免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座

目錄01020304驅(qū)動(dòng)基因突變患者治療現(xiàn)實(shí)狀況驅(qū)動(dòng)基因突變和免疫治療是對(duì)立嗎？驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者免疫抑制劑為何不獲益？免疫治療是否能夠?yàn)轵?qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者帶來(lái)希望？依據(jù)腫瘤異質(zhì)性及微環(huán)境免疫聯(lián)合治療免疫治療C位勢(shì)不可擋免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第1頁(yè)各大指南均依據(jù)驅(qū)動(dòng)基因來(lái)決議NSCLC治療疾病和患者

特征患者合并癥生物標(biāo)志物

ALKEGFRPD-L1TMB其它原因患者意愿醫(yī)師偏好體能狀態(tài)組織學(xué)腫瘤

負(fù)荷癥狀轉(zhuǎn)移灶數(shù)量肺功效轉(zhuǎn)移部位免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第2頁(yè)在中國(guó)，55%NSCLC為EGFR突變陽(yáng)性亞洲(n=1482)EGFR-TKI在EGFR突變NSCLC患者中含有一線治療地位但無(wú)可防止最終會(huì)發(fā)生耐藥EGFR突變晚期NSCLC中國(guó)一線治療獲批歷程PIONEERStudyGroup,JThoracicOncol.WuYL,etal.PLoSONE7(6):e40109.KohY,etal.ASCOAbstract7572.JClinOncol.Mar10;31(8):1070-80.Moketal.,NEJM,LeeetalWCLC,Mitsudomietal.,LancetOncology,MaemondoNEJM,Zhouetal.,ESMO,RosellLancetOncol,YangJCetal.,ASCO,WuYLetal.,ASCO,ShiYK,etal.ASCOAbstract9041EGFR,55%KRAS,5%HER2,

3%ROS1,

1%PIK3CA

,1%BRAF,1%EML4-ALK,5%其它,

20%RET,1%MET,

5%插入敏感性突變?nèi)笔??？颂婺峒翘婺岫蚵逄婺岚⒎ㄌ婺幔▕W希替尼）化療一代TKI二代TKI三代TKI免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第3頁(yè)40-60%經(jīng)過(guò)EGFR-TKI治療會(huì)發(fā)生耐藥

經(jīng)過(guò)一代/二代TKIs治療40-60%發(fā)生T790M陰性突變第一代/二代TKI耐藥機(jī)制第三代TKI耐藥機(jī)制JThoracOncol.Feb;11(2):174-86.NatRevClinOncol.Aug;11(8):473-81.未知突變~15-20%僅T790M~40-55%T790M伴隨EGFR擴(kuò)增其它EGFR

點(diǎn)突變1-2%EGFR目標(biāo)改變~60%HER2擴(kuò)增~8-13%EMT~1-2%BRAF~1%MET擴(kuò)增~5%PIKSCA~1-2%僅SCLC~6%SCLCwithPISK~4%旁路擴(kuò)增~20%

經(jīng)過(guò)第三代TKI治療60%患者發(fā)生耐藥免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第4頁(yè)若發(fā)生EGFR-TKI耐藥后，含鉑化療中位PFS為4-5月EGFR-TKI治療失敗晚期NSCLC患者化療臨床獲益有限研究用藥人數(shù)T790M突變ORR中位PFS中位OSIMPRESS順鉑+培美132陰性+突變NA5.4月19.5月59陰性5.4月22.5月61突變5.3月14.1月AURA3鉑類+培美140突變31%4.4月NAJClinOncol.Dec20;35(36):4027-4034.NEnglJMed.Feb16;376(7):629-640.IMPRESS總生存率

時(shí)間（月）Gefitinib+CT撫慰劑+CT時(shí)間（月）Gefitinib+CTT790M突變—突變撫慰劑+CTT790M突變—突變Gefitinib+CTT790M突變—陰性撫慰劑+CTT790M突變—陰性總生存率

奧希替尼培美曲塞患者數(shù)中位無(wú)進(jìn)展生存期mo(95%CI)奧希替尼1168.2(6.8-9.7)培美曲塞564.2(4.1-5.1)HR：0.42（95%CI，0.29-0.61）無(wú)進(jìn)展生存率

月AURA3免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第5頁(yè)目錄01020304驅(qū)動(dòng)基因突變患者治療現(xiàn)實(shí)狀況驅(qū)動(dòng)基因突變和免疫治療是對(duì)立嗎？驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者免疫抑制劑為何不獲益？免疫治療是否能夠?yàn)轵?qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者帶來(lái)希望？依據(jù)腫瘤異質(zhì)性及微環(huán)境免疫聯(lián)合治療免疫治療C位勢(shì)不可擋免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第6頁(yè)免疫治療開啟NSCLC治療新時(shí)代免疫治療1.0時(shí)代免疫治療2.0時(shí)代非小細(xì)胞肺癌二線治療帕博利珠單抗納武單抗一線治療（單藥）(PD-L1TPS≥50%)精準(zhǔn)治療（單一標(biāo)志物,PD-L1表示）一線治療（聯(lián)合)精準(zhǔn)治療（多個(gè)標(biāo)志物,PD-L1，TMB等）納武單抗：晚期非鱗NSCLC二線帕博利珠單抗：晚期NSCLC一線(PD-L1＞50%)帕博利珠單抗:晚期非鱗NSCLC一線聯(lián)合培美曲塞+卡鉑晚期鱗狀NSCLC一線聯(lián)合紫杉醇/白蛋白紫杉帕博利珠單抗：晚期NSCLC二線（PD-L1＞1%）德瓦魯單抗:不可切除III期NSCLC含鉑化療+放療后未進(jìn)展納武單抗：晚期SCLC≥三線FDA獲批阿特利珠單抗:晚期NSCLC二線晚期非鱗NSCLC一線聯(lián)合貝伐+紫杉醇+卡鉑NMPA獲批納武單抗:晚期NSCLC肺癌二線..免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第7頁(yè)AbstractLBA9015:5-yearlong-termoverallsurvivalforpatientswithadvancedNSCLCtreatedwithpembrolizumab免疫治療顯著提升NSCLC患者5年生存率至近30%免疫治療一旦有效，療效持久一線治療：5年總生存率為23.2%（患者101例），其中PD-L1高表示患者（TPS≥50%）到達(dá)了29.6%，PD-L1陽(yáng)性患者（TPS1%~49%）5年生存率為15.7%。非一線治療：5年生存率為15.5%（患者449例）；其中PD-L1高表示患者，5年生存率為25%，而PD-L1陰性患者（TPS≤1%）只有3.5%。免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第8頁(yè)Meta分析證實(shí)免疫治療單藥對(duì)EGFR突變患者獲益有限JThoracOncol.Feb;12(2):403-407.CM-057、KN-010、POPLAR

3個(gè)研究Meta分析證實(shí)EGFR突變?nèi)巳涸赥KI耐藥后，

抗PD-1單藥與單藥化療相比，無(wú)OS獲益免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第9頁(yè)Meta分析證實(shí)免疫治療用于≥2線治療EGFR突變?nèi)巳韩@益有限中位生存(m)ICI,EGFRm:9.4mICI,EGFRwt:12.8mDoc,EGFRm:12.8mDoc,EGFRwt:9.3mEGFR亞組生存ASCO,Abstract9029ICI,EGFRm:9.4個(gè)月(95%CI:[8.4,12.8])ICI，EGFRwt:12.8個(gè)月(95%CI:[11.5,15])Doc,EGFRm:12.8個(gè)月(95%CI[9.7,16.5])Doc,EGFRwt:9.3個(gè)月(95%CI[])中位OS（月數(shù)）時(shí)間（月數(shù)）對(duì)四項(xiàng)Meta研究分析，≥2線免疫治療對(duì)比多西他賽，PD-L1抗體單藥治療EGFR突變?nèi)巳韩@益有限生存率

免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第10頁(yè)TKI治療前單藥免疫治療無(wú)效研究背景：PD-1/PD-L1抑制劑作為一線治療或早期治療？

EGFR突變，PD-L1突變晚期NSCLC先給予帕博利珠單抗治療

區(qū)分EGFR突變突變患者中可能獲益人群聯(lián)合治療II期臨床研究(NCT02879994)計(jì)劃入組N=25，因缺乏療效，僅11例接收治療EGFR突變局部晚期NSCLC未經(jīng)TKI治療PD-L1突變（≥1%，22C3）帕博利珠單抗200mg/kgIVQ3W結(jié)果:11例患者中，82%未經(jīng)治療，64%EGFR敏感突變，73%PD-L1≥50%9%(1例)ORR,但對(duì)該病人病理組織重復(fù)分析時(shí)明確EGFR突變?cè)紖R報(bào)是錯(cuò)誤。安全性與既往報(bào)道相同，但有2例患者在入組六個(gè)月內(nèi)死亡，包含1例死于肺炎。主要研究終點(diǎn)：ORRFrontPharmacol.May30;8:332.免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第11頁(yè)一線免疫抑制劑研究中EGFR突變NSCLC患者當(dāng)前基本排除在外

CheckMate026（納武利尤單抗vs化療）KEYNOTE024(帕博利珠單抗單藥vs化療)KEYNOTE042(帕博利珠單抗單藥vs化療)IMpower

110（阿特珠單抗單藥vs化療）JAVELINLung100（阿維單抗單藥vs化療）PhaseⅢ期Ⅲ期Ⅲ期Ⅲ期Ⅲ期樣本量54130512745721224入組標(biāo)準(zhǔn)IV期或復(fù)發(fā)NSCLC既往未接收治療無(wú)EGFR敏感突變/ALK重排PD-L1+（TC≧1%）ECOGPS0-1IV期或復(fù)發(fā)NSCLC既往未接收治療無(wú)EGFR敏感突變/ALK重排PD-L1TPS≧50％ECOGPS0-1任何組織學(xué)類型初治局部進(jìn)展/轉(zhuǎn)移NSCLCPD-L1TPS≥1%EGFR突變/ALK基因重排陰性ECOGPS0-1無(wú)未經(jīng)治/不穩(wěn)定CNS轉(zhuǎn)移無(wú)需要全身糖皮質(zhì)激素治療肺炎病史IV期非鱗或鱗癌NSCLC既往未接收治療無(wú)EGFR敏感突變/ALK重排ECOGPS0-1轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)（IV期）NSCLC既往未接收任何系統(tǒng)治療ECOGPS0-1無(wú)EGFR敏感突變/ALK重排1.MReck,etal.ESMOAbstractLBA82.ReckM,etal.NEnglJMed.,375(19)_1823-1833.3.Lopes,etal.ASCO(AbstractLBA4).4./ct2/show/NCT024093425./ct2/show/NCT02576574?term=JAVELIN+Lung+100&rank=1免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第12頁(yè)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者免疫抑制劑為何不獲益？免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第13頁(yè)EGFR突變NSCLC與PD-L1機(jī)制理論““““““與PD-L1表示水平關(guān)系與TMB水平關(guān)系與TIL水平關(guān)系免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第14頁(yè)P(yáng)D-1通路實(shí)際上參加了EGFR突變免疫逃逸：

EGFR突變促進(jìn)PD-L1表示？EGFRactivationPD-L1TD:T790M-Del19(+);BEAS2B:humanbronchialepithelialcelllinesAnnOncol.Oct;25(10):1935-40.CancerDiscov.Dec;3(12):1355-63.免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第15頁(yè)EGFR突變NSCLCPD-L1水平高？

研究顯示EGFR突變NSCLC腫瘤PD-L1表示水平要高于EGFR野生型在EGFR-TKI耐藥細(xì)胞系中，PD-L1表示水平較EGFR-WT細(xì)胞系高；腫瘤組織樣本中，PD-L1高表示與EGFR突變相關(guān)；在EGFR突變肺腺癌移植瘤模型中，PD-1抗體可延長(zhǎng)伴小鼠存活時(shí)間。AnnOncol.Oct;25(10):1935-40.JThoracOncol.Jun;10(6):910-23.未處理N=14aPD1處理N=9P<0.0001未處理N=23aPD1處理N=6P=0.0005未處理N=30aPD1處理N=10P<0.0001生存率生存率生存率周周周EPD-L1分?jǐn)?shù)EGFR-mutant

EGFRWT免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第16頁(yè)研究顯示EGFR突變NSCLC腫瘤PD-L1表示水平要高于EGFR野生型EGFR突變誘導(dǎo)PD-L1高表示可經(jīng)過(guò)PD1-PDL1路徑誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡；抑制PD-1可抑制EGFR突變肺癌細(xì)胞存活能力。JThoracOncol.Jun;10(6):910-23.ABEGFR突變NSCLCPD-L1水平高？

免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第17頁(yè)EGFR突變NSCLCPD-L1水平低？

有研究顯示EGFR突變NSCLC患者腫瘤PD-L1表示水平較低包含15項(xiàng)研究Meta分析顯示:EGFR突變NSCLCPD-L1表示水平下降；TCGA和GLCI庫(kù)中樣本檢測(cè)結(jié)果證實(shí)EGFR突變與PD-L1表示之間呈負(fù)相關(guān)。Oncoimmunology;6:e1356145.EGFR野生型EGFR突變優(yōu)勢(shì)比優(yōu)勢(shì)比研究或亞組事件總計(jì)事件總計(jì)權(quán)重M-H,隨機(jī),95%CIM-H,隨機(jī),95%CIAmeratunga973973236.1%2.16[0.63,7.41]Cooper152370332.3%4.67[0.27,79.85]]Huynh902075547.2%7.54[2.89,19.69]Inamura20974936.6%5.78[1.89,17.64]Ji224018607.7%2.85[1.24,6.56]Kim57178072.2%7.10[0.40,126.44]Mori61160461369.1%1.21[0.75,1.94]Rangachari21580132.3%15.48[0.88,273.58]Song741801122059.3%0.58[0.39,0.87]Takada3212381127.8%4.57[2.00,10.42]Tang427161878.4%0.62[0.32,1.19]Tsao792655367.1%2.63[0.99,7.02]Yang226643978.5%0.63[0.33,1.20]Yang37879187.0%0.74[0.27,2.05]Zhang336737768.4%1.02[0.53,1.97]總計(jì)(95%CI)22331050100.0%1.79[1.10,2.93]事件總數(shù)702351異質(zhì)性：Tau2=0.63;Chi2=67.29,df=14(P<0.00001);I2=79%整體效果檢驗(yàn)：Z=2.33(P=0.02)PD-L1突變PD-L1陰性PD-L1蛋白（RPPA）PD-L1mRNA表示EGFRmutEGFRwtEGFRmutEGFRwt刪除第一篇文件，沒有用到免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第18頁(yè)EGFR突變NSCLCPD-L1水平存在爭(zhēng)議關(guān)于EGFR突變NSCLCPD-L1表示水平，不一樣研究得出結(jié)論不一致；結(jié)論不一致可能原因：除EGFR外，其它基因（如：TP53\KRAS\STK11等）也影響PD-L1表示水平。單從PD-L1表示水平角度，無(wú)法解釋EGFR突變NSCLC反抗PD-(L)1免疫治療應(yīng)答欠佳現(xiàn)象免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第19頁(yè)““““““與PD-L1表示水平關(guān)系—

存在爭(zhēng)論與TMB水平關(guān)系與TIL水平關(guān)系EGFR突變NSCLC與PD-L1機(jī)制理論免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第20頁(yè)也有說(shuō)法，EGFR突變患者TMB較低研究表明，EGFR突變NSCLC患者TMB較野生型低；不一樣研究間得出結(jié)論一致。變體TMB中間值EML4-ALK2.5非EML4-ALK2.7ROS1重排3.6EGFRex19del3.6EGFRL858R3.8BRAFV600E3.8EGFRT790M4.5METex144.5KRAS突變9.0BRAF非V600E10.8POLE突變14.0PD-L1擴(kuò)增14.4MSH2改變18.0MLH1改變28.4低TMB很可能為EGFR突變NSCLC對(duì)免疫治療應(yīng)答欠佳原因之一Discoveryset(TCGA)非同義突變位點(diǎn)EGFRmutEGFRwtDiscoveryset(Broad)非同義突變位點(diǎn)EGFRmutEGFRwtDiscoveryset(GLCI)非同義突變位點(diǎn)EGFRmutEGFRwtTCGA非同義突變位點(diǎn)EGFRS-mutEGFRR/UKN-mut非同義突變位點(diǎn)BroadEGFRS-mutEGFRR/UKN-mut免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第21頁(yè)免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第22頁(yè)免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第23頁(yè)““““““與PD-L1表示水平關(guān)系—

存在爭(zhēng)論與TMB水平關(guān)系—可能部分解釋與TIL水平關(guān)系EGFR突變NSCLC與PD-L1機(jī)制理論免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第24頁(yè)EGFR突變與非炎性腫瘤微環(huán)境相關(guān)性

缺乏T細(xì)胞浸潤(rùn)和低百分比PD-L1+/CD8+TIL1,2EGFR突變0EGFR野生型P=0.01420406080100PD-L1（TC3/IC3）PD-L1（TC1,2/IC1,2）PD-L1（TC0/IC0）

EGFR突變TKI前（N=62）TKI后（N=63）P并發(fā)PD-L1表示和CD8+TIL（IHC）PD-L1+（≥50%）和高CD8+TIL（2-3級(jí)）1/48（2.1%）1/43（2.3%）1.000PD-L1+（≥5%）和高CD8+TIL（2-3級(jí)）1/48（2.1%）5/43（11.6%）0.2191.DongZY,etal.Oncoimmunology.Jul26;6(11):e1356145.；2.Gainor,etal.ClinCancerRes,免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第25頁(yè)EGFR突變NSCLCTIL水平較低TIL水平較野生型低，TIL-所占百分比高；TIL-/PD-L1-細(xì)胞百分比高，TIL+/PD-L1+細(xì)胞百分比低。ClinCancerRes.Sep15;22(18):4585-93..Oncoimmunology.Jul26;6(11):e1356145.CancerRes.Jun1;75(11):2139-45.NatCommun.Aug10;9(1):3196.EGFR突變EGFR野生EGFR突變EGFR野生PD-L1CD8+TILEGFRL858REGFR19DELEGFR野生型免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第26頁(yè)浸潤(rùn)T細(xì)胞為CD3+高/ki67低/GZB低型NSCLC，對(duì)免疫治療響應(yīng)佳，可獲持久緩解；EGFR+NSCLCTIL水平低，且為CD3+低/ki67低/GZB低型，對(duì)免疫治療響應(yīng)不佳。EGFR突變NSCLCTIL水平較低免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第27頁(yè)免疫治療單藥有效率低內(nèi)在機(jī)制““““TIL水平關(guān)系—可能為主因之一TMB水平關(guān)系—可能部分解釋PD-L1表示關(guān)系—存在爭(zhēng)議EGFR突變NSCLC與PD-L1機(jī)制理論““免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第28頁(yè)目錄01020304驅(qū)動(dòng)基因突變患者治療現(xiàn)實(shí)狀況驅(qū)動(dòng)基因突變和免疫治療是對(duì)立嗎？驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者免疫抑制劑為何不獲益？免疫治療是否能夠?yàn)轵?qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者帶來(lái)希望？依據(jù)腫瘤異質(zhì)性及微環(huán)境免疫聯(lián)合治療免疫治療C位勢(shì)不可擋免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第29頁(yè)免疫治療是否能夠?yàn)轵?qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者帶來(lái)希望？用在EGFRTKI后可能能夠獲益聯(lián)合模式可能是能夠提升療效免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第30頁(yè)2019NCCN指南：

推薦EGFR突變患者TKI仍為一線首選，而非免疫抑制劑NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)Non-SmallCellLungCancerVersion2.免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第31頁(yè)經(jīng)過(guò)EGFRTKI治療后腫瘤組織發(fā)生異質(zhì)性EGFR-TKI治療前耐藥后EGFR敏感突變TKI耐藥后，異質(zhì)性愈加顯著，合并突變?cè)龆?。免疫抑制劑治療在?qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第32頁(yè)經(jīng)過(guò)EGFRTKI治療后腫瘤組織發(fā)生異質(zhì)性

耐藥后異質(zhì)性更強(qiáng)第一代/二代TKI耐藥機(jī)制第三代TKI耐藥機(jī)制JThoracOncol.Feb;11(2):174-86.NatRevClinOncol.Aug;11(8):473-81.未知突變~15-20%僅T790M~40-55%T790M伴隨EGFR擴(kuò)增其它EGFR

點(diǎn)突變1-2%EGFR目標(biāo)改變~60%HER2擴(kuò)增~8-13%EMT~1-2%BRAF~1%MET擴(kuò)增~5%PIKSCA~1-2%僅SCLC~6%SCLCwithPISK~4%旁路擴(kuò)增~20%免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第33頁(yè)T790M陰性較突變患者PD-L1表示水平較高Table2.EGFR-TKI處理后，各組中PD-L1表示量TIL密度與T790M密度一致CohortAP值aCohortBP值aT790M突變

(N=8)T790M陰性

(N=17)T790M突變

(N=30)T790M陰性

(N=30)PD-L1表示水平N=6N=9N=28N=26≥1%3/6(50%)5/9(56%)1.00010/28(36%)10/26(38%)1.000≥10%1/6(17%)3/9(33%)0.6003/28(11%)7/26(27%)0.167≥50%0/6(0%)2/9(22%)0.4891/28(4%)3/26(12%)0.340CD8+TIL密度(/mm2)N=4N=100.572N=24N=290.145中位(范圍)365381.5307250(44-586)(107-2292)(40-1162)(32-968)FOXP3+TIL密度(/mm2)N=4N=100.157N=23N=290.013中位(范圍)72108.55821(39-91)(57-373)(0-250)(0-226)a分別用Fisher’sexacttest或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)PD-L1表示水平和TIL密度PD-L1,程序性死亡配體-1;TIL,腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞;EGFR,表皮生長(zhǎng)因子受體;TKI,t酪氨酸激酶抑制劑HarataniK,etal.AnnOncol.Jul1;28(7):1532-1539.免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第34頁(yè)聯(lián)合模式可能是能夠提升療效增加腫瘤微環(huán)境中TIL，將免疫沙漠型轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖哐装Y型增加TMB，增加腫瘤抗原暴露可考慮選擇PD-L1高表示EGFR突變NCSLC群體化療免疫抗血管免疫免疫免疫免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第35頁(yè)免疫治療聯(lián)合化療相關(guān)機(jī)制促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)抗原脫落和呈遞腫瘤抗原釋放MHCI上調(diào)增強(qiáng)DC激活改變免疫調(diào)整受體、配體和細(xì)胞因子增強(qiáng)Teff功效，增殖和浸潤(rùn)激活固有免疫比如：STING、RIG-1、TLR9免疫調(diào)整細(xì)胞作用增強(qiáng)抑制Tregs、MDSCs等Anti–PD-1化療后誘導(dǎo)免疫調(diào)整受體、配體和細(xì)胞因子比如：來(lái)自IFNγ負(fù)反饋降低Teff功效對(duì)免疫調(diào)整細(xì)胞不利影響降低循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)量增加循環(huán)單核細(xì)胞、MDSC等數(shù)量降低化療負(fù)向免疫調(diào)整作用增強(qiáng)化療正向免疫調(diào)整作用利用化療殺死癌細(xì)胞時(shí)，死亡癌細(xì)胞會(huì)釋放出吸引T細(xì)胞分子，從而使T細(xì)胞聚集到腫瘤周圍免疫+化療抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)Zhang

P

et

al.

Cancer

Sci

;107:1563-1571.

Novosiadly

RD

et

al.免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第36頁(yè)聯(lián)合化療作用機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞釋放新抗原調(diào)整粘附分子及MHC分子，改變腫瘤細(xì)胞表型誘導(dǎo)T細(xì)胞活化增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞功效、誘導(dǎo)樹突細(xì)胞成熟活化去除免疫抑制細(xì)胞改變腫瘤微環(huán)境以改進(jìn)腫瘤免疫應(yīng)答NatRevImmunol.Jan;8(1):59-73.NatRevCancer.May;17(5):286-301.ClinCancerRes.Jun1;20(11):2831-7.SeminOncol.Jun;39(3):323-39.CancerRes.December;75(23):5034-45CancerSci.Nov;107(11):1563-1571.AnnOncol.Sep;26(9):1813-23.CritRevOncolHematol.Nov;119:30-39.TMBTIL及免疫細(xì)胞功效化療聯(lián)合免疫治療協(xié)同殺傷腫瘤細(xì)胞NeoantigenliberationICAMupregulationFASupregulationTumorcellCHEMOTHERAPYAGENTAPCICIAntii-CTLA-4PRIMINGActivatedT-cellNKcellICIanti-PD-1ICIanti-PD-L1MDSCT-regChemokinereleaseNa?veT-cell免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第37頁(yè)目錄01020304驅(qū)動(dòng)基因突變患者治療現(xiàn)實(shí)狀況驅(qū)動(dòng)基因突變和免疫治療是對(duì)立嗎？驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者免疫抑制劑為何不獲益？免疫治療是否能夠?yàn)轵?qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者帶來(lái)希望？依據(jù)腫瘤異質(zhì)性及微環(huán)境免疫聯(lián)合治療免疫治療C位勢(shì)不可擋免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第38頁(yè)特瑞普利單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑治療EGFR-TKI耐藥晚期/復(fù)發(fā)

EGFR突變NSCLCII期研究研究設(shè)計(jì)：?jiǎn)伪?、多中心研究主要終點(diǎn)：研究者依據(jù)RECIST1.1評(píng)定第12周腫瘤客觀緩解率（ORR）次要終點(diǎn)：ORR、DOR、DCR、TTR、PFS、OS、6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率、1年生存率、安全性、ADA發(fā)生率、PK參數(shù)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診晚期NSCLCEGFR

敏感突變（19del,21858R）一線EGFR-TKI治療失敗T790M-可測(cè)量病灶同意提供既往儲(chǔ)存腫瘤組織標(biāo)本或者新鮮活檢腫瘤病灶組織ECOG0-1分特瑞普利單抗360或240mg+培美曲塞500mg/m2+卡鉑（AUC5）每3周一次誘導(dǎo)期(4-6周期)特瑞普利單抗360或240mg+培美曲塞500mg/m2每3周一次維持期PD、不可耐受毒性或臨床獲益消失生存隨訪N=40該研究結(jié)果預(yù)計(jì)在年WCLC會(huì)議上報(bào)道，敬請(qǐng)期待！免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第39頁(yè)當(dāng)前開展四項(xiàng)針對(duì)EGFR突變NSCLCIII期臨床研究研究產(chǎn)品給藥方案研究終點(diǎn)樣本量相關(guān)數(shù)據(jù)KN-789帕博利珠單抗A:帕博利珠單抗+培美曲塞/鉑類B:培美曲塞/鉑類PFS/OS480人(中國(guó)100人)NACM-722納武單抗A：納武單抗+培美曲塞/鉑類B：納武單抗+伊匹單抗C：培美曲塞+鉑類PFS465人（中國(guó)80人）NAORIENT-31IBI308A：IBI308+貝伐類似物+培美曲塞/順鉑B：IBI308+貝伐類似物+培美曲塞C：培美曲塞/順鉑PFS480人NATREASURE特瑞普利單抗A:特瑞普利單抗+培美曲塞/鉑類B:撫慰劑+培美曲塞/鉑類PFS350人II期數(shù)據(jù)顯示：療效及安全性良好免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第40頁(yè)EGFR突變NSCLC免疫治療與抗血管生成抑制劑聯(lián)合模式A組阿特珠單抗b+

卡鉑

c+紫杉醇d4-6周期阿特珠單抗bC組(對(duì)照組)貝伐珠單抗e+

卡鉑c+紫杉醇d4-6周期貝伐珠單抗e生存隨訪IV期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC未接收過(guò)化療治療任何PD-L1IHC狀態(tài)分層原因:性別PD-L1IHC表示肝轉(zhuǎn)移N=1202R

1:1:1B組阿特珠單抗b+貝伐珠單抗e+

卡鉑c+紫杉醇d4-6周期阿特珠單抗b+貝伐珠單抗e阿特珠單抗治療直至PDRECISTv1.1或喪失臨床療效和/或貝伐珠單抗治療直至PDRECISTv1.1R1:1:1維持治療（不允許交叉）在Impower150中，B組(ABCP)延長(zhǎng)了一線非鱗狀細(xì)胞肺癌患者(包含EGFR基因組改變患者)PFS和OS與C組(BCP)比較阿特珠單抗聯(lián)合化療在EGFR突變TKI耐藥患者中有獲益趨勢(shì)免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第41頁(yè)EGFR突變NSCLC免疫治療與抗血管生成抑制劑聯(lián)合模式IMpower150研究-EGFR突變患者亞組分析PFSOS免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第42頁(yè)CheckMate012:納武單抗

伊匹單抗治療NSCLCEGFR突變NSCLC免疫治療與免疫治療聯(lián)合模式III/IV期非小細(xì)胞肺癌(任何組織學(xué))，晚期無(wú)化療,ECOGPS0or1之前組:Nivo1+lpi3Q3w*4Nivo3+lpi1Q3w*4Nivo1+lpi1Q3w*4Nivo1Q2w+lpi1Q6wNivo3Q2w+lpi1Q12wNivo3Q2w+lpi1Q6wNivo3Q2W直到疾病進(jìn)展

a

或者不可接收毒性反應(yīng)直到疾病進(jìn)展

a

或者不可接收毒性反應(yīng)主要終點(diǎn)

:安全性和耐受性次要終點(diǎn):ORR(RECISTV1.1)和在24周時(shí)PFS率探索性終點(diǎn)

:OS,PD-L1表示有效性NivoQ2w+lpi1Q12w(n=38)Nivo3Q2W+lpi1Q6w(n=39)EGFR突變狀態(tài),%

突變

野生型

未知

117416106723Nivo+lpi(Q6/12w)EGFR突變(n=8)Nivo+lpi(Q6/12w)EGFR野生(n=54)ORR,%50(4/8)41DCR,%63(5/8)65SD,%13(1/8)24PFS,mos(95%CI)13.6(1.87,)7.8(3.52,9.00)OS,mos(95%CI)NR(1.87,)18.1(14.1,18.1)1年OS率,%(95%CI）NC73(59,83)4周PFS率,%(95%CI）7154(40,67)免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第43頁(yè)-11-16、-12-8、-12-29予K-T1-3：Pembrolizumb200mg-11-16予PD1inhibitor1month一線：icotinib14months二線：AC+Avastin*4A+Avastin*100.5month三線：Osimertinib四線：白紫0.5month五線：PD1inhibitor胸部病灶PD；快速進(jìn)展骨轉(zhuǎn)移灶PD心包PD；快速進(jìn)展II度血小板減低＞3month總生存期OS＞19monthEGFR-TKIPrimaryresistanceCase:Female,age52,stageIVAdwithbonemeta，EGFRL858R,Incotinib1m-AC+beva-A+beva>12m,noBIM,noT790M,notSCLC；third-line：AZD929118days，whatnext？免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第44頁(yè).01.272017.03.302017.04.202017.05.182017.07.18右肺進(jìn)展，左肺出現(xiàn)新結(jié)節(jié)化療：多西他賽+貝伐，快速進(jìn)展，PD阿帕替尼+9291+NivoEGFR-TKIacquiredresistanceCase：Nivo+anti-VEGFR-TKI空洞形成免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第45頁(yè)免疫vs.驅(qū)動(dòng)基因免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第46頁(yè)EGFR/ALK/ROS1/…DriverGenesnegativeNSCLCBiomarkerselective?Allcomer?Operablestage1b-3AAdjuvantTKIADJUVANTIMPACTALCHEMISTADAURAAlectinibtrialAdjuvantCPI?BR.31ANVILIMPOWER010EORTCKN671,KN091InoperableStage3TKIsfollowedbyradiotherapy?EMERGING(CTONG1103)CPImonotherapyfollowedbyradiotherapyChemoradiotherapyPACIFIC；

Lung14-179TKIconsolidation?CPIconsolidationCPIconsolidationStage4TKIguidedbyNGS2rd：IO+chemo+BevaIO+chemo？IO+anti-VEGFR？IO+IONEWIOCPImonotherapyforPD-L1>50%KEYNOTE-024KEYNOTE-042CPIcombinedIOfoTMB>10Checkmate227CPIwithdoubletchemoKEYNOTE-021GKEYNOTE189&407IMPOWER131&132CPIcombinedwithantiangiogenesis?CPIcombinedIO?年非小細(xì)胞肺癌可能治療模式免疫抑制劑治療在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)專家講座第47頁(yè)腫瘤免疫治療未來(lái)展望IncreasingCureRateCheckpointInhibitorsMonotherapy(-)Ipilimumab()Pembrolizumab()Nivolumab()Atezolizumab()CombinewithExistingTx(-)Nivo+Ipi()Pembrolizumab+(chemoor…)Nivolumab+(chemoor…)Atezolizumab+(chemo,bev,K,cotellic)ExpandBeyondCheck