細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座

本章教學(xué)綱領(lǐng)【目標(biāo)要求】1．掌握適應(yīng)性免疫應(yīng)答概念和組成；細(xì)胞免疫應(yīng)答概念；T細(xì)胞抗原識別方式，T細(xì)胞活化兩個信號刺激；T細(xì)胞介導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答效應(yīng)。2．熟悉TD抗原處理和加工；抗原提呈MHC限制性。3．了解T細(xì)胞活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及基因表示。細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第1頁【教學(xué)內(nèi)容】1.適應(yīng)性免疫應(yīng)答概念和組成；細(xì)胞免疫應(yīng)答概念。2.TD抗原加工，抗原提呈和T細(xì)胞識別抗原MHC限制性。3.T細(xì)胞活化兩個信號刺激和黏附分子作用；T細(xì)胞活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及基因表示。4.CD8CTL介導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答效應(yīng)（主要去除嚴(yán)格胞內(nèi)寄生病原微生物和腫瘤細(xì)胞）。5.CD4Th1細(xì)胞介導(dǎo)特異性免疫效應(yīng)（主要經(jīng)過Mφ去除胞內(nèi)寄生菌）。細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第2頁

免疫應(yīng)答概述

一、概念

抗原物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體，激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列反應(yīng)以排除抗原過程。即免疫細(xì)胞識別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產(chǎn)生免疫效應(yīng)過程。

細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第3頁

二、免疫應(yīng)答類型1.依據(jù)效應(yīng)機(jī)理分為體液免疫：B細(xì)胞活化產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)。細(xì)胞免疫：特異性T細(xì)胞活化發(fā)揮免疫效應(yīng)。2.依據(jù)效應(yīng)結(jié)果分為生理性免疫應(yīng)答：去除有害物。病理性免疫應(yīng)答：引發(fā)組織損傷或功效障礙。3.依據(jù)起源分為天然性免疫適應(yīng)性免疫

細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第4頁特異性免疫應(yīng)答一、基本特征*特異性：針對某種抗原產(chǎn)生抗體或效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)生免疫應(yīng)答。

*記憶性：首次接觸某種抗原后，免疫系統(tǒng)可長久保留對該抗原“記憶性”，發(fā)生再次免疫應(yīng)答。

*識別“自己”和“非己”：個體發(fā)育過程中產(chǎn)生。細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第5頁二、特異性免疫應(yīng)答階段抗原識別免疫細(xì)胞活化免疫效應(yīng)

三、發(fā)生部位——外周免疫器官皮膚淋巴循環(huán)淋巴結(jié)

抗原靜脈脾

口服或吸入粘膜局部粘膜下淋巴細(xì)胞細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第6頁細(xì)胞免疫應(yīng)答概述一、概念細(xì)胞免疫應(yīng)答是從初始T細(xì)胞接收抗原刺激到分化成效應(yīng)T細(xì)胞并將抗原去除過程。

二、活化階段

抗原識別階段T細(xì)胞活化、增殖、分化階段免疫效應(yīng)階段細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第7頁第一節(jié)T細(xì)胞抗原識別

識別方式：初始

T細(xì)胞TCR與APC表面提呈MHC-肽復(fù)合物結(jié)合。

識別特點(diǎn)：

T細(xì)胞識別抗原含有MHC限制性。

CD4+T細(xì)胞識別APC遞呈MHCII-肽復(fù)合物。CD8+T細(xì)胞識別APC遞呈MHCI-肽復(fù)合物。細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第8頁細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第9頁細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第10頁一、T細(xì)胞對APC-MHC-I分子提呈抗原識別存在于胞漿中內(nèi)源性抗原（如病毒和細(xì)菌感染細(xì)胞后，在細(xì)胞合成蛋白類物質(zhì)，及腫瘤細(xì)胞抗原等）首先被宿主APC內(nèi)蛋白酶類降解成小肽片段,再與MHC-I類分子形成復(fù)合物,提呈給CD8+T細(xì)胞。

細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第11頁細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第12頁二、T細(xì)胞對APC-MHC-II分子提呈抗原識別經(jīng)過吞噬和吞飲作用攝取內(nèi)化到細(xì)胞囊泡系統(tǒng)（vesicularsystem）外源性抗原（如細(xì)菌代謝產(chǎn)物及其它可溶性蛋白質(zhì)抗原等），在細(xì)胞內(nèi)被溶酶體酶降解成含10～30個氨基酸殘基小肽片段，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上MHC-II類分子結(jié)合形成復(fù)合物，提呈給CD4+T細(xì)胞。

細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第13頁細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第14頁

第二節(jié)T細(xì)胞活化是一個包含接收信號刺激、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞內(nèi)酶活化，基因轉(zhuǎn)錄表示等在內(nèi)連續(xù)復(fù)雜過程。一、T細(xì)胞活化信號刺激

1.T細(xì)胞活化雙信號刺激信號第一信號第二信號T細(xì)胞TCR和CD4/CD8CD28APCMHC-肽復(fù)合物B7(B7.1、B7.2)細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第15頁細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第16頁2.T細(xì)胞活化中粘附分子輔助作用

T細(xì)胞APC（1）LFA-1ICAM-1,ICAM-2CD2LFA-3ICAM-3DC-SIGN(DC)4-1BB(CD137)4-1BBL（2）CD40L(活化)CD40(活化)

輔助作用（1）維持抗原特異T細(xì)胞與APC結(jié)合時間，有益于T細(xì)胞活化、增殖、分化成效應(yīng)T細(xì)胞。（2）傳送活化信號給T細(xì)胞，深入刺激T細(xì)胞克隆增殖。活化APC表示B7分子增加。細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第17頁T細(xì)胞活化中粘附分子輔助作用細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第18頁3.T細(xì)胞活化中IL-2作用IL-2是T細(xì)胞生長因子，對T細(xì)胞活化是必需。1）作用促進(jìn)T細(xì)胞增殖，分化。2）機(jī)制T細(xì)胞（開啟后進(jìn)入G1期）分泌IL-2，表達(dá)IL-2R自分泌作用細(xì)胞增殖周期繼續(xù)進(jìn)行，促進(jìn)T細(xì)胞分化。3）特點(diǎn)CD8+T細(xì)胞活化較CD4+T細(xì)胞需要更強(qiáng)協(xié)同刺激信號，IL-2對此起主要作用。細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第19頁靜止T細(xì)胞活化T細(xì)胞T細(xì)胞增殖、分化T細(xì)胞活化中IL-2作用細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第20頁T細(xì)胞活化過程

細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第21頁

第三節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)特異性免疫效應(yīng)

介導(dǎo)特異性免疫效應(yīng)T細(xì)胞Th1細(xì)胞CTL細(xì)胞細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第22頁一、CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)特異性免疫效應(yīng)

主要免疫效應(yīng)功效活化巨噬細(xì)胞更有效地破壞細(xì)胞內(nèi)寄生微生物，介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)。經(jīng)過誘導(dǎo)活化B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理性抗體，經(jīng)過調(diào)理作用殺傷靶細(xì)胞，如腫瘤細(xì)胞等。細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第23頁（一）誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化—介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)

1.巨噬細(xì)胞活化兩個信號1）CD4+Th1細(xì)胞分泌巨噬細(xì)胞活化因子IFN-γ對巨噬細(xì)胞作用。

2）CD4+Th1細(xì)胞表面CD40L與巨噬細(xì)胞表面CD40分子結(jié)合。

細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第24頁2.Th1細(xì)胞募集巨噬細(xì)胞到感染部位1）分泌IL-3和GM-CSF：刺激骨髓內(nèi)新單核細(xì)胞產(chǎn)生。

2）分泌TNF-和TNF-：擴(kuò)張血管和改變血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(如ICAM-1)表示,分泌MCP-1吸引聚集巨噬細(xì)胞。細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第25頁IFNIFNRCD40LCD40Th細(xì)胞活化①CD40分子和TNF受體表示增加，TNF-分泌協(xié)同IFN-增加巨噬細(xì)胞抗胞內(nèi)微生物作用。②B7分子和MHCII分子表示增加。Mφ細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第26頁細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第27頁（二）輔助CTL活化增殖

CD8+T細(xì)胞活化和增殖需要CD4+T細(xì)胞分泌IL-2刺激，沒有IL-2作用，CD8+CTL克隆擴(kuò)增是不可能，IL-2并可提升CD8+CTL殺傷活性。另外，前體CD8+CTL分化尚需要Th2細(xì)胞分泌IL-6，才能分化為效應(yīng)CD8+CTL。這就是Th細(xì)胞輔助作用。

細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第28頁（三）輔助B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理抗體

CD4+Th1細(xì)胞經(jīng)過分泌IFN-γ和IL-2，可輔助B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理抗體，這類抗體普通為IgG1和IgG3亞類。該抗體同帶有對應(yīng)抗原靶細(xì)胞結(jié)合成免疫復(fù)合物，再經(jīng)過與表示CR或FcγR吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)對靶抗原破壞、去除。細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第29頁

CD4＋Th1細(xì)胞IFN-和IL-2B細(xì)胞調(diào)理性抗體(IgG1和IgG3亞類)+靶細(xì)胞結(jié)合CR或FcR(吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞)破壞、去除靶抗原。細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第30頁

二、CTL介導(dǎo)特異性免疫效應(yīng)

殺傷表示同MHCI類分子結(jié)合特異性抗原靶細(xì)胞。（一）特異性細(xì)胞毒效應(yīng)靶細(xì)胞特點(diǎn)(1)病原體在感染細(xì)胞內(nèi)增殖；1）不被所感染細(xì)胞破壞；2）不能接觸細(xì)胞外抗體。(2)MHCI類分子表示下降。靶細(xì)胞：胞內(nèi)寄生病原體（主要為病毒）感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等。細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第31頁1.CTL對靶細(xì)胞殺傷特點(diǎn)CD8+CTL特異識別靶細(xì)胞表面MHC-I分子和結(jié)和在MHC-I分子抗原溝槽上特異性抗原肽。假如靶細(xì)胞上MHC-I分子丟失或變異，CD8+CTL細(xì)胞則不識別和殺傷靶細(xì)胞。

細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第32頁2.CTL對靶細(xì)胞殺傷過程（1）識別（2）致死性攻擊

①穿孔素依賴性機(jī)制——破壞細(xì)胞膜。1）CD8＋CTL特異識別MHCI-肽復(fù)合物(靶細(xì)胞表面)釋放活性溶解顆粒毒性蛋白質(zhì)（穿孔素）形成膜孔道細(xì)胞死亡。2）顆粒酶(顆粒酶B)進(jìn)入靶細(xì)胞(經(jīng)過膜孔道)胱門蛋白酶（caspases,CPP-32）活化CAD活化降解DNA。注：CAD---caspaseactivatabledeoxy-ribonuclease②穿孔素非依賴性機(jī)制－誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

Fas/FasL細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第33頁CD8＋CTL殺傷靶細(xì)胞機(jī)制細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第34頁細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第35頁細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第36頁細(xì)胞免疫應(yīng)答專家講座第37頁

（二）分泌細(xì)胞因子效應(yīng)

1.IFN-

（1）直接抑制病毒復(fù)制；（2）誘導(dǎo)MHCI類