8小時(shí)到達(dá)venetoclax最高濃度。在跨越劑量范圍150-800mgVenetoclax穩(wěn)態(tài)AUC呈正百分比地增加。在低脂肪餐條件下，在天天1次400mg劑量venetoclax均數(shù)(±標(biāo)準(zhǔn)差)穩(wěn)態(tài)Cmax為2.1±1.1μg/mL和AUC0-24為32.8±16.9μg?h/mL。

食物影響

與空腹條件比較，與一個(gè)低-脂肪餐給藥增加venetoclax暴露約3.4-倍和與一個(gè)高-脂肪餐給藥增加venetoclax暴露5.1-至5.3-倍。

分布

Venetoclax是與人血漿蛋白高度結(jié)合跨越濃度范圍1-30μM(0.87-26μg/mL)在血漿中非結(jié)合分量<0.01。血-與-血漿均數(shù)比值為0.57。在患者中Venetoclax表觀分布容積(Vdss/F)人群估算值范圍為256-321L。

消除

Venetoclax末端消除半衰期人群估算值為約26小時(shí)。Venetoclax藥代動(dòng)力學(xué)不隨時(shí)間改變。

代謝

體外研究顯示venetoclax是主要被CYP3A4/5代謝。M27被判定為血漿中主要代謝物對(duì)BCL-2有抑制劑性活性在體外是比venetoclax最少較低58-倍。

排泄

放射性標(biāo)識(shí)[14C]-venetoclax單次口服給予200mg劑量至健康受試者后，在9天內(nèi)在糞中回收>99.9%劑量和<0.1%劑量是在尿中排泄，表明肝消除是負(fù)責(zé)venetoclax從全身循環(huán)去除。在糞中排泄未改變占給予放射性劑量20.8%。白血病治療新藥Venetoclax第7頁(yè)5、適應(yīng)證和用途

VENCLEXTAis適用為有慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)經(jīng)過(guò)一個(gè)FDA同意測(cè)試檢測(cè)到有17p缺失患者治療，患者曽接收最少一個(gè)以前治療。

這個(gè)適應(yīng)證是在加速同意下依據(jù)總體反應(yīng)率被同意。對(duì)這個(gè)適應(yīng)證繼續(xù)同意可能取決于在驗(yàn)證性試驗(yàn)中確證和臨床獲益描述。

白血病治療新藥Venetoclax第8頁(yè)6、劑量和給藥方法⑴用VENCLEXTA在20mg天天1次共7天初始治療，接著經(jīng)過(guò)一個(gè)每七天開(kāi)啟給藥時(shí)間表至推薦天天劑量400mg。⑵VENCLEXTA片應(yīng)被與一個(gè)餐和水口服天天1次。不要不要咀嚼，壓碎或破壞片。⑶進(jìn)行對(duì)腫瘤溶解綜合證預(yù)防。

白血病治療新藥Venetoclax第9頁(yè)劑量和給藥方法白血病治療新藥Venetoclax第10頁(yè)劑量和給藥方法白血病治療新藥Venetoclax第11頁(yè)劑量和給藥方法白血病治療新藥Venetoclax第12頁(yè)7、美國(guó)上市信息白血病治療新藥Venetoclax第13頁(yè)8、中國(guó)藥品注冊(cè)信息白血病治療新藥Venetoclax第14頁(yè)9、歐盟上市信息白血病治療新藥Venetoclax第15頁(yè)10、全球藥品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)試驗(yàn)題目申辦者招募狀態(tài)試驗(yàn)分期登記時(shí)間

疾病領(lǐng)域IbrutinibPlusVenetoclaxinPatientsWithTreatment-naiveChronicLymphocyticLeukemia/SmallLymphocyticLymphomaPharmacyclicsRecruitingPhase2/9/20Leukemia,ChronicLymphocytic;Lymphoma,SmallLymphocyticStudyofVenetoclaxinCombinationWithCarfilzomibandDexamethasoneinSubjectsWithRelapsedorRefractoryMultipleMyeloma(MM)AbbVieNotyetrecruitingPhase2/9/1RelapsedorRefractoryMultipleMyelomaIbrutinibandVenetoclaxinRelapsedandRefractoryFollicularLymphomaGeorgetownUniversityRecruitingPhase1/Phase2-11-02RefractoryFollicularLymphoma;RelapsedFollicularLymphomaAStudyofVenetoclaxandABBV-838CombinationTherapyWithDexamethasoneinParticipantsWithMultipleMyelomaWhoseCancerHasComeBackorHadNoResponsetoRecentCancerTreatmentAbbVieNotyetrecruitingPhase1-10-28MultipleMyeloma白血病治療新藥Venetoclax第16頁(yè)全球藥品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)試驗(yàn)題目申辦者招募狀態(tài)試驗(yàn)分期登記時(shí)間

疾病領(lǐng)域StandardChemoimmunotherapy(FCR/BR)VersusRituximab+Venetoclax(RVe)VersusObinutuzumab(GA101)+Venetoclax(GVe)VersusObinutuzumab+Ibrutinib+Venetoclax(GIVe)inFitPatientsWithPreviouslyUntreatedChronicLymphocyticLeukemia(CLL)WithouGermanCLLStudyGroupRecruitingPhase3-10-27ChronicLymphocyticLeukemiaAStudyEvaluatingVenetoclaxinCombinationWithAzacitidineComparedWithAzacitidineAloneinParticipantsWithPreviouslyUntreatedHigher-RiskMyelodysplasticSyndromes(MDS)AbbVieNotyetrecruitingPhase2-10-18Treatment-Na?veHigher-RiskMyelodysplasticSyndromes(MDS)Untreatedpatientswithbloodcancer(chroniclymphocyticleukemia)arerandomizedintofourtreatmentarms.Onetreatmentarmisstandard-of-care.Theothertreatmentarmsareexperimental,combininginhibitorswithmonoclonalantibodies.UniversityofCologneAuthorisedHumanpharmacology(PhaseI):noTherapeuticexploratory(PhaseII):noTherapeuticconfirmatory--10-18fitpatientswithpreviouslyuntreatedCLLwithoutdel(17p)orTP53mutation<br>MedDRAversion:19.0Level:LLTClassificationcode10008976Term:ChroniclymphocyticleukemiaSystemOrganClass:100000004864;Therapeuticarea:Diseases[C]-白血病治療新藥Venetoclax第17頁(yè)全球藥品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)試驗(yàn)題目申辦者招募狀態(tài)試驗(yàn)分期登記時(shí)間

疾病領(lǐng)域ObinutuzumabinCombinationWithVenetoclaxinPreviouslyUntreatedFollicularLymphomaPatientsSwissGroupforClinicalCancerResearchNotyetrecruitingPhase1-08-19FollicularLymphomaAStudytoEvaluatetheEfficacyofVenetoclaxinRelapsed/RefractoryParticipantsWithChronicLymphocyticLeukemia(CLL)IncludingThoseWith17pDeletionorTP53MutationorThoseWhoHaveReceivedaPriorB-cellReceptorInhibitor.AbbVieRecruitingPhase3-04-26ChronicLymphocyticLeukemia;ChronicLymphocyticLeukemiaAphaseIbclinicalevaluationofVenetoclaxincombinationwithchemotherapyinolderpatientswithAcuteMyeloidLeukemiaAlfredHealthphase1/phase2-04-06AcutemyeloidleukaemiaAssessmentofvenetoclaxincombinationwithIbrutinibinpatientswithChronicLymphocyticLeukaemiaUniversityofBirminghamRecruiting-03-09Topic:Cancer;Subtopic:Cancer(HaematologicalOncology);Disease:Leukaemia(ChronicLymphocyticLeukaemia)

Cancer

Chroniclymphocyticleukaemia(CLL)白血病治療新藥Venetoclax第18頁(yè)11、FDA溶出度方法庫(kù)白血病治療新藥Venetoclax第19頁(yè)12、臨床診療指南數(shù)據(jù)庫(kù)白血病治療新藥Venetoclax第20頁(yè)13、美國(guó)藥品說(shuō)明書(shū)白血病治療新藥Venetoclax第21頁(yè)14、臨床結(jié)果

針對(duì)慢淋白血病一期臨床試驗(yàn)中，它有80%左右有效率，包含近20%完全緩解（癌細(xì)胞消失）。兩年存活率高達(dá)84%，而且副作用比較輕。白血病治療新藥Venetoclax第22頁(yè)臨床結(jié)果單藥VENCLEXTA在400mg推薦天天劑量一個(gè)劑量開(kāi)啟時(shí)間表后安全性是依據(jù)240例有以前治療過(guò)CLL患者來(lái)自兩項(xiàng)2期試驗(yàn)和一項(xiàng)1期試驗(yàn)合并數(shù)據(jù)。在合并數(shù)據(jù)組中，中位年紀(jì)為66歲(范圍：29至85歲)，95%為白種人，和69%為男性。以前治療中位數(shù)為3(范圍：1至12)，在數(shù)據(jù)分析時(shí)用VENCLEXTA治療中位時(shí)間為約10.3個(gè)月(范圍：0至34.1個(gè)月)。約46%患者接收VENCLEXTA共超出48周。任何級(jí)別最常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥20%)為中性粒細(xì)胞降低，腹瀉，惡心，貧血，上呼吸道感染，血小板降低，和疲乏。在43.8%患者報(bào)道嚴(yán)重不良反應(yīng)。最頻嚴(yán)重不良反應(yīng)(≥2%)為肺炎，發(fā)燒性中性粒細(xì)胞降低，發(fā)燒，本身免疫溶血性貧血(AIHA)，貧血，和TLS。在8.3%患者發(fā)生終止因?yàn)椴涣挤磻?yīng)。最頻不良反應(yīng)造成藥品終止為血小板降低和AIHA。

在9.6%患者因?yàn)榘l(fā)生不良反應(yīng)調(diào)整劑量。最頻不良反應(yīng)造成劑量調(diào)整為中性粒細(xì)胞降低，發(fā)燒性中性粒細(xì)胞降低，和血小板降低。白血病治療新藥Venetoclax第23頁(yè)15、不良反應(yīng)白血病治療新藥Venetoclax第24頁(yè)不良反應(yīng)白血病治療新藥Venetoclax第25頁(yè)16、未來(lái)方向1：Venetoclax治療前，最好進(jìn)行BCL-2，MCL-1和BCL-XL蛋白檢測(cè)。假如癌細(xì)胞單單BCL2很高，而沒(méi)有MCL-1或BCL-XL，那出現(xiàn)良好甚至神奇療效概率會(huì)大大增加。2：假如癌細(xì)胞同時(shí)高表示BCL-2和“備胎一號(hào)MCL-1”，應(yīng)該考慮Venetoclax和MCL-1抑制劑聯(lián)合使用。當(dāng)前MCL-1抑制劑已經(jīng)在臨床試驗(yàn)。動(dòng)物試驗(yàn)表明，多數(shù)能頂住Venetoclax癌細(xì)胞，承受不住Venetoclax和MCL-1抑制劑這個(gè)組合拳，我們拭目以待。3：Venetoclax也能夠和別抗癌藥聯(lián)合使用。因?yàn)锽CL-2對(duì)癌細(xì)胞生存很主要，即使有備胎時(shí)候Venetoclax單獨(dú)使用不能直接殺死癌細(xì)胞，也會(huì)讓它們對(duì)別藥愈加敏感。這就像你在冬天穿了三件衣服，脫掉外面棉襖不會(huì)凍死，但必定會(huì)更怕冷。比如，一些多樣性骨髓瘤模型里，Venetoclax單獨(dú)使用效果差，不過(guò)和蛋白酶體抑制劑“萬(wàn)珂”Velcade配合，效果就好了不少。白血病治療新藥Venetoclax第26頁(yè)17、合成路線

從取代環(huán)己酮S-1出發(fā)，在POCl3，DMF作用下得到醛S-2，S-2經(jīng)過(guò)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物S-4，其與胺S-5縮合/還原得到化合物S-6，其在酸性條件下脫保護(hù)得到化合物7。鹵代芳烴S-8經(jīng)過(guò)和格式試劑交換得到對(duì)應(yīng)芳基格式試劑，隨即進(jìn)攻Boc2O得到芳基酯化合物S-9，化合物S-10在堿性條件下經(jīng)過(guò)親核芳香取代反應(yīng)得到化合物S-11。得到化合物S-1