歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座

歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度

陳易新國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第1頁背景介紹適用范圍法律基礎(chǔ)MAA/MAHs風(fēng)險(xiǎn)管理概述和要求

定義附件一:上市后安全性研究流行病學(xué)方法附件二:風(fēng)險(xiǎn)最小化方法附件三:風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃書寫模板框架

歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第2頁上市前諸種限制

樣本量受試人群年紀(jì)、性別、種族并發(fā)癥、合并用藥、使用條件、使用時間、隨訪等嚴(yán)格、特定時限內(nèi)

背景介紹

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)階段對于安全性問題與真實(shí)展現(xiàn)多重、復(fù)雜結(jié)果之間判定也十分棘手歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第3頁通常認(rèn)為:針對某一（些）適應(yīng)癥某一藥品，在其被同意上市時，我們通常認(rèn)為其對于目標(biāo)人群風(fēng)險(xiǎn)/效益評價是正向。

并不意味著全部真實(shí)已存在或者潛在風(fēng)險(xiǎn)已被認(rèn)識到

背景介紹

歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第4頁藥品安全相關(guān)（藥品警戒）問題是經(jīng)過我們現(xiàn)有不良反應(yīng)自愿上報(bào)系統(tǒng)發(fā)覺。風(fēng)險(xiǎn)管理，通常包含四步，即風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測、風(fēng)險(xiǎn)評定、風(fēng)險(xiǎn)最小化、風(fēng)險(xiǎn)溝通。

詳細(xì)藥品，其風(fēng)險(xiǎn)--多重性：嚴(yán)重程度、病人個體差異以、公共醫(yī)療（服務(wù)質(zhì)量）。背景介紹

歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第5頁風(fēng)險(xiǎn)管理制度：

與藥品警戒相關(guān)全部活動與干預(yù)行為，主要用于識別、描述、預(yù)防或最小化與藥品相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，并對所采取干預(yù)辦法有效性給予評價。背景介紹

歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第6頁風(fēng)險(xiǎn)管理是一個連續(xù)過程，貫通于每一個藥品整個生命周期。不過，依據(jù)不一樣產(chǎn)品取得信息程度、風(fēng)險(xiǎn)是否被認(rèn)識、對公眾健康影響程度、處于該產(chǎn)品生命周期詳細(xì)階段以及科技與法規(guī)發(fā)展程度，風(fēng)險(xiǎn)管理詳細(xì)辦法與行為將會不一樣。歐盟在制訂風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃時，對上述影響原因均給予了考慮。背景介紹

歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第7頁適用范圍上市許可持有者（MarketingAuthorisationHolders,MAHs）上市許可申請人（MarketingAuthorisationApplicants,MAAs）對藥品上市前和上市后兩個階段均適用風(fēng)險(xiǎn)，哪些與臨床以及非臨床相關(guān)安全問題。

提供藥品警戒和風(fēng)險(xiǎn)管理方案

歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第8頁法律基礎(chǔ)此部分不展開講歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第9頁風(fēng)險(xiǎn)管理概述和要求13個部分

概述

風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃在什么情況下制訂資料要求安全性特征描述藥品警戒計(jì)劃

風(fēng)險(xiǎn)最小化辦法及其所需條件評定風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃風(fēng)險(xiǎn)最小化辦法/工作上市許可確保風(fēng)險(xiǎn)最小化辦法有效實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃實(shí)施總結(jié)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃更新材料提交歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第10頁一、風(fēng)險(xiǎn)管理制度概述定義目標(biāo)：針對某一詳細(xì)藥品或某一類藥品，不論對單個病人還是目標(biāo)人群，最大程度確保其效益大于風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)與效益辨證關(guān)系效益風(fēng)險(xiǎn)

管理重點(diǎn)應(yīng)該放在怎樣降低其“風(fēng)險(xiǎn)”方面。然而，只要有可能，“效益”增加就應(yīng)被考慮，因?yàn)閷τ诓∪硕?，盡可能治療好其疾病是最有益。歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第11頁二、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃第一部分：安全性特征描述藥品警戒計(jì)劃第二部分：風(fēng)險(xiǎn)最小化辦法及其所需條件評定風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃（當(dāng)需要采取非常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)最小化辦法時）歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第12頁三、在什么情況下應(yīng)該制訂RMP對于以下產(chǎn)品進(jìn)行上市許可時：①任何有含一個新活性成份產(chǎn)品②全部類生物制品③仿制/衍生藥（當(dāng)其被仿或?qū)φ眨ㄔ校┧幠骋惶囟L(fēng)險(xiǎn)最小辦法已被確認(rèn)時）④對于有顯著改變并進(jìn)行上市許可時。（增加新劑量、改變給藥路徑、改變工藝生物技術(shù)產(chǎn)品、適應(yīng)癥顯著改變等）

歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第13頁三、在什么情況下應(yīng)該制訂RMP經(jīng)過“集中許可程序”：①已知活性成份②衍生藥與其對照（原研）藥相比可能產(chǎn)生其它風(fēng)險(xiǎn)時③申請列入產(chǎn)品專論④復(fù)方制劑申請歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第14頁三、在什么情況下應(yīng)該制訂RMP當(dāng)MAA/MAHs在任一產(chǎn)品生命周期內(nèi)任一時期，發(fā)覺應(yīng)該關(guān)注與安全相關(guān)問題時，均應(yīng)主動上報(bào)提交。風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃提交是非強(qiáng)制性，在其提交申請前能夠與管理當(dāng)局共同探討。在一個產(chǎn)品生命周期任何時候（比如上市前、上市后）都能夠被要求提交風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第15頁四、資料要求與上市申請其它資料一并提交，格式要求更新匯報(bào)獨(dú)立上交歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第16頁五、安全性特征描述就是對一個藥品主要已識別風(fēng)險(xiǎn)、主要潛在風(fēng)險(xiǎn)以及其它主要遺失（忽略）信息綜述。

應(yīng)該通知任何可能使用該藥品公眾，其可能遭受風(fēng)險(xiǎn)和突出安全性問題，并向公眾確保，將在上市后進(jìn)行相關(guān)調(diào)查、研究，以真實(shí)還原其風(fēng)險(xiǎn)/效益情況。

歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第17頁五、安全性特征描述非臨床臨床（使用人群安全性數(shù)據(jù)不足

（上市后使用人群（非研究性質(zhì)））

上市前未被列入研究范圍人群（上市后）不良事件/不良反應(yīng)（對潛在風(fēng)險(xiǎn)深入評價）

已確認(rèn)和潛在相互作用（申明：將更深入研究）流行病學(xué)（附件A）藥理學(xué)分類效應(yīng)歐盟其它要求--過量相關(guān)、可能造成傳染源傳輸、因非法目標(biāo)誤用

、藥品核準(zhǔn)標(biāo)示外使用、藥品核準(zhǔn)標(biāo)示外使用于兒童

）歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第18頁五、安全性特征描述（總結(jié)）已識別（確認(rèn)）風(fēng)險(xiǎn)

是指已發(fā)生一個不良事件，現(xiàn)存證據(jù)能夠充分地證實(shí)其與藥品存在關(guān)聯(lián)。

潛在風(fēng)險(xiǎn)

是指一個不良事件，存在一些證據(jù)，懷疑與藥品存在關(guān)聯(lián)性，但某被證實(shí)。

遺失（忽略）信息是指哪些在提交“風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃”時仍未取得可能與藥品安全相關(guān)信息，這些信息能夠預(yù)示該藥品一旦上市可能發(fā)生一些安全性問題。歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第19頁六、藥品警戒計(jì)劃以安全性特征描述為基礎(chǔ)，并就已被確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)提供提議性辦法（管理、技術(shù)）。藥品警戒計(jì)劃不能夠只是將當(dāng)前安全性信號監(jiān)測系統(tǒng)“修修補(bǔ)補(bǔ)”，更不能作為其替換品。常規(guī)藥品警戒（當(dāng)沒有特殊問題需要關(guān)注時）

額外藥品警戒開展和相關(guān)辦法計(jì)劃

主要已確認(rèn)、潛在風(fēng)險(xiǎn)或主要遺失信息，提出適當(dāng)辦法。安全性問題辦法計(jì)劃歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第20頁六、藥品警戒計(jì)劃額外藥品警戒開展和相關(guān)辦法計(jì)劃僅開展常規(guī)藥品警戒不足以躲避全部安全性風(fēng)險(xiǎn)

譬如，某一個藥品含有某種潛在風(fēng)險(xiǎn)，而這種潛在風(fēng)險(xiǎn)在治療人群中含有非常顯著背景發(fā)生率，當(dāng)其發(fā)生時，就極難識別其到底是產(chǎn)品本身作用還是“正?！苯Y(jié)果。當(dāng)MAA/MAHs對是否應(yīng)該開展額外其它藥品警戒工作存在疑惑時，應(yīng)該與管理當(dāng)局（CA）進(jìn)行溝通。

歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第21頁六、藥品警戒計(jì)劃目標(biāo)主要鎖定在以下方面：

①在一個較大規(guī)?；蛘卟灰粯尤巳褐醒芯科浒l(fā)生率；②與對照藥品進(jìn)行發(fā)生率差異性比較；③在不一樣劑量和暴露時間，其風(fēng)險(xiǎn)危害度考量；④識別風(fēng)險(xiǎn)影響原因；⑤進(jìn)行性關(guān)聯(lián)性評價。

歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第22頁六、藥品警戒計(jì)劃安全性問題辦法計(jì)劃安全性問題提議性辦法目標(biāo)提議性辦法提議性辦法基礎(chǔ)（實(shí)施基礎(chǔ)）對安全性問題監(jiān)測和提議性辦法評價和匯報(bào)時間點(diǎn)針對每個安全性問題控制辦法要制訂實(shí)施計(jì)劃，并要在計(jì)劃中給予陳說和申明

歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第23頁七、風(fēng)險(xiǎn)最小化辦法及其所需條件評定對于任何一個安全性命題，應(yīng)該就其是否需要制訂風(fēng)險(xiǎn)最小化方案提出評價意見。程度嚴(yán)重且性質(zhì)特殊

e.g警告：恬如其份，與其它信息資料一并出現(xiàn)，或者直接加入說明書和印在產(chǎn)品包裝上。（常規(guī)）

風(fēng)險(xiǎn)最小化控制實(shí)施能夠被叫停，其中最主要一個情形是，該產(chǎn)品無法到達(dá)安全、有效使用目標(biāo)。

用藥錯誤（命名、制劑形式、產(chǎn)品信息、使用說明、包裝、裝置）--在研發(fā)、上市前產(chǎn)品設(shè)計(jì)階段歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第24頁八、風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃針對藥品每一個安全性問題所制訂，控制或降低其安全風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生，以到達(dá)風(fēng)險(xiǎn)最小化目標(biāo)各種管理舉措詳盡實(shí)施方案。常規(guī)和額外（非常規(guī)）

一個安全性問題，要到達(dá)風(fēng)險(xiǎn)最小化目標(biāo)，所制訂實(shí)施辦法可能是一個，也可能是各種。舉例（致畸風(fēng)險(xiǎn)）歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第25頁九、風(fēng)險(xiǎn)最小化辦法

對于詳細(xì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)最小化辦法給出十分準(zhǔn)確指導(dǎo)是十分困難，因?yàn)獒槍Σ灰粯赢a(chǎn)品安全性問題是不一樣，在制訂風(fēng)險(xiǎn)最小化管理舉措時，必須針對詳細(xì)問題提出提議，而不能泛泛而談。--與管理部門早期溝通之后輪廓介紹附件B歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第26頁九、風(fēng)險(xiǎn)最小化辦法風(fēng)險(xiǎn)溝通不不過風(fēng)險(xiǎn)管理非常主要一個步驟，而且也是風(fēng)險(xiǎn)最小化一個非常主要舉措。產(chǎn)品特征描述總結(jié)、患者信息手冊、其它教育材料

針對不一樣目標(biāo)人群，依據(jù)要到達(dá)不一樣效果，其溝通內(nèi)容詳細(xì)程度、文字表示形式以及措辭等均應(yīng)不一樣。

正在制訂愈加深入、詳盡指南

歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第27頁十、上市許可在上市申請過程中所提出各種限制與條件，能夠被作為風(fēng)險(xiǎn)最小化詳細(xì)舉措。伴隨產(chǎn)品上市后詳細(xì)使用情況而被不停補(bǔ)充、完善和修訂?！胺傻匚弧?使用范圍（比如，只能在醫(yī)院中使用）或者處方人資質(zhì)（比如，某一領(lǐng)域教授）進(jìn)行框定。對于處方藥，依然能夠附加一些限制性要求，比如嚴(yán)格處方管理或特殊處方管理，對其處方類別加以控制。政府與企業(yè)雙方提出歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第28頁十、上市許可一個藥品取得上市許可，不論是銷售還是使用，通常附帶有各種強(qiáng)制性約束條件，包含只有到達(dá)什么條件才能夠使用于患者。這就是我們通常所講一個藥品“法律地位”。歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第29頁十一、確保風(fēng)險(xiǎn)最小化辦法有效實(shí)施精力、經(jīng)費(fèi)投入說明。填補(bǔ)辦法。有效性評價，也將助于了解和認(rèn)識所制訂詳細(xì)辦法，針對詳細(xì)安全性問題是否是最適宜。歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第30頁十一、確保風(fēng)險(xiǎn)最小化辦法有效實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)最小化評定（不論任何時候）針對某一藥品相關(guān)研究越來越多，哪么將相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行匯總，設(shè)置數(shù)據(jù)庫，將在風(fēng)險(xiǎn)管理中發(fā)揮越來越多作用。假如將處方數(shù)據(jù)庫與病人臨床治療結(jié)果進(jìn)行深入鏈接，哪么針對“處方過程適宜性”研究，能夠被深化設(shè)計(jì)為降低風(fēng)險(xiǎn)性研究。

歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第31頁十一、確保風(fēng)險(xiǎn)最小化辦法有效實(shí)施假如風(fēng)險(xiǎn)能夠被直接度量，哪么出于倫理和實(shí)際操作考慮，許多前瞻比較性研究將不能再行開展。

采取比較方法在干預(yù)和非干預(yù)之間進(jìn)行研究是非常困難。（e.g遲發(fā)、非常罕見）對于新上市藥品，只有和已上市產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行對照，才能制訂出風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃。

認(rèn)為不可行，能夠利用新研究方法進(jìn)行監(jiān)測和評價。

歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第32頁十二、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃實(shí)施總結(jié)針對每一個主要安全性問題開展工作總結(jié)（表格）安全性問題–辦法s全部開展工作以及所取得結(jié)果總結(jié)某一項(xiàng)詳細(xì)提議性實(shí)施方案（比如，前瞻安全性對照研究）往往不只是為了說明某一個安全性問題

歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第33頁十二、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃實(shí)施總結(jié)在提交研究結(jié)果時，應(yīng)該制訂一個時間表，并按照時間進(jìn)度組織相關(guān)結(jié)果。對于時間進(jìn)度安排應(yīng)該從以下方面進(jìn)行考慮：什么時候可能監(jiān)測到一個已被假設(shè)發(fā)生率、并在預(yù)置可信區(qū)間內(nèi)不良反應(yīng)。當(dāng)然，在對這一發(fā)生率進(jìn)行假設(shè)時，其對患者和公眾風(fēng)險(xiǎn)影響程度，一定應(yīng)在可接收范圍內(nèi)。什么時候是可能對一個與各種風(fēng)險(xiǎn)原因相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行充分、準(zhǔn)確評價最好時間點(diǎn)。歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第34頁十二、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃實(shí)施總結(jié)什么時候能夠開展對應(yīng)安全性研究，而又是什么時候能夠得到預(yù)期結(jié)果。

所提議風(fēng)險(xiǎn)最小化辦法應(yīng)該與風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性和危害程度相對匹配。針對最小化辦法效力評價應(yīng)該盡早開始，而風(fēng)險(xiǎn)程度越高，對其控制辦法效力評價應(yīng)該越頻繁。

歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第35頁十三、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃更新材料提交

此部分不展開講歐盟藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度專家講座第36頁附件A：藥品上市后安全性研究流行病學(xué)研究方法

研究設(shè)計(jì)主動監(jiān)測（標(biāo)志、集中、處方事件、登記）比較觀察性研究

（橫斷面、隊(duì)列、病例對照