藥理學(xué)教學(xué)化學(xué)治療藥物

藥理學(xué)教學(xué)化學(xué)治療藥物第1頁(yè)/共68頁(yè)人工合成抗菌藥第40章第2頁(yè)/共68頁(yè)第一節(jié)喹諾酮類Quinolones第一代：萘啶酸第二代：吡哌酸第三代：氟喹諾酮類

Fluoroquinolones諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星洛美沙星、氟羅沙星、斯帕沙星第四代：格帕沙星、莫西沙星、克林沙星第3頁(yè)/共68頁(yè)代數(shù)代表藥藥代抗菌特點(diǎn)第一代（1960）萘啶酸(nalidixicacid)口服吸收差，血藥濃度低，易產(chǎn)生耐藥性部分G-菌用于敏感菌所致的尿路感染第二代吡哌酸(pipemidicacid)口服吸收好，分布廣，組織（尿和膽汁）藥物濃度高G-菌作用強(qiáng)用于尿路和腸道感染第三代（1970-1990）氟喹諾酮類(fluoroquinolones)諾氟沙星(norfloxacin)環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)洛美沙星(lomefloxacin)氟羅沙星(fleroxacin)斯帕沙星(sparfloxacin)左氧氟沙星(levifkixacin)口服吸收迅速生物利用度高分布廣，穿透力強(qiáng)可進(jìn)入骨、關(guān)節(jié)、前列腺，巨噬細(xì)胞部分品種長(zhǎng)效（1）對(duì)大多數(shù)需氧革蘭陰性菌具抗菌活性（2）對(duì)革蘭陽(yáng)性需氧菌的作用明顯增強(qiáng)（3）對(duì)支原體、衣原體和分支桿菌也有抗菌作用（第三、四代）（4）提高對(duì)厭氧菌的抗菌活性（第四代）廣泛用于各組織，器官感染第四代（1997）格帕沙星(grepafloxacin)克林沙星(clinafloxacin)莫西沙星(moxifloxacin)各代喹諾酮類抗菌特點(diǎn)第4頁(yè)/共68頁(yè)1.通過抑制細(xì)菌的DNA回旋酶而影響DNA合成【抗菌機(jī)制】抑制DNA回旋酶G-菌干擾DNA復(fù)制抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶ⅣG+菌第5頁(yè)/共68頁(yè)第6頁(yè)/共68頁(yè)第7頁(yè)/共68頁(yè)【抗菌機(jī)制】2.哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)具有和細(xì)菌DNA回旋酶相似的II型拓?fù)洚悩?gòu)酶，一般治療濃度下喹諾酮類藥物對(duì)人體細(xì)胞拓?fù)洚悩?gòu)酶無(wú)明顯影響。第8頁(yè)/共68頁(yè)【耐藥性】

主要是染色體突變細(xì)菌DNA回旋酶改變，主要是由于gyrA基因突變。2.細(xì)菌細(xì)胞膜對(duì)藥物的通透性下降，主要是由于細(xì)菌細(xì)胞膜孔道蛋白改變所致。3.細(xì)菌體內(nèi)的藥物泵出作用被激活，進(jìn)而使細(xì)菌體內(nèi)藥物含量減少。第9頁(yè)/共68頁(yè)口服吸收迅速，生物利用度高。血漿蛋白結(jié)合率低，分布廣，可進(jìn)入骨，關(guān)節(jié)，前列腺等。

t1/2長(zhǎng)：洛美沙星（10h），氟羅沙星(12h)，斯帕沙星(17.6h)。肝代謝，尿和膽汁排泄，在尿中濃度極高?！倔w內(nèi)過程】

第10頁(yè)/共68頁(yè)【臨床應(yīng)用】

泌尿生殖道感染胃腸道，膽道感染呼吸道感染前列腺炎，性傳播性疾病，婦科感染性疾病皮膚軟組織感染骨，關(guān)節(jié)感染，外科感染等。第11頁(yè)/共68頁(yè)【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】

消化道癥狀123神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)4軟骨損傷變態(tài)反應(yīng)妊娠期婦女、小兒禁用光敏反應(yīng)（洛美沙星）第12頁(yè)/共68頁(yè)鋁，鎂和鈣等制酸劑；鐵，鋅制劑可與喹諾酮類在胃腸道發(fā)生螯合，影響藥物的吸收。非甾體抗炎藥與喹諾酮類合用，加劇中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，可誘發(fā)驚厥。藥酶抑制劑（依諾沙星，環(huán)丙沙星）：茶堿類、咖啡因和口服抗凝藥血藥濃度升高【藥物相互作用】

第13頁(yè)/共68頁(yè)二、常用氟喹諾酮類藥物

諾氟沙星Norfloxacin（氟哌酸）

對(duì)G-菌作用與第三代頭孢菌素相似對(duì)G+菌作用不如頭孢菌素，慶大霉素尿液、前列腺、腸道中濃度高主治泌尿生殖、腸道的敏感菌感染口服吸收率35%-40%，易受食物影響，空腹比飯后服用血藥濃度高2-3倍。第14頁(yè)/共68頁(yè)環(huán)丙沙星Ciprofloxacin

對(duì)G-陰性桿菌的體外抗菌活性最高銅綠假單胞菌性尿道炎——首選對(duì)衣原體，支原體和嗜肺軍團(tuán)菌及彎曲菌屬有效對(duì)氨基糖苷類抗生素，第三代頭孢菌素耐藥的G-和G+菌仍敏感

口服生物利用度低，常靜脈滴注第15頁(yè)/共68頁(yè)氧氟沙星Ofloxacin

（氟嗪酸，泰利必妥）

抗菌譜廣，抗菌作用較強(qiáng)?？菇Y(jié)核桿菌，二線抗結(jié)核藥。腦脊液、尿、膽汁中濃度高用于敏感菌所致各種感染口服吸收快而完全，可靜脈滴注，亦可外用。第16頁(yè)/共68頁(yè)左氧氟沙星

Levofloxacin

(可樂必妥)

抗菌活性比氧氟沙星強(qiáng)一倍，劑量為氧氟沙星的一半。支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、厭氧菌均敏感。不良反應(yīng)最少。第17頁(yè)/共68頁(yè)斯帕沙星Sparfloxacin口服長(zhǎng)效，t1/2為17.6h，具PAE效應(yīng)抗菌譜廣，對(duì)G+，G-和厭氧菌均具有抗菌活性特別對(duì)肺炎鏈球菌，支原體，衣原體，結(jié)核分枝桿菌有很強(qiáng)的抗菌活性。組織穿透力強(qiáng)，可進(jìn)入多種組織和體液。第18頁(yè)/共68頁(yè)莫西沙星Moxifloxacin對(duì)糞腸球菌，幽門螺桿菌，結(jié)腸彎曲菌，肺炎支原體，衣原體及分支桿菌屬有良好作用。對(duì)MRSA，肺炎球菌和各組鏈球菌等G+菌作用強(qiáng)于其他喹諾酮類，且較少產(chǎn)生耐藥。對(duì)厭氧菌的作用明顯增強(qiáng)。第19頁(yè)/共68頁(yè)第二節(jié)磺胺類抗菌藥

用于全身性感染的腸道易吸收類

磺胺異噁唑Sulfisoxazole,SIZ磺胺嘧啶Sulfadiazine,SD磺胺甲噁唑SMZ用于腸道感染的腸道難吸收類

柳氮磺胺吡啶Salazosulfapyridine,SASP

外用磺胺類

磺胺米隆Sulfamylon,SML磺胺嘧啶銀Sulfadiazinesilver,SD-Ag分類：Basicstructureofthesulfadrugs

SulfadiazineSulfamethoxazole第20頁(yè)/共68頁(yè)【抗菌譜】

廣譜抑菌劑

敏感：溶血性鏈球菌，肺炎鏈球菌，腦膜炎奈瑟菌，淋病奈瑟菌，流感嗜血桿菌，鼠疫耶爾森菌。SMZ對(duì)傷寒沙門菌，SML和SD-Ag對(duì)銅綠假單胞菌有效。對(duì)支原體、立克次體和螺旋體無(wú)效第21頁(yè)/共68頁(yè)對(duì)氨苯甲酸(PABA)+二氫蝶啶二氫葉酸二氫葉酸合酶二氫葉酸還原酶四氫葉酸前體嘌呤、嘧啶核苷酸【抗菌機(jī)制】

機(jī)制：磺胺類的基本結(jié)構(gòu)與PABA相似，能與PABA競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合酶，妨礙二氫葉酸的合成，因而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖?；前奉?/p>

Sulfadiazine第22頁(yè)/共68頁(yè)【降低磺胺類療效的因素】1.膿液和壞死組織中含大量PABA，減弱磺胺類的抑菌作用2.局麻藥普魯卡因在體內(nèi)水解產(chǎn)生PABA，可減低磺胺類療效第23頁(yè)/共68頁(yè)【耐藥性】

細(xì)菌改變代謝途徑：合成過量的PABA或二氫葉酸合酶，也可以直接利用外源性葉酸。較易產(chǎn)生耐藥性的是葡萄球菌，腦膜炎奈瑟菌則少見。細(xì)菌對(duì)各類磺胺藥物之間有交叉耐藥性。第24頁(yè)/共68頁(yè)【臨床應(yīng)用】

全身性感染：流行性腦脊髓膜炎，泌尿系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)感染?；前樊悋f唑（SIZ）--泌尿系統(tǒng)感染優(yōu)點(diǎn)：乙酰化率低，在尿中不易析出結(jié)晶

磺胺嘧啶（SD）--流行性腦脊髓膜炎首選藥2.腸道感染

柳氮磺胺吡啶(SASP)--潰瘍性結(jié)腸炎

磺胺吡啶--抑菌作用5-氨基水楊酸--抗炎作用第25頁(yè)/共68頁(yè)3.局部感染

適用于燒傷面感染：銅綠假單胞菌磺胺米隆（SML，甲磺滅膿）磺胺嘧啶銀（SD-Ag）眼部感染：細(xì)菌性結(jié)膜炎、角膜炎、沙眼

磺胺醋酰鈉（磺胺乙酰SA）第26頁(yè)/共68頁(yè)【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】泌尿系統(tǒng)損害：結(jié)晶尿-SD、SMZ（磺胺乙?；镌谀蛑腥芙舛鹊停┙鉀Q方法：同服碳酸氫鈉堿化尿液

2.過敏反應(yīng):皮疹，藥熱常見

3.造血系統(tǒng)反應(yīng):長(zhǎng)期用藥骨髓功能抑制4.其他：惡心、嘔吐等第27頁(yè)/共68頁(yè)復(fù)方新諾明（co-trimoxazole）對(duì)氨苯甲酸(PABA)+二氫蝶啶二氫葉酸二氫葉酸合酶二氫葉酸還原酶四氫葉酸前體嘌呤、嘧啶核苷酸SMZ

SMZ＋甲氧芐啶(TMP)TMP第28頁(yè)/共68頁(yè)【SMZ+TMP合用的藥理學(xué)基礎(chǔ)】

復(fù)方新諾明

劑量比：TMP0.08g：SMZ0.4g為1：5，血藥濃度比1：20，為最佳抗菌效應(yīng)比。t1/2：SMZ：11h；TMP：10h。血藥濃度時(shí)程相一致?？咕鷻C(jī)制：SMZ抑制二氫葉酸合酶，TMP抑制二氫葉酸還原酶，對(duì)細(xì)菌合成葉酸具有雙重阻斷作用?？咕饔迷鰪?qiáng)，抗菌譜擴(kuò)大，延緩耐藥性產(chǎn)生第29頁(yè)/共68頁(yè)第41章

抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥

AntituberculosisDrugsandAnti-leprosyDrugs第30頁(yè)/共68頁(yè)第一節(jié)

抗結(jié)核病藥

一線抗結(jié)核病藥

異煙肼，利福平，乙胺丁醇，吡嗪酰胺和鏈霉素二線抗結(jié)核病藥

對(duì)氨水楊酸，乙硫異煙胺，利福定，利福噴丁，卷曲霉素，環(huán)丙沙星,氧氟沙星等抗結(jié)核藥的應(yīng)用原則

早期，聯(lián)合，適量，規(guī)律，全程

第31頁(yè)/共68頁(yè)TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1905"forhisinvestigationsanddiscoveriesinrelationtotuberculosis"Tuberculosis:AninfectiousdiseasecausedbyMycobacteriumtuberculosis（TB）.TBgrowslowly,thusthediseaseoftenischronicandneedstreatmentforuptohalf~2years,especiallyifTBgetresistance.Tuberculosis第32頁(yè)/共68頁(yè)結(jié)核感染與危害2000年第四次全國(guó)結(jié)核病流病學(xué)調(diào)查：中國(guó)人口44.5%的感染，其中活動(dòng)性肺結(jié)核：367/10萬(wàn)、痰涂片陽(yáng)性率：122/10萬(wàn)，每年因結(jié)核致死總數(shù)達(dá)15萬(wàn)。2009年11月第五次結(jié)核病調(diào)查展開：了解全國(guó)結(jié)核病的流行狀況和危害程度，評(píng)價(jià)《全國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃（2001年~2010年）》的執(zhí)行情況。第33頁(yè)/共68頁(yè)TherapyofTuberculosisTimeMethodcurerate~1930sRestandNutrition25%1930s~50sArtificialpneumothorax40%Streptomycin1950sIsoniazid1970sRifampin1980sIsoniazid+Rifampin90%第34頁(yè)/共68頁(yè)

一、常用抗結(jié)核病藥

異煙肼Isoniazid(INH,Rimifon)抗菌作用1）對(duì)生長(zhǎng)旺盛的活動(dòng)期結(jié)核桿菌有強(qiáng)大的殺滅作用2）易滲透到細(xì)胞內(nèi)，對(duì)細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌有很強(qiáng)的抗菌作用，也能滲入纖維化或干酪樣病灶，淋巴結(jié)及吞噬細(xì)胞內(nèi)。第35頁(yè)/共68頁(yè)對(duì)結(jié)核桿菌有高度特異性，療效好可能作用機(jī)制：抑制分枝菌酸的合成對(duì)活動(dòng)期的結(jié)核桿菌有殺菌作用，而對(duì)靜止期的結(jié)核桿菌亦有抑菌作用單用易產(chǎn)生耐藥性，與其他一線藥聯(lián)用可克服這一缺點(diǎn)作用特點(diǎn)第36頁(yè)/共68頁(yè)【體內(nèi)過程】口服吸收快而完全，生物利用度90%在體內(nèi)分布廣泛，滲透力強(qiáng)，可進(jìn)入纖維化或干酪病灶，淋巴結(jié)及吞噬細(xì)胞內(nèi)。大部分在肝臟乙酰化代謝失活，少部分以原型經(jīng)腎代謝。代謝速度個(gè)體差異大第37頁(yè)/共68頁(yè)代謝類型與人群差異Rateofelimination快代謝型慢代謝型

t1/20.5~1.5h2~3hwhitepeople40%~50%50%~60%Chinese49.3%25.6%

慢代謝型易發(fā)生不良反應(yīng)第38頁(yè)/共68頁(yè)【臨床應(yīng)用】對(duì)各種類型的結(jié)核病患者均為首選藥物。對(duì)早期輕癥肺結(jié)核或預(yù)防用藥時(shí)可單獨(dú)使用；聯(lián)合使用其他抗結(jié)核病藥，以防止治療失敗或延緩耐藥性的產(chǎn)生；對(duì)粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎應(yīng)加大劑量，延長(zhǎng)療程，必要時(shí)注射給藥。第39頁(yè)/共68頁(yè)1.周圍神經(jīng)炎:四肢麻木、肌震顫、痛覺過敏和肌萎縮癥狀慢代謝型多發(fā)。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng):誘發(fā)驚厥，中毒性腦病飲酒、癲癇及精神病人慎用。

INH結(jié)構(gòu)和維生素B6結(jié)構(gòu)相似，可導(dǎo)致維生素B6的利用障礙和排泄增加，影響中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)r-GABA合成

解決方法：同服VitB6有預(yù)防作用3.肝損害:多見于高齡患者，應(yīng)定期檢查肝功4.過敏反應(yīng)：皮疹、藥熱；粒細(xì)胞減少和溶血性貧血等

【不良反應(yīng)】第40頁(yè)/共68頁(yè)利福平Rifampicin(RFP)第41頁(yè)/共68頁(yè)廣譜抗生素1）對(duì)繁殖期和靜止期的結(jié)核桿菌均有作用2）對(duì)麻風(fēng)桿菌作用明顯3）對(duì)G+、G-球菌（包括金黃色葡萄球菌，腦膜炎球菌），對(duì)G-桿菌（大腸桿菌，變形桿菌，流感桿菌等）有抑制作用4）高濃度對(duì)衣原體及病毒也有抗菌作用抗菌機(jī)制：

1.特異性抑制敏感菌的DNA依賴性RNA多聚酶，阻礙mRNA的合成

【抗菌特點(diǎn)】第42頁(yè)/共68頁(yè)口服2-4h血藥濃度達(dá)峰值，血漿蛋白結(jié)合率高穿透力較強(qiáng)，可滲透到吞噬細(xì)胞內(nèi)殺滅結(jié)核桿菌主要經(jīng)肝代謝，是肝微粒體酶誘導(dǎo)劑服藥期間，尿，糞，唾液，痰，淚液等呈橘紅色【體內(nèi)過程】第43頁(yè)/共68頁(yè)治療各型結(jié)核病與其他一線藥合用麻風(fēng)病耐藥金黃色葡萄菌感染和嚴(yán)重的膽道感染【臨床應(yīng)用】第44頁(yè)/共68頁(yè)胃腸道反應(yīng)肝毒性：易發(fā)生于慢性肝病，酒精中毒患者或與INH合用時(shí)肝藥酶誘導(dǎo)劑【不良反應(yīng)】第45頁(yè)/共68頁(yè)乙胺丁醇（ethambutol）對(duì)INH和抗鏈霉素耐藥的結(jié)核桿菌亦有效?？诜蘸?，分布廣泛，多數(shù)經(jīng)腎排泄常與其他一線藥聯(lián)用。嚴(yán)重的毒性反應(yīng)為球后視神經(jīng)炎，表現(xiàn)為弱視，視野縮小，紅綠色盲等，其發(fā)生與劑量、療程相關(guān)。第46頁(yè)/共68頁(yè)吡嗪酰胺(PZA,Z)Pyrazinamide

鏈霉素(SM,S)Streptomycin

抗菌譜人型結(jié)核桿菌G+、G-、結(jié)核菌抗菌機(jī)制干擾細(xì)菌脫氫酶抑制蛋白合成抗菌作用殺滅細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌對(duì)細(xì)胞內(nèi)結(jié)核菌無(wú)效體內(nèi)過程吸收快，分布廣經(jīng)腎代謝口服無(wú)效腎代謝不良反應(yīng)肝毒性；高尿酸血癥，誘發(fā)痛風(fēng)耳毒性其他一線抗結(jié)核藥第47頁(yè)/共68頁(yè)二線抗結(jié)核病藥對(duì)氨水楊酸（PAS）乙硫異煙胺卡那霉素卷曲霉素環(huán)絲氨酸喹諾酮類第48頁(yè)/共68頁(yè)抗菌機(jī)制抗菌部位其他對(duì)氨水楊酸(PAS)抑制核酸合成細(xì)胞外能延緩耐藥性的產(chǎn)生乙硫異煙胺抑制蛋白合成細(xì)胞內(nèi)/外不良反應(yīng)多卷曲霉素抑制細(xì)菌蛋白合成細(xì)胞內(nèi)/外用于復(fù)治的耐藥患者和使用鏈霉素?zé)o效者二線抗結(jié)核藥第49頁(yè)/共68頁(yè)

抗結(jié)核藥的應(yīng)用原則1.早期患者一旦確認(rèn)為結(jié)核病后立即給藥治療。早期結(jié)核桿菌對(duì)藥敏感，易被抑制或殺滅；晚期療效不佳。2.聯(lián)合根據(jù)不同病情和抗結(jié)核藥的作用特點(diǎn)聯(lián)合兩種或兩種以上藥物以增強(qiáng)療效，并可避免嚴(yán)重的不良反應(yīng)和延緩耐藥性的產(chǎn)生。3.適量用藥劑量要適當(dāng)。藥量不足難以達(dá)有效濃度，劑量過大易產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。4.規(guī)律全程用藥

不能隨意改變藥物劑量或改變藥品品種，否則難以獲得成功的治療。2HRZ/4HR方案第50頁(yè)/共68頁(yè)1．ofloxacin（氧氟沙星）的特點(diǎn)是：A．抗菌活性弱B．尿中游離濃度高，主要經(jīng)腎排出C．血藥濃度低D．口服不易吸收E．體內(nèi)分布窄知識(shí)點(diǎn)考察第51頁(yè)/共68頁(yè)2.影響氟喹諾酮類吸收的藥物是A.碳酸鈣B.氯霉素C.苯巴比妥D.丙磺舒E.碳酸氫鈉第52頁(yè)/共68頁(yè)3.與氟喹諾酮類合用易加劇中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物是A.氫化可的松B.阿司匹林C.地西泮D.苯巴比妥E.嗎啡第53頁(yè)/共68頁(yè)4．治療流行性腦脊髓膜炎首選：A．sulfamethoxazole,SMZ（磺胺甲惡唑）B．sulfadiazine,SD（磺胺嘧啶）C．sulfisoxazole,SIZ（磺胺異惡唑）D．trimethoprim,TMP（甲氧芐啶）E．mafenide（磺胺米?。┑?4頁(yè)/共68頁(yè)5.下列哪種藥物的抗菌作用會(huì)受到普魯卡因的競(jìng)爭(zhēng)性抑制？A．streptomycin（鏈霉素）B．tetracycline（四環(huán)素）C．頭孢菌素類D．磺胺類E．erythromycin（紅霉素）第55頁(yè)/共68頁(yè)6．競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗磺胺作用的物質(zhì)是A．TMPB．GABAC．PABAD．二氫葉酸E．四氫葉酸第56頁(yè)/共68頁(yè)8．適用于燒傷和大面積創(chuàng)傷后感染的磺胺類藥物是：A.mafenide（磺胺米?。〣.sulfamethoxazole,SMZ（磺胺甲惡唑）C.sulfadiazine,SD（磺胺嘧啶）D.sulfisoxazole,SIZ（磺胺異惡唑）E.trim