藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件

第三節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證一、目標(biāo)證實(shí)所采取分析方法適合于對(duì)應(yīng)檢測(cè)要求。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第1頁(yè)二、用途（一）藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草時(shí)，分析方法需經(jīng)驗(yàn)證。（二）藥品生產(chǎn)方法變更、制劑組分變更、原分析方法進(jìn)行修訂時(shí)，分析方法需經(jīng)驗(yàn)證。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第2頁(yè)三、需驗(yàn)證分析項(xiàng)目

1.判別試驗(yàn)；

2.雜質(zhì)定量或程度檢驗(yàn)；

3.原料或制劑中有效成份含量測(cè)定；

4.制劑中其它成份（降解產(chǎn)物、防腐劑等）測(cè)定；

5.溶出度、釋放度等功效檢驗(yàn)中溶出量等測(cè)試方法。

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第3頁(yè)四、驗(yàn)證內(nèi)容

驗(yàn)證內(nèi)容有：準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專(zhuān)屬性、檢測(cè)限、定量限、線(xiàn)性、范圍和耐用性藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第4頁(yè)

（一）準(zhǔn)確度（accuracy）準(zhǔn)確度是指用該方法測(cè)定結(jié)果與真實(shí)值或參考值靠近程度，用百分回收率表示。

測(cè)定回收率R（recovery）詳細(xì)方法可采取“回收試驗(yàn)法”和“加樣回收試驗(yàn)法”。

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第5頁(yè)

回收試驗(yàn)空白+已知量A對(duì)照品（或標(biāo)準(zhǔn)品）測(cè)定，測(cè)定值為M藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第6頁(yè)

加樣回收試驗(yàn)已準(zhǔn)確測(cè)定藥品含量P真實(shí)樣品+已知量A對(duì)照品（或標(biāo)準(zhǔn)品）測(cè)定，測(cè)定值為M藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第7頁(yè)

數(shù)據(jù)要求要求范圍內(nèi)，最少用9次測(cè)定結(jié)果評(píng)價(jià)，如制備高、中、低三個(gè)不一樣濃度樣品各測(cè)三次。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第8頁(yè)1.含量測(cè)定方法準(zhǔn)確度

原料藥可用已知純度對(duì)照品或樣品進(jìn)行測(cè)定，或用本法所得結(jié)果與已建立準(zhǔn)確度另一方法測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比較。

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制劑可用含己知量被測(cè)物各組分混合物進(jìn)行測(cè)定，即采取在空白輔料中加入原料藥對(duì)照品方法。如不能得到制劑全部組分，可向制劑中加入已知量被測(cè)物進(jìn)行測(cè)定，或與另一個(gè)已建立準(zhǔn)確度方法比較結(jié)果。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第10頁(yè)

中藥分析準(zhǔn)確度普通用加樣回收試驗(yàn)衡量。中藥回收率普通要求在95～105%范圍內(nèi)，有些方法操作步驟繁多時(shí)，可要求在90～110%范圍內(nèi)。RSD普通在2%以?xún)?nèi)。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第11頁(yè)2．雜質(zhì)定量測(cè)定準(zhǔn)確度可向原料藥或制劑中加入已知量雜質(zhì)進(jìn)行測(cè)定。假如不能得到雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，可用本法測(cè)定結(jié)果與另一成熟方法進(jìn)行比較。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第12頁(yè)

（二）精密度（precision）精密度是指在要求條件下，同一個(gè)均勻樣品，經(jīng)屢次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間靠近程度。用偏差（d）、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)（變異系數(shù)，CV）表示。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第13頁(yè)偏差（d）：測(cè)量值與平均值之差藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第14頁(yè)

相對(duì)偏差＝

允許差：容量分析（中和法、非水滴定法、銀量法、絡(luò)合滴定法、重氮化法、氧化還原法）≤0.3%；重量法≤0.5%；氧瓶燃燒法≤0.5%；儀器分析≤3%、凱氏定氮法≤1%藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第15頁(yè)標(biāo)準(zhǔn)（偏）差（SD或S）藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第16頁(yè)相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)（偏）差（RSD），也稱(chēng)變異系數(shù)（CV）藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第17頁(yè)

1.重復(fù)性(repeatability):在相同條件下，由同一個(gè)分析人員測(cè)定所得結(jié)果精密度；在要求范圍內(nèi)，最少用9次測(cè)定結(jié)果評(píng)價(jià)，如制備三個(gè)不一樣濃度樣品各測(cè)三次或把被測(cè)物濃度看成100%，最少測(cè)6次進(jìn)行評(píng)價(jià)。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第18頁(yè)

2.中間精密度同一試驗(yàn)室，不一樣時(shí)間由不一樣分析人員用不一樣設(shè)備所得結(jié)果精密度。3.重現(xiàn)性(reproducibility)不一樣試驗(yàn)室，不一樣分析人員測(cè)定結(jié)果精密度。

數(shù)據(jù)要求：需匯報(bào)RD，RSD和可信限。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第19頁(yè)

（三）檢測(cè)限（limitofdetection，LOD）

檢測(cè)限系指試樣在確定試驗(yàn)條件下，被測(cè)物能被檢測(cè)出最低濃度或含量。是程度檢驗(yàn)效能指標(biāo)，無(wú)需定量測(cè)定，只要指出高于或低于該要求濃度即可。

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第20頁(yè)1．非儀器分析目視法用已知濃度被測(cè)物，試驗(yàn)出能被可靠地檢測(cè)出最低濃度或量。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第21頁(yè)

2．信噪比法用于能顯示基線(xiàn)噪音分析方法（儀器分析方法），是把已知低濃度試樣測(cè)出信號(hào)與空白樣品測(cè)出信號(hào)進(jìn)行比較，算出能被可靠地檢測(cè)出最低濃度或量。普通以信噪比（S/N）3∶1或2∶1時(shí)對(duì)應(yīng)濃度或注入儀器量確定檢測(cè)限。

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第22頁(yè)（1）空白值＝0時(shí)；①測(cè)定背景10次以上，求出標(biāo)準(zhǔn)差σb。②將σb乘以三倍；③在工作曲線(xiàn)上求出3σb相對(duì)應(yīng)濃度Xb；即為方法檢出值；

（2）空白值不等于0；①測(cè)定背景10次以上，求出標(biāo)準(zhǔn)差σb；②將σb乘以三倍；③在工作曲線(xiàn)上求出3σb相對(duì)應(yīng)濃度Xb；④將求得對(duì)應(yīng)濃度值加上空白值即得該方法檢出限。

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第23頁(yè)（四）定量限（1imitofquantitation，LOQ）指樣品中被測(cè)物能被定量測(cè)定最低量，結(jié)果應(yīng)含有一定準(zhǔn)確度和精密度要求。

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慣用信噪比法確定定量限，普通以信噪比（S/N）為10∶1時(shí)對(duì)應(yīng)濃度或注入儀器量進(jìn)行確定，也可按1984年國(guó)際純粹和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)(IVPAC)要求：用儀器所測(cè)空白背景響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)差（SD）10倍為預(yù)計(jì)值，再經(jīng)試驗(yàn)確定方法實(shí)際測(cè)定下限。

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第25頁(yè)儀器分析：經(jīng)過(guò)測(cè)定一組空樣品背景信號(hào)后計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差S。以1OS來(lái)估算定量程度。（以定量程度制備樣品來(lái)驗(yàn)證）

非儀器分析：經(jīng)過(guò)分析己知被測(cè)物濃度樣品并確定一個(gè)樣品中被測(cè)物可被準(zhǔn)確和精密測(cè)定出最低濃度（量）。

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第26頁(yè)

（五）專(zhuān)屬性（specificity）（選擇性）：指有其它成份（雜質(zhì)、降解物、輔料等）可能存在情況下采取方法能準(zhǔn)確測(cè)定出被測(cè)物特征，能反應(yīng)該方法在有共存物時(shí)對(duì)供試物準(zhǔn)確而專(zhuān)屬測(cè)定能力，是指該法用于復(fù)雜樣品分析時(shí)是否受到相互干擾程度度量。

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第27頁(yè)通常經(jīng)過(guò)分析含有加了雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、相關(guān)化學(xué)物質(zhì)或撫慰劑成份樣品，將所獲分析結(jié)果與未加前述成份之樣品測(cè)試結(jié)果進(jìn)行比較，兩組測(cè)試結(jié)果之差即專(zhuān)屬性。

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第28頁(yè)1．判別反應(yīng)應(yīng)能與可能共存物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相同化合物區(qū)分，不含被分析樣品，以及結(jié)構(gòu)相同或組分中相關(guān)化合物，均應(yīng)呈負(fù)反應(yīng)。

2．含量測(cè)定和雜質(zhì)測(cè)定色譜法和其它方法，應(yīng)附代表性圖譜，亦說(shuō)明專(zhuān)屬性。圖中應(yīng)標(biāo)明各組份位置，色譜法中分離度應(yīng)符合要求。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第29頁(yè)

（六）線(xiàn)性（Linearity）在設(shè)計(jì)范圍內(nèi)，測(cè)試結(jié)果與試樣中被測(cè)物濃度直接呈正比關(guān)系程度。線(xiàn)形通慣用最小二乘法處理數(shù)據(jù)求得回歸曲線(xiàn)斜率（Slope）來(lái)表示。數(shù)據(jù)要求：最少需要五個(gè)濃度考查線(xiàn)形，需提供相關(guān)系數(shù)、y截距（是檢定可能偏差）、回歸斜率及方差等參數(shù)，應(yīng)列出回歸方程數(shù)和線(xiàn)性圖。

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第30頁(yè)（七）范圍（Range）：指到達(dá)一定精密度、準(zhǔn)確度和線(xiàn)性條件下，測(cè)試方法適用高、低限濃度或量區(qū)間。范圍確實(shí)定可因測(cè)定項(xiàng)目不一樣而有不一樣要求：含量測(cè)定范圍為80%-120%；含量均勻度范圍為70%-130%；雜質(zhì)測(cè)定應(yīng)為被測(cè)雜質(zhì)程度50%-120%；溶出度應(yīng)為測(cè)定范圍±20%。

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第31頁(yè)（八）耐用性指測(cè)定條件稍有變動(dòng)時(shí)，結(jié)果不受影響承受程度，為常規(guī)檢驗(yàn)提供依據(jù)。是衡量試驗(yàn)室和工作人員之間在正常情況下試驗(yàn)結(jié)果重現(xiàn)性尺度。

分析方法重現(xiàn)性測(cè)定是經(jīng)過(guò)在不一樣試驗(yàn)室內(nèi)不一樣試驗(yàn)者對(duì)同一樣品分別測(cè)試而取得。（取得這種再與正常檢定下精密度進(jìn)行比較，從而確定該法耐用性，或稱(chēng)粗放度）藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第32頁(yè)

（九）應(yīng)用1.判別試驗(yàn)除專(zhuān)屬性、耐用性外，其它都不要求。

2.雜質(zhì)限量檢驗(yàn)除專(zhuān)屬性、檢測(cè)限、耐用性外，其它都不要求。雜質(zhì)含量測(cè)定除檢測(cè)限外，其它都要求。3.含量測(cè)定及溶出量測(cè)定除檢測(cè)限、定量限外，其它都要求。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第33頁(yè)（十）各種含量測(cè)定方法對(duì)效能指標(biāo)要求1.容量分析法：用原料藥精制品(含量>99.5％)或?qū)φ掌房疾榉椒ň芏龋鄬?duì)標(biāo)準(zhǔn)差普通應(yīng)小于0.2％；進(jìn)行回收率試驗(yàn)。回收率普通在99.7～100.3％之間。

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第34頁(yè)

2.UV法：用適當(dāng)濃度精制品進(jìn)行測(cè)定，其RSD普通小于1％。制劑測(cè)定，回收率普通應(yīng)在98％～102％之間。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第35頁(yè)

線(xiàn)性：吸光度A普通在0.2～0.7，濃度點(diǎn)n＝5。用濃度c對(duì)A作線(xiàn)性回歸處理，得一直線(xiàn)方程，r應(yīng)到達(dá)0.9999(n＝5)，方程截距應(yīng)近于零。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第36頁(yè)

3.HPLC法：要求RSD<2％，回收率98％～102％之間。線(xiàn)性范圍：用精制品配制一系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，濃度點(diǎn)n應(yīng)為5～7，用濃度c對(duì)峰高h(yuǎn)或被測(cè)物響應(yīng)值之比進(jìn)行回歸處理，建立回歸方程，r應(yīng)大于0.999，截距應(yīng)趨于零。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第37頁(yè)99：73.精密度是指（B）A.測(cè)得測(cè)量值與真值靠近程度B.測(cè)得一組測(cè)量值彼此符合程度C.表示該法測(cè)量正確性D.在各種正常試驗(yàn)條件下，對(duì)同一樣品分析所得結(jié)果準(zhǔn)確程度E.對(duì)供試物準(zhǔn)確而專(zhuān)屬測(cè)定能力藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第38頁(yè)99x：76．精密度是指該法（D）A.測(cè)得測(cè)量值與真值靠近程度B.測(cè)得測(cè)量值與回收率靠近程度C.測(cè)量正確性D.測(cè)得一組測(cè)量值彼此符合程度E.對(duì)供試物準(zhǔn)確而專(zhuān)屬測(cè)定能力藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第39頁(yè)96：138．在藥品分析中，精密度是表示該法（BD）A.測(cè)量值與真值靠近程度B.一組測(cè)量值彼此符合程度C.正確性D.重現(xiàn)性E.專(zhuān)屬性藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第40頁(yè)95：[106—110]應(yīng)要求效能指標(biāo)：A.檢測(cè)限B.定量限C.二者均要求D.二者均不要求95：106.含量測(cè)定方法評(píng)定（D）95：107.雜質(zhì)限量檢驗(yàn)（A）95：108.雜質(zhì)定量測(cè)定（B）95：109.溶出度測(cè)定（D）95：110.中間體含量測(cè)定（D）藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第41頁(yè)97：126．藥品雜質(zhì)檢驗(yàn)所要求效能指標(biāo)為（CDE）A.準(zhǔn)確度B.精密度C．選擇性D.檢測(cè)限E.耐用性藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第42頁(yè)98：138．評(píng)價(jià)藥品分析所用測(cè)定方法效能指標(biāo)有（BCD）A.含量均勻度B.精密度C.準(zhǔn)確度D.粗放度E.溶出度藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第43頁(yè)例[1～5]A．精密度B．定量限C．二者皆是D．二者皆不是1.某法測(cè)得一組測(cè)量值間彼此符合程度（A）2.測(cè)量值和真值靠近程度（D）3.測(cè)定結(jié)果重現(xiàn)性（A）4.可定量測(cè)得被測(cè)藥品最低水平參數(shù)（B）5.藥品分析方法效能指標(biāo)（C）藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第44頁(yè)例6.相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差表示（C）A.準(zhǔn)確度B.回收率C.精密度D.純凈度E.程度藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第45頁(yè)例7.精密度普通表示方法有(AE)A.相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差B.相對(duì)平均偏差C.相對(duì)誤差D.絕對(duì)誤差E.標(biāo)準(zhǔn)差藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第46頁(yè)例8.檢測(cè)限表示方法有（ABC）A.百分?jǐn)?shù)B.ppmC.ppbD.μgE.ng藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證培訓(xùn)課件第47頁(yè)例9.用信噪比法表示檢測(cè)限時(shí)，信噪比普通應(yīng)為（BC）A.1∶1B.2∶1C.3∶1D.4∶1E.5∶1藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)