藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座

第二節(jié)

藥品與生物大分子靶點(diǎn)相互作用藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第1頁一、藥品與生物靶點(diǎn)相互作用化學(xué)本質(zhì)藥品分子和受體結(jié)合，除靜電相互作用外，主要是經(jīng)過各種化學(xué)鍵連接，形成藥品-受體復(fù)合物，其中共價(jià)鍵鍵能很大，結(jié)合是不可逆。下面討論藥品與受體間可能產(chǎn)生幾個(gè)化學(xué)鍵情況。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第2頁1．共價(jià)鍵結(jié)合：

這是藥品和受體間能夠產(chǎn)生最強(qiáng)結(jié)合鍵，它難以形成，但一旦形成也不易斷裂。一些有機(jī)磷殺蟲藥、膽堿酯酶抑制劑和烷化劑類抗腫瘤藥都是經(jīng)過與其作用生物受體間形成共價(jià)鍵結(jié)合而發(fā)揮作用。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第3頁烷化劑（雙功效基）DNA鏈雙功效基烷化劑與DNA雙螺旋鏈交叉連結(jié)作用示意圖-N-化表交叉連結(jié)……代表氫鍵現(xiàn)在普遍認(rèn)為，它作用機(jī)理是：烷化劑與DNA交叉連結(jié)或在DNA和蛋白質(zhì)之間交叉連結(jié)。核堿烷化后可造成DNA發(fā)生脫嘌呤作用，造成遺傳密碼錯(cuò)誤，甚至可使DNA鏈斷裂。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第4頁含有高張力四元環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺類藥品如β-內(nèi)酰胺類抗生素也是一樣情況。青霉素抗菌作用就是因?yàn)樗芎图?xì)菌細(xì)胞壁生物合成中轉(zhuǎn)肽酶生成共價(jià)鍵，從而使轉(zhuǎn)肽酶失活。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第5頁β-內(nèi)酰胺抗生素作用機(jī)制β—內(nèi)酰胺類抗生素抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成酶（轉(zhuǎn)肽酶）——粘肽合成受阻——細(xì)菌細(xì)胞壁缺損——水分滲透胞漿——菌體膨脹破裂而死亡。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第6頁抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成

轉(zhuǎn)肽酶N-乙酰葡萄糖胺雙糖十肽粘肽(組成N-乙酰胞壁酸五肽聚合物細(xì)胞壁)-內(nèi)酰胺類

胞漿內(nèi)胞漿膜細(xì)胞膜外(-)藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第7頁2．非共價(jià)鍵相互作用：

化療藥品和受體之間生成鍵能較大不可逆共價(jià)鍵，保持藥品與生物靶點(diǎn)持久性結(jié)合，對(duì)于殺滅病原微生物和腫瘤細(xì)胞往往是理想。而對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品來說，藥品和受體間持久作用是非常有害，人們希望其藥理作用只在較短時(shí)間內(nèi)連續(xù)。藥品和對(duì)應(yīng)受體間結(jié)合通常建立在離子鍵或更弱結(jié)協(xié)力上，這些力對(duì)于形成藥品和受體復(fù)合物來說已足夠牢靠和穩(wěn)定，使其不太易于從作用部位除去。

藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第8頁2．非共價(jià)鍵相互作用——離子鍵在生理PH條件下，存在于藥品中各種官能團(tuán)（比如羧基、磺酰胺基、氨基）呈電離狀態(tài)，所以它們會(huì)帶電荷。對(duì)于季銨鹽類藥品更是含有持久性正電荷。另首先，主要由蛋白質(zhì)組成受體，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)由不一樣氨基酸組成，一些氨基酸側(cè)鏈官能團(tuán)，也會(huì)電離出帶正電或負(fù)電基團(tuán)。藥品與受體離子假如含有相反電荷，就會(huì)相互吸引生成離子鍵。離子鍵相當(dāng)牢靠。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第9頁帶有電荷蛋白多肽鏈…藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第10頁藥品-受體之間形成這種離子鍵結(jié)合，是非共價(jià)鍵中最強(qiáng)一個(gè)，是藥品受體復(fù)合物形成過程中第一個(gè)結(jié)合點(diǎn)。其它還有各種非共價(jià)鍵形式，在藥品-受體相互作用過程中起著主要作用。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第11頁2．非共價(jià)鍵相互作用——電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物

殺菌劑百菌清（chlorothalonil，2，4，5，6－四氯－1，3－苯二甲腈）與受體分子中酪氨酸殘基芳香環(huán)相互作用生成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物，兩個(gè)相互作用芳香環(huán)呈平行狀。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第12頁2．非共價(jià)鍵相互作用——疏水性相互作用藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第13頁酰胺類局部麻醉藥辛可卡因(Cinchocaine)與受體可能發(fā)生鍵合各種情況藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第14頁受體大多是蛋白質(zhì)。若一個(gè)藥品分子結(jié)構(gòu)中電荷分布恰好與其特定受體區(qū)域相適應(yīng)，那么藥品正電荷（或部分正電荷）與受體負(fù)電荷（或部分負(fù)電荷）產(chǎn)生靜電引力。藥品負(fù)電荷（或部分負(fù)電荷）與受體正電荷（或部分正電荷）產(chǎn)生靜電引力。當(dāng)靠近到一定程度時(shí)，分子其余部分還能與受體經(jīng)過分子間普遍存在范德華引力相互吸引，這么藥品與受體就結(jié)合形成復(fù)合物。

藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第15頁藥品與生物靶點(diǎn)相互作用化學(xué)本質(zhì)共價(jià)鍵非共價(jià)鍵？藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第16頁二、藥品與生物靶點(diǎn)相互作用適配關(guān)系藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第17頁（一）藥品與靶點(diǎn)互補(bǔ)性

鎖鑰學(xué)說(lockandkeyhypothesis)最早解釋藥品與受體作用學(xué)說是EmilFisher在19世紀(jì)提出著名鎖鑰學(xué)說。該學(xué)說認(rèn)為，機(jī)體內(nèi)受體或酶等生物大分子如同要開啟鎖，藥品或其配體作為鑰匙應(yīng)準(zhǔn)確與鎖匹配，才能將鎖開啟，即產(chǎn)生藥理效應(yīng)。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第18頁鎖鑰學(xué)說藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第19頁鎖鑰學(xué)說：認(rèn)為整個(gè)酶分子天然構(gòu)象是含有剛性結(jié)構(gòu)，酶表面含有特定形狀。酶與底物結(jié)合如同一把鑰匙對(duì)一把鎖一樣藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第20頁鎮(zhèn)痛藥構(gòu)象噴他佐辛哌替啶嗎啡美沙酮藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第21頁Morphine類似物結(jié)構(gòu)特征平坦芳環(huán)堿性中心堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上有哌啶類空間結(jié)構(gòu)烴基突出于平面前方。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第22頁三點(diǎn)結(jié)合受體圖象平坦結(jié)構(gòu)平坦芳環(huán)

陰離子部位

方向適當(dāng)空穴，與哌啶環(huán)相適應(yīng)

堿性中心，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上

有哌啶或類似于哌啶空間結(jié)構(gòu)。而烴基突出于平面前方藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第23頁

Tomostofthemodernpharmacologiststhereceptorislikeabeautifulbutremotelady.Hehaswrittenhermanyaletterandquiteoftenshehasansweredtheletters.Fromtheseanswersthepharmacologistshasbuilthimselfanimageofthisfairlady.Hecannot,however,trulyclaimevertohaveseenher,althoughonedayhemaydo.D.K.deJongh,1964藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第24頁原子距離對(duì)藥品－受體互補(bǔ)影響實(shí)例藥品作用受體多為蛋白質(zhì)生物大分子上某一個(gè)部位，而蛋白質(zhì)都是由氨基酸經(jīng)過肽鍵鏈接而成，肽鍵之間含有很規(guī)則空間排列：一個(gè)是多肽鏈α螺旋兩個(gè)連續(xù)螺圈間距為0.538nm，另一個(gè)是當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)多肽鏈伸展到最長(zhǎng)時(shí)，相鄰兩個(gè)肽鍵間距約為0.361nm，如圖所表示。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第25頁有趣是，許多藥品分子中兩個(gè)特定官能團(tuán)之間距離也恰好與這兩個(gè)距離很相近，或?yàn)槠浔稊?shù)。如局部麻醉藥普魯卡因，擬膽堿藥乙酰膽堿，解痙藥解痙素和抗組胺藥苯海拉明等酯鍵或醚鍵氧原子與氨基氮原子之間距離均為0.55nm，靠近于0.538nm。肌肉松弛藥十烴季銨兩個(gè)氮原子之間距離為1.45nm，是兩個(gè)肽鍵距離0.361nm四倍。以上各類藥品分子間特定原子間距離，使其電子密度分布適合于受體蛋白部分，形成藥品受體復(fù)合物而產(chǎn)生藥效。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第26頁（二）影響藥品與靶點(diǎn)契合立體化學(xué)原因由蛋白質(zhì)組成受體，有一定三維空間結(jié)構(gòu)。在藥品與受體各原子或基團(tuán)間相互作用時(shí)，作用原子或基團(tuán)間距離對(duì)于相互引力有主要影響。藥品中官能團(tuán)間距離，手征性中心及取代基空間排列改變，均能強(qiáng)烈地影響藥品受體復(fù)合物互補(bǔ)性，從而影響藥品和受體結(jié)合。因?yàn)槭荏w和藥品都是三維實(shí)體，也造成了藥品立體異構(gòu)，即幾何異構(gòu)、光學(xué)異構(gòu)對(duì)藥品活性有較大影響。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第27頁幾何異構(gòu)對(duì)藥品活性影響幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)造成分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生。幾何異構(gòu)體理化性質(zhì)不一樣，各基團(tuán)之間距離不一樣，因而它們與受體相互作用以及在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)都有差異。假如一個(gè)順式異構(gòu)體與受體主體結(jié)構(gòu)相適應(yīng)，那么反式異構(gòu)體便不能很好與受體結(jié)合。反之亦然。所以，幾何異構(gòu)體之間生理活性有所不一樣。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第28頁雌激素構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)覺兩個(gè)含氧官能團(tuán)及氧原子間距離對(duì)生理作用是必須，而甾體母查對(duì)雌激素并非必需結(jié)構(gòu)。

如順、反式已烯雌酚例子藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第29頁精神病治療藥氯普噻噸(Z)-Chlorprothixene：Z－型異構(gòu)體作用比E－型異構(gòu)體強(qiáng)5－10倍。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第30頁光學(xué)異構(gòu)對(duì)藥品活性影響光學(xué)異構(gòu)分子中存在手性中心，兩個(gè)對(duì)映體除了將偏振光向不一樣方向旋轉(zhuǎn)外，有著相同物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。但其生理活性則有不一樣情況。有些藥品光學(xué)異構(gòu)體藥理作用相同，比如左旋和右旋氯喹含有相同抗瘧活性。但在很多藥品中，左旋體和右旋體生物活性并不相同，比如D-（-）-異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，比L-（+）-異丙基腎上腺素強(qiáng)800倍。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第31頁藥品中光學(xué)異構(gòu)體生理活性差異反應(yīng)了藥品與受體結(jié)合時(shí)較高立體要求。普通認(rèn)為，這類藥品需要經(jīng)過三點(diǎn)與受體結(jié)合，如圖中D-（-）腎上腺素經(jīng)過以下三個(gè)基團(tuán)與受體在三點(diǎn)結(jié)合：1）氨基；2）苯環(huán)及其二個(gè)酚羥基；3）側(cè)鏈上醇羥基。而L-異構(gòu)體只能有兩點(diǎn)結(jié)合。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第32頁有一些藥品，左旋體和右旋體生物活性類型都不一樣，如扎考必利（Zacopride）是經(jīng)過拮抗5-HT3受體而起作用，為一類新型抗精神病藥。深入地研究證實(shí)，（R）-異構(gòu)體為5-HT3受體拮抗劑，而（S）-異構(gòu)體則為5-HT3受體激動(dòng)劑。

藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第33頁如(-)-依靠唑啉（Etozoline）含有利尿作用，而(+)-依靠唑啉則有抗利尿作用。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第34頁鎖鑰學(xué)說不足鎖鑰學(xué)說直到20世紀(jì)50年代，一直用來闡述藥品作用。鎖鑰學(xué)說視受體和藥品分子為剛性結(jié)構(gòu)，能夠很好解釋藥品與受體結(jié)合前后三維結(jié)構(gòu)和構(gòu)象改變較小過程，但結(jié)合前后構(gòu)象改變較大時(shí)，則難以解釋。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第35頁三、藥品與靶點(diǎn)相互作用基本理論占領(lǐng)學(xué)說（Occupationtheory）誘導(dǎo)契合學(xué)說（Inducedfittheory）變構(gòu)學(xué)說（Alloserictheory）速率學(xué)說（Ratetheory）大分子微擾學(xué)說（Macromolecularperturbationtheory）二態(tài)模型占領(lǐng)－活化學(xué)說(Occupation-activationtheoryoftwo-statemodel)藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第36頁占領(lǐng)學(xué)說（Occupationtheory）藥品分子與受體結(jié)合普通表示式以下：其中D代表藥品，R為受體，DR為藥品受體復(fù)合物，E為效應(yīng)，K為反應(yīng)速率常數(shù)。藥品和受體結(jié)合反應(yīng)由它們之間親和力(affinity)所決定。由下式可見，藥品與受體相互作用首先是藥品與受體結(jié)合，結(jié)合后產(chǎn)生復(fù)合物仍可解離。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第37頁占領(lǐng)學(xué)說分別由Clark和Gaddum于1926年和1937年提出，該學(xué)說認(rèn)為：受體只有與藥品結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)強(qiáng)度與占領(lǐng)受體數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第38頁當(dāng)50%受體被占領(lǐng)時(shí)，所產(chǎn)生效應(yīng)就是最大效應(yīng)二分之一。但實(shí)際上，作用于同一受體藥品其最大效應(yīng)并不都相等。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第39頁1954年Ariens修正了占領(lǐng)學(xué)說，他把決定藥品與受體結(jié)合時(shí)產(chǎn)生效應(yīng)大小稱為內(nèi)在活性(intrinsicactivity,α)。藥品與受體結(jié)合不但需要有親和力，而且還需要有內(nèi)在活性才能激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第40頁激動(dòng)劑(agonist)：為現(xiàn)有親和力又有內(nèi)在活性藥品，它們能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)。依據(jù)親和力和內(nèi)在活性不一樣，激動(dòng)劑又分為完全激動(dòng)劑(有較強(qiáng)親和力和較強(qiáng)內(nèi)在活性，α=1)和部分激動(dòng)劑(partialagonist，有較強(qiáng)親和力，但內(nèi)在活性不強(qiáng)，α<1)。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第41頁完全激動(dòng)劑（如嗎啡）可產(chǎn)生較強(qiáng)效應(yīng)，而部分激動(dòng)劑（如噴他佐辛）只引發(fā)較弱效應(yīng)，有時(shí)還能夠反抗激動(dòng)劑部分效應(yīng)，即表現(xiàn)部分阻斷活性.藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第42頁拮抗劑(antagonist)：為只有較強(qiáng)親和力，無內(nèi)在活性(α=0)藥品。如納洛酮、普萘洛爾等。若以拮抗作用為主，同時(shí)還兼具內(nèi)在活性并表現(xiàn)一定激動(dòng)受體效應(yīng)，則為部分拮抗劑，如氧烯洛爾。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第43頁占領(lǐng)學(xué)說缺點(diǎn)占領(lǐng)學(xué)說不能滿意從根本上解釋為何作用于同一受體兩種藥品一個(gè)表現(xiàn)為激動(dòng)劑，而另一個(gè)則為拮抗劑，仍不能在分子水平上或是在化學(xué)結(jié)構(gòu)上解釋它們根本不一樣之處。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第44頁誘導(dǎo)契合學(xué)說（Inducedfittheory）1958年，D.E.Koshland提出。學(xué)說內(nèi)容：酶活性中心含有一定柔性，當(dāng)?shù)孜锱c酶相遇時(shí)，可誘導(dǎo)酶活性中心構(gòu)象發(fā)生對(duì)應(yīng)改變，使活性中心上相關(guān)基團(tuán)到達(dá)正確排列和定向，因而使酶和底物契合而結(jié)合成中間絡(luò)合物，并引發(fā)底物發(fā)生反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束當(dāng)?shù)孜飶拿干厦撀湎聛砗?，酶活性中心又恢?fù)了原來構(gòu)象。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第45頁

誘導(dǎo)契合學(xué)說藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第46頁當(dāng)?shù)孜锱c酶靠近時(shí)，底物分子能夠誘導(dǎo)酶活性中心構(gòu)象發(fā)生改變，使之成為能與底物分子親密結(jié)合構(gòu)象。1.酶活性中心結(jié)構(gòu)含有一定柔性；2.底物可誘導(dǎo)酶構(gòu)象發(fā)生一定改變；3.活性中心各個(gè)基團(tuán)轉(zhuǎn)入有效作用位置；4.酶與底物結(jié)合形成中間產(chǎn)物并催化；5.酶與產(chǎn)物分離，恢復(fù)原來構(gòu)象。6.酶作用專一性不但取決于酶和底物結(jié)合，也取決于酶催化基團(tuán)有正確取位。誘導(dǎo)契合學(xué)說比很好地解釋了酶高度專一性和高效率。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第47頁該學(xué)說認(rèn)為酶表面并沒有一個(gè)與底物互補(bǔ)固定形狀，而只是因?yàn)榈孜镎T導(dǎo)才形成了互補(bǔ)形狀.藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第48頁誘導(dǎo)契合學(xué)說解釋激動(dòng)劑與拮抗劑假如某一藥品分子誘導(dǎo)使受體構(gòu)象發(fā)生改變而使藥品－受體復(fù)合物結(jié)合不太強(qiáng)，因而較輕易解離，該藥品就是激動(dòng)劑。激動(dòng)劑與受體誘導(dǎo)契合后，受體構(gòu)象改變從而引發(fā)生物活性。假如復(fù)合作用結(jié)果并不造成構(gòu)象改變，而且結(jié)合較穩(wěn)定，該藥品就是拮抗劑。拮抗劑雖與受體結(jié)合，但不能誘導(dǎo)一樣構(gòu)象改變。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第49頁變構(gòu)學(xué)說（Alloserictheory）Karlin等提出藥品受體作用變構(gòu)學(xué)說認(rèn)為，不論有沒有藥品存在，受體本身就有兩種構(gòu)象狀態(tài)：一個(gè)是激活型構(gòu)象R，另一個(gè)是靜息型構(gòu)象T，它們和藥品結(jié)合部位大致相同，但微觀解離常數(shù)不一樣。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第50頁變構(gòu)學(xué)說（Alloserictheory）D代表藥品，KDR是DR微觀解離常數(shù)，KDT是DT微觀解離常數(shù)，L是沒有藥品存在時(shí)R與T之間平衡常數(shù)。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第51頁變構(gòu)學(xué)說（Alloserictheory）當(dāng)D為激動(dòng)劑時(shí)，和R親和力大，KDR較小，促使更多T轉(zhuǎn)化為R；相反，當(dāng)D為拮抗劑時(shí)，和T親和力大，KDT較小，促使更多R轉(zhuǎn)化為T。藥品效應(yīng)和R在整個(gè)受體數(shù)目中所占百分比呈正比。激動(dòng)劑和拮抗劑可作用于受體上相同結(jié)合部位，產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗。也可作用于受體不一樣結(jié)合部位，經(jīng)過變構(gòu)作用相互消長(zhǎng)。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第52頁1961年由Paton提出，速率學(xué)說認(rèn)為，藥品作用并不取決于被占領(lǐng)受體數(shù)量，而取決于單位時(shí)間內(nèi)藥品與受體接觸總次數(shù)。并認(rèn)為，一個(gè)激動(dòng)劑與受體結(jié)合后能很快分解，使受體恢復(fù)自由，然后又和藥品分子形成新結(jié)合，每一次結(jié)合就為藥理效應(yīng)組成一個(gè)刺激量子，因而，藥理效應(yīng)強(qiáng)弱與形成這種結(jié)合物結(jié)合速率及解離速率成正比。結(jié)合速率及解離速率均快藥品為激動(dòng)劑，在單位時(shí)間內(nèi)可產(chǎn)生若干脈沖，觸發(fā)受體發(fā)生構(gòu)象改變。結(jié)合速率快而解離速率慢則為拮抗劑，它們與受體結(jié)合較牢靠，脫離受體比較困難。至于部分激動(dòng)劑解離速率與結(jié)合速率則介于二者之間。速率學(xué)說(Ratetheory)

藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)藥物和生物大分子靶點(diǎn)的相互作用專家講座第53頁對(duì)速率學(xué)說(Ratetheory)解讀最主要原因是藥品分子與受體結(jié)合速率。藥品作用效應(yīng)與其占有受體速率成正比，而與其占有多少無關(guān)。效應(yīng)產(chǎn)生是一個(gè)新藥分子和受點(diǎn)相碰時(shí)產(chǎn)生一定量刺激，并傳遞到效應(yīng)器結(jié)果。藥