中藥、天然藥物注射劑質量控制的研究與評價

中藥、天然藥物注射劑質量控制的研究與評價第一頁，共36頁。主要內容一、概述二、中藥注射劑質量控制研究與評價要點及案例分析1、立題研究2、原料3、輔料4、半成品的質量控制5、與安全性有關的質量控制6、定性、定量控制7、含蛋白質、多糖注射劑的質量控制8、指紋圖譜2第二頁，共36頁。概述

注射劑俗稱針劑，它包括滅菌或無菌溶液、乳濁液、混懸液及臨用前配成液體的無菌粉末、濃溶液等類型。注射劑由藥物和附加劑、溶媒及特制的容器所組成，并需采用避免污染或殺滅細菌等工藝制備的一種劑型。中藥注射劑系指從藥材中提取的有效物質制成的可供人體內的滅菌溶液或乳狀液，以及供臨床用前配成溶液的無菌粉末或濃溶液【中國藥典（2000年版一部）】。中藥注射劑的定義3第三頁，共36頁。概述中藥注射劑的特點積極作用：作用迅速，用于急、危重癥、不宜口服的藥物和病人。安全性擔憂：易發(fā)生不良反應，主要是過敏反應等。4第四頁，共36頁。概述中藥成分復雜，制成的注射劑中成分不甚清楚，從原料和工藝過程等均會帶入不安全的因素。其質量控制要求不同于其他劑型，其質量控制應更加嚴格。強調從原藥材、輔料、附加劑及工藝過程的全程質量控制，且注射劑必須進行特殊的質量檢查。質量控制的特殊性及必要性5第五頁，共36頁。概述20世紀30年代就有中藥注射劑應用于臨床,但品種很少。70年代中草藥群眾運動時，經(jīng)過臨床試用有資料報道的就有700多種。其中77年版藥典收載23種。新藥管理辦法實施以來，中藥注射劑的質量控制研究水平有較大提高。中藥注射劑的研究歷史和現(xiàn)狀

6第六頁，共36頁。概述近年來，注射劑的申報數(shù)量明顯增多，質量也在逐步提高。以藥材制成的單方、復方注射劑占多數(shù)。以有效成分、有效部位制成的注射劑較少。主要問題：立題依據(jù)不足、工藝中使用有毒溶劑、附加劑依據(jù)不足、安全性檢查項目缺乏、指紋圖譜達不到控制質量的目的等等。中藥注射劑的研究歷史和現(xiàn)狀

7第七頁，共36頁。二、質量控制研究與評價要點及案例分析8第八頁，共36頁。立題研究原料輔料半成品的質量控制與安全性有關的質量控制定性、定量控制含蛋白質、多糖注射劑的質量控制指紋圖譜9第九頁，共36頁。以臨床急、重癥為適應癥應比其他給藥途徑有明顯的療效優(yōu)勢處方成分應基本清楚綜合考慮其安全性、有效性及質量可控性，慎重選擇注射劑。立題研究10第十頁，共36頁。注射劑的原料主要包括藥材（包括凈藥材和飲片）、有效成分和有效部位。以凈藥材投料的注射劑應關注原藥材的質量穩(wěn)定。一般注射劑用藥材要固定產(chǎn)地、固定品種，制定中藥材的指紋圖譜，建立藥材的內控質量標準。以有效部位、有效成分投料的注射劑，也要關注其質量的穩(wěn)定性，有效成分、有效部位的含量和組成應基本穩(wěn)定。原料11第十一頁，共36頁。注射劑的附加劑的選擇應審慎，如確需加入附加劑的，應有充分的試驗依據(jù)，同時結合制劑穩(wěn)定性安全性等綜合考慮，通過試驗研究確定。注射劑使用的輔料、附加劑質量要求與其它劑型不同，必須符合藥用標準。輔料和附加劑12第十二頁，共36頁。輔料：氯化鈉、葡萄糖、甘露醇等。附加劑：滲透壓調節(jié)劑、增溶劑（如吐溫－80、PVP、聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯－35等）、抗氧劑（亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、半光胺酸等）、金屬螯合劑（依地酸二鈉、依地酸鈉鈣）等。靜脈注射用注射劑不得添加抑菌劑。輔料和附加劑13第十三頁，共36頁。常見問題：附加劑的使用依據(jù)不足，未提供附加劑選擇的試驗研究資料。如：依地酸二鈉的使用、聚氧乙烯蓖麻油的使用、PVP的使用等。由于依地酸二鈉可與鈣離子結合成可溶的絡合物引起鈣的減少，靜脈制劑中使用依地酸二鈉會導致血鈣下降，因此，需密切關注和嚴格控制靜脈給藥制劑中依地酸二鈉的用量。輔料和附加劑14第十四頁，共36頁。根據(jù)不同的處方組成、工藝路線，建立多個關鍵工序的工藝參數(shù)及相關的檢測數(shù)據(jù)，注意建立中間體的內控質量標準，包括定性和定量指標，注意轉移率，確保最終產(chǎn)品的質量穩(wěn)定。常見問題：申報資料中往往忽視建立中間體質量控制方法，導致終產(chǎn)品的質量不穩(wěn)定。

半成品的質量控制

15第十五頁，共36頁。注射劑的常規(guī)檢查特殊檢查：色澤、pH值、蛋白質、鞣質、熾灼殘渣、重金屬、砷鹽、草酸鹽、樹脂、鉀離子、澄明度、熱原、不溶性微粒、溶血與凝聚、刺激性、異常毒性、過敏反應、有機溶劑殘留量等檢查。與安全性有關的質量控制16第十六頁，共36頁。鞣質的檢查：產(chǎn)生沉淀和疼痛，必須除盡鞣質。檢查方法：一般采用1%雞蛋清法或明膠氯化鈉溶液法，不得出現(xiàn)渾濁或沉淀。注意：含有聚山梨脂、聚乙二醇及含聚氧乙烯基物質的注射液，雖有鞣質也不產(chǎn)生沉淀，對這類注射液應取未加輔料前的半成品進行檢查。如含有吐溫－80的鞣質檢查會出現(xiàn)假陰性。含丹酚酸鞣質的檢查會出現(xiàn)假陽性。與安全性有關的質量控制17第十七頁，共36頁。重金屬、砷鹽檢查：注射劑中規(guī)定“配制注射劑前的半成品，應檢查重金屬、砷鹽，除另有規(guī)定外，含重金屬不得過百萬分之十（附錄ⅨE第二法）；含砷鹽不得過百萬分之二（附錄ⅨF第一法）。本檢查項須進行有機破壞”。常見的問題：砷鹽檢查時未進行有機破壞或未加固化劑，不能真實反映砷鹽含量。建議大容量輸液劑應進行研究，降低含量限度。與安全性有關的質量控制18第十八頁，共36頁。草酸鹽檢查：要求中藥注射劑中不得檢出。鉀離子：含量一般應控制在20-40mg/100ml。樹脂：規(guī)定不得檢出。熾灼殘渣：應不得過1.5%（g/ml）?？偣腆w量測定：注射劑的總固體量是反映所含有效成分、雜質和輔料含量的指標。建議研究制定其含量幅度范圍，以保證產(chǎn)品所含物質的相對穩(wěn)定。

與安全性有關的質量控制19第十九頁，共36頁。溶血試驗、刺激性試驗、過敏試驗考察：通過動物試驗，考察注射劑可能產(chǎn)生的溶血、可能產(chǎn)生的肌肉或血管刺激性或可能產(chǎn)生的過敏反應，根據(jù)試驗結果決定是否將刺激性試驗、過敏試驗列入質量標準。溶血試驗列入質量標準。異常毒性：注射液一般需要進行異常毒性試驗，視結果決定是否列入質量標準。與安全性有關的質量控制20第二十頁，共36頁。熱原和無菌的檢查：目前較常用的方法家兔發(fā)熱試驗法（藥典方法）和鱟試驗法。注射劑不得含有熱原，也絕對不允許含任何活細菌，必須達到無菌要求。澄明度和不溶性微粒檢查：應符合規(guī)定。

與安全性有關的質量控制21第二十一頁，共36頁。有機溶劑殘留量的檢測：注射劑的制備工藝過程中使用的有機溶劑，如：醋酸乙酯、正丁醇、氯仿等應除盡，并要對有機溶劑殘留量進行研究，建立檢測方法，列入質量標準中，規(guī)定不得檢出。

與安全性有關的質量控制22第二十二頁，共36頁。鑒別研究：原則上應對處方中各藥味進行鑒別研究，選定專屬、靈敏、快速、簡便、重現(xiàn)性好的方法作為鑒別項目，列入質量標準。

定性、定量控制23第二十三頁，共36頁?；疽螅簯⒎街兴幉摹氤善泛统善返暮瑴y方法和含量幅度。以有效部位為組份的注射劑，所測定有效部位的含量應不少于總固體量的70%（靜脈用不少于80%）。調節(jié)滲透壓等的附加劑應按實際加入量扣除。以凈藥材為組份配制的注射劑，所測定成分的總含量應不低于總固體量的20%（靜脈用不少于25%）。定性、定量控制24第二十四頁，共36頁。以有效成分或有效部位為組份的注射劑含量均以標示量的上下限范圍表示；以藥材為組份的注射劑含量建議以含量幅度表示。含有毒性藥味時，必須制定有毒成分的限量范圍。對含量測定方法的研究除理化方法外，也可采用生物測定法或其它方法。組份中含有化學藥品的，應單獨測定該化學藥品的含量，由總固體內扣除，不計算在含量測定的比例數(shù)內。

定性、定量控制25第二十五頁，共36頁。注射劑中的輔料，如：葡萄糖，氯化鈉、甘露醇等應建立輔料的含量測定方法，列入質量標準。以葡萄糖為輔料的，同時要控制藥品中5-羥甲基糠醛的含量，列入質量標準。因為5-HMF是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的一個醛類化合物，對人體橫紋肌和內臟有損害。同時，它也代表葡萄糖的分解程度。

定性、定量控制26第二十六頁，共36頁。大分子動物蛋白注射劑臨床不良反應是常見的，只是發(fā)生時間、程度不一。中藥中含動物蛋白的注射劑，要考慮工藝中必須嚴格去除雜質蛋白，并在質控項目中加以檢測和控制。應從所用動物原料開始控制，動物腐敗會產(chǎn)生致敏物質。建議建立所用動物原料（如活性單位、貯存條件等）、中間體質量標準（如比活及雜質控制）。對其提取工藝、質量標準與穩(wěn)定性試驗均應采用適宜生物活性控制，不能僅以蛋白質含量高低作指標。

含動物類蛋白注射劑質量控制要點

27第二十七頁，共36頁。對分離所得蛋白（包括主成分及其他活性成分）的組成、結構如氨基酸組成、分子量（至少二個以上方法）、等電點都應有相應的資料確證和闡明；并使各組分在批與批間具有一致性。根據(jù)各品種主成分的結構及自身分子量，以確定分子量范圍及大分子限度.必要時將動物致敏試驗列入質量標準。

含動物類蛋白注射劑質量控制要點28第二十八頁，共36頁。含有多糖的中藥注射劑，要研究明確多大分子量范圍的是有效的多糖，并盡可能地進行分離純化，建立定性、定量的質量控制方法，如分子量分布，指紋圖譜、含量測定等，制定專屬性質控方法。常見的問題是未明確有效多糖組分的分子量，或未進行分子量的分布研究，分離純化不夠，分子量分布過于寬泛，從十幾萬到幾十萬，建立的定性、定量方法專屬性差等。

含多糖的注射劑質量控制要點29第二十九頁，共36頁。建立指紋圖譜的意義：中藥發(fā)揮療效的物質基礎是其化學成分。由于中藥的復雜性，對所含的大多數(shù)成分進行定量控制幾乎是不可能，通過指紋圖譜研究，希望能對全成分進行定性控制，表達所含物質的穩(wěn)定，達到批間質量的穩(wěn)定。為加強中藥注射劑的質量，以保證中藥注射劑批間質量的一致性。國家藥品監(jiān)督管理局在2001年初頒發(fā)了《關于加強中藥注射劑管理有關事宜的通知》，要求中藥注射劑所用的中藥材，在固定產(chǎn)地的前提下，制定指紋圖譜。并于2001年8月份頒發(fā)了《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術要求（暫行）》。中藥注射劑的指紋圖譜30第三十頁，共36頁。指紋圖譜的基本要求指紋圖譜是對中藥注射劑進行定性質量控制的方法之一。要求所用藥材在固定中藥材品種、產(chǎn)地的前提下，制定中藥材、有效部位或中間體、成品的指紋圖譜。指紋圖譜供試品的制備應根據(jù)注射劑、有效部位或中間體中所含化學成分的理化性質和檢測方法的需要，選擇適宜的方法進行制備。必須確保該注射劑、有效部位或中間體主要化學成分在指紋圖譜中的再現(xiàn)”。需要根據(jù)具體情況，在深入研究的基礎上，對所含的各類成分進行控制，建立多張指紋圖譜。

中藥注射劑的指紋圖譜31第三十一頁，共36頁。常見問題：未針對各類成分建立多張指紋圖譜，大多數(shù)只一張指紋圖譜，不能反映產(chǎn)品所含成分的全貌。未分析藥材、中間體和成品的相關性成品中的色譜峰較少，不能客觀地控制所含成分。未進行充分的方法學研究。案例：

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