免疫耐受講義

ImmunologicalTolerance1第15章

免疫耐受2

抗原

機體

免疫應答無免疫應答

特異性：針對某一抗原（免疫耐受）非特異性：針對所有抗原(免疫缺陷、免疫抑制)正應答負應答概述3概念：指免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后所表現(xiàn)的一種特異性的免疫無應答狀態(tài)。免疫耐受具有Ag特異性：耐受原免疫耐受具有兩面性4

第一節(jié)免疫耐受的形成go第二節(jié)免疫耐受機制go第三節(jié)免疫耐受與臨床醫(yī)學go第一節(jié)免疫耐受的形成5胚胎期自身或外來的抗原刺激不成熟的T、B細胞形成免疫耐受對相同抗原不引起應答抗原特異性T/B克隆后天先天出生后一、胚胎期及新生期接觸抗原所致免疫耐受6Owen的觀察于1945年首先報道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象異卵雙生的牛7Owen:存在有兩種不同血型抗原的紅細胞，成為血型鑲嵌體,相互皮膚移植而不產生排斥反應，稱這一現(xiàn)象為天然耐受。Burnet:對天然耐受現(xiàn)象的解釋是--胚胎期免疫功能尚未成熟，異型血細胞進入胚胎牛體內，能引起對異型細胞產生抗體的免疫細胞克隆受抑制或被消除，故此小牛出生后對胚胎期接觸過的異型紅細胞抗原不會發(fā)生免疫應答。Medawar等于1953年用實驗證實：

動物在成年期，接觸Ag產生特異IR；在發(fā)育期，接觸Ag，則導致特異性IT。8人工誘導的IT9人工誘導的IT證實了：新生期可誘導對“非己”抗原產生耐受；具有抗原特異性；成年期，接觸Ag則產生應答人工誘導的免疫耐受實驗10Medawar:不同種系的小鼠皮膚移植實驗證實了：

Owen的觀察和Burnet的假說。證實體內的免疫細胞處于早期發(fā)育階段，可人工誘導產生對外來抗原的免疫耐受。Burnet和Medawar于1960年共享諾貝爾獎二.后天接觸抗原導致的免疫耐受11抗原因素機體因素影響后天免疫耐受形成的因素12抗原因素劑量類型免疫途徑抗原特續(xù)存在表位特點機體因素年齡及發(fā)育階段生理狀態(tài)遺傳背景13Mitchison于1964年報道，用不同劑量的牛血清白蛋白（BSA）接種給小鼠，發(fā)現(xiàn)注射低劑量（10-8M）——不引起Ab產生------耐受高劑量（10-5M）——不引起Ab產生------耐受

適宜劑量（10-7M）——高水平的Ab產生—應答1、抗原劑量14抗原劑量過低低帶耐受抗原劑量過高誘導Tr細胞活化抑制免疫應答高帶耐受1、抗原劑量不足以激活T及B細胞15（天）01231020403050140150T細胞、B細胞耐受特點16

T細胞和B細胞耐受的不同特點

誘導耐受Ag劑量耐受持續(xù)時間

T細胞較易

低帶(10g);高帶長（數(shù)月～數(shù)年）

B細胞較難高帶(1-10mg)短（數(shù)周）

172、抗原類型蛋白單體不易被APC細胞攝取T細胞不被活化B細胞不產生抗體蛋白聚體B細胞產生抗體易被APC細胞攝取183、抗原免疫途徑口服>靜脈>腹腔>肌內>皮下口服抗原易導致全身耐受，但可形成黏膜免疫應答，--------耐受分離現(xiàn)象（機制未明）4、抗原持續(xù)存在缺乏協(xié)同刺激信號，導致耐受5、抗原表位特點不同部位的表位，或誘導Th或誘導Treg(耐受原表位)，可誘導或抑制免疫應答19抗原表位特點APCBTh2CNTreg表位Th表位天然HELTreg耐受雞卵溶菌酶（Henegg-whitelysozyme,HEL

）CAPCBTh2應答HEL(二)機體因素20年齡及發(fā)育階段機體在胚胎期最易誘導耐受，新生期次之，成年期較難生理狀態(tài)免疫抑制狀態(tài)易誘導耐受遺傳背景MHC相關第二節(jié)免疫耐受機制21中樞耐受不成熟T、B細胞形成的耐受

外周耐受成熟T、B細胞形成的耐受一、中樞耐受（centraltolerance）22部位：發(fā)生于中樞免疫器官包括：T細胞中樞耐受和B細胞中樞耐受機制：胸腺和骨髓內的陰性選擇23T細胞中樞耐受胸腺內發(fā)育中的T細胞

陽性選擇陰性選擇

識別自身抗原的未成熟T細胞凋亡。T細胞：胸腺基質細胞/DC自身MHC限制性自身耐受性24陽性和陰性選擇胸腺微環(huán)境基質細胞缺陷——易發(fā)生自身免疫性疾病，如重癥肌無力。25誘導胸腺中克隆消除的自身抗原：體內各組織細胞普遍存在的自身抗原(ubiquitousself-antigen)組織特異抗原（tissue-specificantigens）部分內分泌相關蛋白，如胰島素及甲狀腺球蛋白，受自身免疫調節(jié)因子（autoimmuneregulator,AIRE）調控，亦可表達在胸腺髓質上皮細胞26B細胞中樞耐受克隆清除（Clonaldeletion）

受體編輯（receptorediting）27骨髓內表達mIgM的未成熟B細胞

陰性選擇

識別自身抗原的未成熟B細胞凋亡mIgM-Igα/Igβ:selfantigen.高親合力結合克隆清除（Clonaldeletion）28結合自身抗原表達Ig/IgB細胞中樞耐受形成29受體編輯（receptorediting）骨髓未成熟B細胞接觸膜型自身抗原，則發(fā)生輕鏈基因重排而改變其BCR特異性，避免對自身抗原的識別，從而產生免疫耐受，該過程被稱為“受體編輯”

二次重排，消除自身應答性B細胞自身反應性T/B細胞克隆仍可存在于體內30中樞耐受不完全

針對自身組織特異性Ag的T/B細胞克?。ㄗ陨矸磻訲/B細胞克?。┛纱嬖谟隗w內，但正常情況不發(fā)生自身免疫反應。31部位：發(fā)生于外周免疫器官機制：克隆清除免疫忽視克隆失能免疫調節(jié)細胞的作用免疫豁免部位的抗原在生理條件下不引起免疫應答二、外周耐受---------成熟的T/B細胞發(fā)生的耐受32（一）克隆清除------抗原的劑量效應如自身抗原濃度很高，對抗原高親和力的自身反應性淋巴細胞發(fā)生凋亡------克隆清除（抗原濃度高+協(xié)同刺激信號弱→T克隆清除）33（二）免疫忽視

------抗原的劑量效應如自身抗原濃度低或親和力低，不足以活化相應的自身反應性T細胞，這種自身反應性T細胞與自身組織特異性抗原共存，在正常情況下，不引起自身免疫病的發(fā)生，稱為免疫忽視。

（抗原濃度低→免疫忽視）34第二信號缺如：APC（iDC）、組織細胞缺乏協(xié)同刺激分子，導致T細胞克隆失能狀態(tài)抗原濃度適宜時：只有共刺激信號TCR共刺激

分子只有特異性信號T細胞無反應T細胞無能（三）克隆失能（clonalanergy)

------（無協(xié)同刺激信號→克隆失能）35單體形式自身抗原（可溶性抗原）與B細胞結合，不能使BCR交聯(lián)，

B細胞不能活化，致克隆失能。自身抗原濃度適宜時，但Th不活化，不能輔助B細胞應答，B細胞呈失能狀態(tài)。Ｂ細胞失能36（四）免疫調節(jié)細胞的作用：自然調節(jié)性T細胞（CD4+CD25+Tr）：

適應性調節(jié)性T細胞Th3：分泌TGF-，抑制Th1介導的免疫應答Tr1：分泌IL-10，抑制巨噬細胞，間接抑制Th1細胞間直接接觸：抑制自身反應性T細胞應答37（五）免疫豁免部位的抗原在生理條件下不引起免疫應答免疫隔離部位：腦、眼的前房、胎盤、精子等1.生理屏障2.抑制性細胞因子,如TGF-?、IL-10等原因：★交感性眼炎第三節(jié)免疫耐受與臨床醫(yī)學38一、建立免疫耐受（抑制應答）-----治療自身免疫病、移植排斥反應、超敏反應等1.口服免疫原，建立全身耐受2.靜脈注射抗原，建立全身耐受性3.使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽耐受分離39405.誘導免疫偏離6.骨髓和胸腺移植7.過繼輸入抑制性免疫細胞4.阻斷共刺激信號41阻斷免疫抑制分子：抗CTLA-4激活共刺激分子：MHC/B7基因轉染腫瘤細胞減少Treg的數(shù)量或抑制Treg的功能:抗CD25增強DC的功能：免疫佐劑細胞因子及