靶向制劑專題知識講座

靶向制劑專題知識講座靶向制劑專題知識講座第1頁教學(xué)內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)被動靶向制劑第三節(jié)主動靶向制劑第四節(jié)物理化學(xué)靶向制劑

靶向制劑專題知識講座第2頁第一節(jié)概述靶向制劑又稱靶向給藥系統(tǒng)

(targetingdrugsystem,TDS)

指借助載體、配體或抗體將藥品經(jīng)過局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)給藥系統(tǒng).靶向制劑專題知識講座第3頁靶向制劑發(fā)展靶向給藥概念是由EhrlichP于1906年提出，距今已近100年。在二十世紀早期，因為對疾病認識局限和未能在細胞、分子水平上了解藥品作用機制，以及缺乏材料和制備方法，造成靶向制劑研究長久未得到重視。伴隨分子生物學(xué)、細胞生物學(xué)和材料科學(xué)等方面飛速發(fā)展，靶向制劑已成為一個主要研究領(lǐng)域。靶向制劑專題知識講座第4頁靶向給藥制劑優(yōu)點：提升療效，降低毒副作用靶向制劑專題知識講座第5頁靶向制劑三要素：

成功靶向制劑應(yīng)具備定位濃集、控制釋藥以及無毒可生物降解三個要素。靶向制劑專題知識講座第6頁二、靶向制劑分類靶向抵達部位分為三級：一級指抵達靶組織或靶器官二級指抵達細胞三級指抵達細胞內(nèi)特定部位靶向制劑分為三類：被動靶向制劑主動靶向制劑物理化學(xué)靶向制劑靶向制劑專題知識講座第7頁六、靶向性評價相對攝取率re

某器官或組織中制劑和藥品溶液AUC比值

re=(AUCi)p/(AUCi)s

re>1，有靶向性靶向效率te

靶器官和非靶器官AUC比值，表示藥品制劑或溶液對靶器官選擇性。

te=(AUC)靶/(AUC)非靶

te越大，表明靶向性越強峰濃度比CeCe=(Cmax)p/(Cmax)s

某器官或組織中制劑和溶液Cmax比值

Ce越大，表明改變藥品分布越顯著靶向制劑專題知識講座第8頁第二節(jié)被動靶向制劑

(passivetargetingpreparations）被動靶向制劑(passivetargetedpreparation)是依據(jù)機體不一樣生理學(xué)特征器官（組織、細胞）對不一樣特征微粒不一樣阻留性，采取各種載體材料制成各種類型膠體或混懸微粒制劑。（乳劑、脂質(zhì)體、微球、微囊、納米粒）靶向制劑專題知識講座第9頁粒徑影響：

<7μm，被肝、脾中巨噬細胞攝取

>7μm，肺毛細血管截留

200-400nm，集中于肝中快速被消除

<10nm，積聚于骨髓微粒表面性質(zhì)影響：

微粒荷電性（正電易靶向于肺）微粒表面親水性

靶向制劑專題知識講座第10頁常見被動靶向制劑脂質(zhì)體乳劑納米乳與亞納米乳微球毫微粒：納米球、納米囊靶向制劑專題知識講座第11頁1、乳劑靶向性特點：對淋巴親和性腸道吸收后經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運，防止肝首過效應(yīng)。W/O型乳劑淋巴定向性強于O/W型乳劑。靶向制劑專題知識講座第12頁2、脂質(zhì)體類細胞結(jié)構(gòu)

主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機體本身免疫功效，使藥品主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中蓄積。脂質(zhì)體屬于膠體系統(tǒng)，組成與細胞膜相同，能顯著增強細胞攝取，延緩解克服耐藥性。脂質(zhì)體在細胞水平上作用機制有吸附、脂交換、內(nèi)吞、融合等。靶向制劑專題知識講座第13頁吸附、脂交換、融合內(nèi)吞、融合靶向制劑專題知識講座第14頁3、微囊與微球主要特點：緩釋長期有效和靶向作用材料：生物降解材料

蛋白類（明膠、白蛋白等）、糖類（瓊脂糖、葡聚糖、殼聚糖等）、纖維素類（HPMC、EC等）、合成聚酯類（PLA、PLGA等）靶向制劑專題知識講座第15頁4、納米粒

注射用納米粒不易阻塞血管，可靶向于肝、脾和骨髓，亦可由細胞內(nèi)或細胞間穿過內(nèi)皮壁抵達靶部位。特點：

緩釋、靶向、保護藥品、提升療效、降低毒性等靶向制劑專題知識講座第16頁四、主動靶向定義：用修飾藥品載體作為導(dǎo)彈，將藥品定向地運輸?shù)桨袇^(qū)濃集發(fā)揮藥效。

主動靶向制劑修飾藥品載體前體藥品藥品大分子復(fù)合物修飾脂質(zhì)體修飾納米乳修飾納米粒修飾微球腦部位、結(jié)腸部位…藥品與聚合物、抗體、配體化學(xué)合成靶向制劑專題知識講座第17頁1、修飾藥品微粒載體系統(tǒng)修飾方法①表面修飾

長循環(huán)脂質(zhì)體、納米粒、納米乳、微球…②連接單克隆抗體

免疫脂質(zhì)體、納米粒、微球…③連接特定配體

糖基修飾脂質(zhì)體、納米?！邢蛑苿ｎ}知識講座第18頁①表面修飾

改變表面疏水性，能夠降低或防止單核-巨噬細胞系統(tǒng)吞噬作用，有利于靶向肝脾以外缺乏單核-巨噬細胞系統(tǒng)組織。比如：用PEG修飾，能夠延長其在循環(huán)系統(tǒng)滯留時間，制備成長循環(huán)微粒；靶向制劑專題知識講座第19頁②連接單克隆抗體利用抗體和一些病毒或細胞受體結(jié)合，將藥品輸送到需要治療靶細胞中。比如：免疫脂質(zhì)體、免疫納米粒等。

將肝癌單克隆抗體與載有米托蒽醌白蛋白納米?；瘜W(xué)偶聯(lián)，制成人肝癌特異免疫納米粒，能良好與肝癌株結(jié)合，對細胞含有選擇性殺傷。靶向制劑專題知識講座第20頁③連接特定配體

不一樣糖基結(jié)合微粒，到體內(nèi)可產(chǎn)生不一樣分布。比如：

帶有半乳糖殘基時可被肝實質(zhì)細胞所攝取

帶有甘露糖殘基可被K細胞攝取

氨基甘露糖衍生物能集中分布于肺內(nèi)靶向制劑專題知識講座第21頁2、前體藥品和藥品大分子復(fù)合物前體藥品

活性藥品經(jīng)化學(xué)修飾而成藥理惰性物質(zhì)，能在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)，使活性母體藥品再生而發(fā)揮其治療作用。

藥品大分子復(fù)合物

藥品與聚合物、抗體、配體以共價鍵形成分子復(fù)合物，主要用于腫瘤靶向研究。

靶向制劑專題知識講座第22頁前體藥品抗癌藥前體藥品

利用癌細胞比正常細胞含較高濃度磷酸酯酶和酰胺酶，將抗癌藥制成磷酸酯或酰胺類前體藥品可在癌細胞定位，經(jīng)酶水解釋放出藥品。結(jié)腸靶向

主要利用結(jié)腸特殊菌群產(chǎn)生酶作用在結(jié)腸釋放藥品。靶向制劑專題知識講座第23頁腦部靶向前體藥品

二氫吡啶衍生物作為載體負載藥品

在腦內(nèi)氧化成為季銨鹽，滯留在腦內(nèi)，經(jīng)腦脊液酶或化學(xué)反應(yīng)水解，遲緩釋放藥品而延長藥效；

而外圍組織形成季銨鹽經(jīng)膽、腎機制而較快排出體外，全身毒副作用顯著降低。前體藥品透過血腦屏障靶向制劑專題知識講座第24頁藥品大分子復(fù)合物利用腫瘤中血管不一樣于正常組織，對大分子物質(zhì)滲透性增加以及大分子物質(zhì)滯留蓄積于腫瘤量增加。大分子復(fù)合物所采取聚合物有右旋糖苷、PEG等，結(jié)合抗體或配體能夠被腫瘤