淋巴細胞活化的分子機制

第十二章淋巴細胞活化的分子機制以及應(yīng)答過程淋巴細胞活化是指淋巴細胞在抗原或致分裂原刺激下所發(fā)生的一系列細胞生物化學變化過程，包括細胞活化信號的傳遞、多種相關(guān)酶的活化。細胞最終分裂成子代淋巴細胞并分化成熟為各種亞群的淋巴細胞，發(fā)揮各自的免疫功能。目前一頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點第一節(jié)細胞信號傳遞系統(tǒng)的分子基礎(chǔ)細胞的信號傳遞系統(tǒng)可以概括為受體-信號放大器-效應(yīng)器三大組成部分。受體負責識別和接收外界信號或刺激，繼而激活胞內(nèi)信號放大系統(tǒng)，再由胞內(nèi)信息分子將轉(zhuǎn)導(dǎo)后的信號傳遞至靶分子，引起包括酶活性、基因表達、膜通透性改變等一系列生理或病理效應(yīng)。在上述復(fù)雜的信號傳遞系統(tǒng)中，蛋白質(zhì)（即信號分子）的可逆性磷酸化作用就如同“分子開關(guān)”一樣，調(diào)節(jié)信號傳遞途徑的暢通無阻。目前二頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點信使分子按其功能大致可分為三類：第一信使：指細胞外的信息分子，如激素、CKs等。第二信使：胞內(nèi)的信息分子稱為第二信使，包括cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、NO、神經(jīng)酰胺等。第三信使：指一類專在胞漿和細胞核之間進行信息傳遞的信使分子。它們多半是DNA結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，參與基因的表達調(diào)控。這類核蛋白又稱之為“核內(nèi)第三信使”。目前三頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點第二節(jié)

細胞信號傳遞過程中所涉及的酶

和接頭蛋白目前四頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點一、蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTK)是一類催化ATP上γ-磷酸轉(zhuǎn)移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶，能催化多種底物蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化，在細胞生長、增殖、分化中具有重要作用。迄今發(fā)現(xiàn)的蛋白酪氨激酶中多數(shù)是屬于致癌RNA病毒的癌基因產(chǎn)物，也可由脊椎動物的原癌基因產(chǎn)生。根據(jù)PTK是否存在于細胞膜受體可將其分成非受體型和受體型。目前五頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點（一）非受體型PTKSrc家族：包括p60src、p56lck、p59fyn、p59yes、(p62yes)、p56lyn、p59hck、p55fgr和p55blk等。Syk家族：包括Syk和ZAP-70Tec家族：包括Btk、Tec、Itk、DSrc29、Etk和Rlk。這些PTKs缺乏胞外及跨膜序列，因此通過其N末端與細胞膜表面蛋白的胞漿內(nèi)結(jié)構(gòu)域相連接，從而發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。目前六頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點目前七頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點1．Lckp56lck是分子量為56kDa的單鏈分子，由509個氨基酸殘基組成。Lck分子結(jié)構(gòu)可以分為四個功能區(qū):①膜接觸區(qū)，位于N-端，N-端第2位Gly能結(jié)合豆蔻酸，通過豆蔻酸(myristicacid)與細胞膜內(nèi)側(cè)面相連；②底物作用區(qū)，包括SH2和SH3結(jié)構(gòu)域；③激酶活性區(qū)，即SH1結(jié)構(gòu)域，這一區(qū)域在氨基酸組成上與其它src家族成員高度同源。其中273位的賴氨酸（Lys）是ATP結(jié)合點，394位的酪氨酸（Tyr）為自身磷酸化位點；④調(diào)節(jié)區(qū)，位于羧基端，與Lck激酶活性的調(diào)節(jié)有關(guān)。Tyr505是調(diào)節(jié)性磷酸化位點。目前八頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

調(diào)節(jié)區(qū)在靜止細胞中，Lck

在Tyr505上發(fā)生磷酸化，但當細胞活化時這個殘基則發(fā)生去磷酸化，隨之發(fā)生激酶的活化以及Tyr394的自身磷酸化。目前研究認為，CD45通過使Tyr505去磷酸化對Lck起正調(diào)控作用；而p50csk是使Tyr505發(fā)生磷酸化對Lck則起負調(diào)控作用。CD45和p50csk對其它src家族PTKs也發(fā)揮著同樣的調(diào)節(jié)作用。目前九頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點目前十頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點信號分子的特殊結(jié)構(gòu)域——SH結(jié)構(gòu)域：src同源區(qū)2(srchomology2,SH-2)是一個保守的蛋白序列，約有100個氨基酸殘基組成，能夠識別蛋白中磷酸化的酪氨酸殘基。src同源區(qū)3(SH-3)，為一個保守的氨基酸序列，約含50個氨基酸，可見于多種胞漿信號蛋白以及肌動蛋白結(jié)合蛋白中。目前研究發(fā)現(xiàn)SH-3識別的部位是一些富含脯氨酸的區(qū)域。目前十一頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

2．Fynp59fyn見于多種細胞中。Fyn基本結(jié)構(gòu)類似于Lck。它通過氨基末端豆蔻酸的基團共價結(jié)合于胞漿膜內(nèi)面，F(xiàn)yn有一個自身磷酸化位點Tyr417，羧基末端有一個負調(diào)控功能域，包括含有一個酪氨酸磷酸化位點Tyr528。Fyn與TCR/CD3鏈結(jié)合，F(xiàn)yn的活化可引起CD3鏈的磷酸化。目前十二頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

3．Lyn

Lyn也是一種主要分布于造血細胞的非受體型PTK。在B細胞中，Lyn參與BCR，CD19和CD40等的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。目前十三頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點4．Syk家族

Syk家族有Syk和ZAP－70兩個成員，二者結(jié)構(gòu)相似，在N端有兩個SH2結(jié)構(gòu)域，C端有一個SH1激酶結(jié)構(gòu)域。兩個SH2結(jié)構(gòu)域可與多種刺激性免疫受體胞漿區(qū)的活化ITAM基序結(jié)合，介導(dǎo)多種受體引起的細胞活化信號。Syk家族分子的激活一般晚于Src家族。

（1）SykSyk（spleentyrosinekinase）表達于大部分造血細胞，B細胞表達水平最高。

（2）ZAP-70

最早發(fā)現(xiàn)與TCR復(fù)合體中的CD3鏈相關(guān)，所以稱為相關(guān)蛋白（－associatedprotein,ZAP-70）。ZAP-70分子量為70kDa，主要表達在T細胞和NK細胞。目前十四頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點目前十五頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點（二）受體型PTK受體型PTK屬于I型跨膜分子，胞膜外區(qū)一般結(jié)構(gòu)復(fù)雜且高度糖基化，可以結(jié)合相應(yīng)的配體。激酶結(jié)構(gòu)位于胞漿區(qū)，激酶結(jié)構(gòu)中有一個ATP結(jié)合基序。另外，一般在胞漿區(qū)含有一定數(shù)量的自身磷酸化位點。根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)不同，受體型酪氨酸激酶可以分為9種類型,其中較常見的有4種。受體型酪氨酸蛋白激酶活化后可激活胞漿中多種分子，如STAT、PLC、PI-3K、GAP、Raf等。目前十六頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點目前十七頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點二、蛋白酪氨酸磷酸酯酶T細胞活化中所發(fā)生的多種蛋白分子酪氨酸磷酸化提示必需有蛋白酪氨酸磷酸酯酶(proteintyrosinephosphatase,PTP/PTPase)來拮抗這種作用，通過負反饋來維持機體生理功能的平衡。目前十八頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點（一）受體型PTP——CD451．CD45的基本結(jié)構(gòu)與分布

CD45是位于白細胞表面的白細胞共同抗原(leukocytecommonantigen,LCA)。CD45可以高水平表達在淋巴細胞以及除了紅細胞和血小板之外的其它所有的造血細胞上。CD45為單鏈跨膜蛋白。2．CD45的異構(gòu)型

CD45分子一個明顯的特點是存在結(jié)構(gòu)和分子量不同的異型(isoform)。CD45異型產(chǎn)生的分子基礎(chǔ)是由于CD45mRNA水平的不同拼接所致，另外由于翻譯后糖基化修飾不同，更增加了CD45分子的多樣性。最著名的CD45異構(gòu)型是CD45R。目前十九頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

3．CD45分子的配體

CD22?4．CD45分子的功能

CD45直接參與TCR和BCR介導(dǎo)的活化信號，在淋巴細胞的活化過程中起重要作用。CD45的底物主要是Src家族成員，如Lck、Fyn、Lyn等。靜止T細胞中Lck是無活性的，其分子的505位點氨基酸被磷酸化。Lck激酶活性的升高是與Tyr505去磷酸化相一致。

CD45也可使有活性激酶中主要自身磷酸化Tyr394發(fā)生去磷酸化，從而引起激酶活性的抑制。

目前二十頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點5．Ca2+濃度與CD45活化的關(guān)系

活化T細胞內(nèi)酪氨酸磷酸化水平升高與細胞內(nèi)鈣離子濃度升高相關(guān)，推測高濃度鈣離子可能對CD45具有負調(diào)控作用?？乖琓CR結(jié)合，隨后CD4和CD45發(fā)生共凝集，從而導(dǎo)致CD45介導(dǎo)的p56lck去磷酸化而活化，細胞內(nèi)鈣離子水平的突然升高又可滅活CD45，從而使二級底物發(fā)生短暫的酪氨酸磷酸化以及活化信號的傳遞；隨后細胞內(nèi)鈣離子水平又回到最初的水平，CD45也從無活性狀態(tài)中恢復(fù)過來，使p56lck在Tyr394位點發(fā)生去磷酸化而滅活，以及其它能終止信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑起始步驟中起關(guān)鍵作用的酶發(fā)生去磷酸化。目前二十一頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點（二）非受體型PTP

1．SH2-containingtyrosinephosphatase1（SHP-1）分布局限，僅表達于造血細胞（紅細胞和血小板除外）。SHP-1是造血細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的一種重要的負調(diào)控因素。SHP-1的作用機制是：一方面通過SH2結(jié)構(gòu)域與磷酸化的ITIM基序結(jié)合；另一方面通過PTP酶活性使底物去磷酸化而被滅活。2.SHP-2

與SHP-1不同，SHP-2表達十分廣泛，在不同的條件下，SHP-2可發(fā)揮正的或負的調(diào)節(jié)作用目前二十二頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點三、蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶是機體中分布十分廣泛的蛋白激酶，種類繁多，調(diào)節(jié)機制也十分復(fù)雜。此處僅介紹PKC和MAPK。目前二十三頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

（一）蛋白激酶C（PKC）PKC(proteinkinaseC)是一類Ca2+、磷脂依賴性的蛋白激酶，在跨膜信號傳遞過程中起著重要作用。PKC通過催化多種蛋白質(zhì)上Ser/Thr磷酸化，調(diào)節(jié)多種細胞的代謝、生長、增殖和分化。目前二十四頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

1．PKC的結(jié)構(gòu)和分類PKC的所有亞類都由一條單肽鏈組成，分子量大約為6783kDa，其結(jié)構(gòu)可分為四個保守區(qū)C1C4(nPKC和aPKC缺少C2區(qū))和五個可變區(qū)V1V5。其中C1區(qū)可能是膜結(jié)合區(qū)。此區(qū)中的序列與佛波酯和二酰甘油(DAG)的結(jié)合有關(guān)。C2區(qū)與PKC對Ca2+的敏感性有關(guān)。C1和C2在結(jié)構(gòu)上不同于其它蛋白激酶，能結(jié)合Ca2+、磷脂、DAG和TPA，因此C1和C2區(qū)又稱為調(diào)節(jié)區(qū)。C3區(qū)包括一個ATP結(jié)合序列，該區(qū)域與其它蛋白激酶的ATP結(jié)合位點具有很高的同源性，又稱催化區(qū)。C4區(qū)包含一個底物結(jié)合區(qū)，是識別磷酸化底物所必需的。目前二十五頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

2．PKC的轉(zhuǎn)位與激活PKC廣泛分布于多種組織、器官和細胞，靜止細胞中PKC主要存在于胞漿中，當細胞受到刺激后，PKC以Ca2+依賴的形式從胞漿中移位到細胞膜上，此過程稱之為轉(zhuǎn)位(translocation)。一般將PKC的轉(zhuǎn)位作為PKC激活的標志。靜止細胞中PKC一般以非活化形式存在。PKC的活性依賴于鈣離子和磷脂的存在，但只有在DAG存在下，生理濃度的鈣離子才起作用，這是由于DAG能增加PKC對底物親和力的緣故。PIP2在PLC作用下水解生成DAG和IP3。IP3促進細胞內(nèi)鈣離子的釋放，在激活PKC過程中與DAG起協(xié)同作用。

目前二十六頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

乙酸豆寇佛波酯(TPA;或PMA)是一種促腫瘤劑，由于其結(jié)構(gòu)與DAG相似，可在很低濃度下模擬DAG，活化PKC。由于TPA與PKC的結(jié)合牢固，使PKC處于持續(xù)的激活狀態(tài)，易導(dǎo)致代謝紊亂。3．PKC的抑制劑多種化學物質(zhì)或抗生素對PKC活性具有抑制作用，根據(jù)抑制劑作用PKC靶部位的不同可以將抑制劑分為二組:一組是作用于催化區(qū)的抑制劑，它們可與蛋白激酶的保守殘基結(jié)合，因此對PKC無明顯的選擇性；另一組是作用于調(diào)節(jié)區(qū)的抑制劑，它們可與Ca2+、磷脂和二酰基甘油/佛波酯相結(jié)合，因而有較高的選擇性。目前二十七頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

（二）MAP激酶絲裂原活化的蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase,MAPK）是一組可以被多種細胞外信號激活的蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。MAPK主要參與生長因子、激素、細胞因子、應(yīng)激等各種刺激下的細胞反應(yīng)，以及細胞的生長、分化等。MAPK屬于一種Ser/Thr蛋白激酶，可在多種不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中充當一種共同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成份，且在細胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要的作用。在T細胞中有三種主要的MAP激酶，ERK、JNK和p38。目前二十八頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

1．ERK（extracellularreceptor-activatedkinase）當細胞膜受體與配體結(jié)合后，通過受體型PTK的作用，使Sos（一種GEF）轉(zhuǎn)位到膜內(nèi)側(cè)，催化Ras-GTP途徑激活，后者作用于Raf，引起絲氨酸/蘇氨酸激酶活性激活。Raf引起MEK1和MEK2的絲氨酸磷酸化并使之激活。MEK1和MEK2是雙特異性蛋白激酶，可以使ERK1和ERK2的202204位的TET序列中的酪氨酸和絲氨酸殘基發(fā)生磷酸化并激活。最終活化的ERK使ELK磷酸化，ELK使c-fos基因轉(zhuǎn)錄，F(xiàn)os蛋白是AP-1的組成成分之一。目前二十九頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點目前三十頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點2．JNK（c-junN-terminalkinase）

JNK是由與Ras平行的Rac-GTP途徑激活的。Grb2連接Vav，Vav使Rac-GDP釋放GDP，然后Rac連接GTP成為Rac-GTP，通過MAP激酶的級聯(lián)反應(yīng)最終活化JNK，JNK使Jun蛋白磷酸化，Jun是AP-1的另外一個組成成分。3．p38

激活p38的因素與JNK相似?；罨膒38轉(zhuǎn)位到細胞核內(nèi)，作用于核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子，引起基因的轉(zhuǎn)錄。目前三十一頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點目前三十二頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點四、G蛋白和小G蛋白目前三十三頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

（一）G蛋白G蛋白既參與由TCR/CD3、PLC介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，又在B細胞BCR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)中發(fā)揮作用。G蛋白屬于作用于受體和效應(yīng)器之間的偶聯(lián)蛋白。由于它們能結(jié)合并水解GTP，故稱之為G蛋白，又稱鳥苷酸調(diào)節(jié)蛋白（guaninenucleotideregulatoryprotein）。G蛋白偶聯(lián)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是由G蛋白、G蛋白偶聯(lián)體和效應(yīng)系統(tǒng)共同組成的信號傳導(dǎo)單位。目前三十四頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

1．受體

G蛋白受體分子量為4045kD，由一條單鏈形成的7個螺旋的跨膜結(jié)構(gòu)，反復(fù)7次穿越細胞膜，其中C末端和第5、6跨膜區(qū)螺旋為G蛋白結(jié)合部位。

幾乎所有與G蛋白偶聯(lián)的受體都有相似的氨基酸順序。目前三十五頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點目前三十六頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點2．G蛋白的分子結(jié)構(gòu)與分類

G蛋白屬于一個龐大的三聚體同源蛋白家族，種類已多達40余種，大多數(shù)存在于細胞膜上，由α、β、γ三個不同的亞單位構(gòu)成，總分子量為100kDa左右。其中β亞單位在多數(shù)G蛋白中都非常類似，分子量36kDa左右。γ亞單位分子量在811kDa之間，除Gt外，大多數(shù)G蛋白的γ亞單位都是相同的。βγ兩個亞單位結(jié)合緊密，只有當?shù)鞍鬃冃詴r才使之分開。各種G蛋白的差別主要在α亞單位，根據(jù)α亞單位的不同可以將G蛋白分為Gs、Gi、Go、Gq、G?及Gt等六類。這些不同類型的G蛋白在信號傳遞過程各自發(fā)揮不同的作用。目前三十七頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

除此之外，在細胞內(nèi)還存在另一類G蛋白，這類G蛋白具有鳥核苷酸的結(jié)合位點，有GTP酶活性，其功能也受鳥核苷酸調(diào)節(jié)，但與跨膜信息傳遞似乎無直接相關(guān)。在結(jié)構(gòu)上不同于前述的G蛋白，分子量較小，在2030kDa之間，不是以α、β、γ三聚體方式存在，而是單體分子，因此被稱為小G蛋白(smallGproteins)。如ras表達產(chǎn)物為一種小G蛋白。目前三十八頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

3．G蛋白循環(huán)受體(R)在與配體(L)結(jié)合之前是與G蛋白分離的，G蛋白的3個亞基呈聚合態(tài)，并與GDP結(jié)合成G-GDP形式，此時的受體呈低親和力，以RL表示。受體與配體結(jié)合被激活后，形成L-RH-G復(fù)合物，其中RH表示受體己從低親和力轉(zhuǎn)為高親和力狀態(tài)，同時GDP從亞基上釋放出來。

在Mg2+存在時，GTP將取代GDP與G亞基結(jié)合，并進一步使整個復(fù)合體解聚為三部分：RL(又恢復(fù)為低親和力受體)、G復(fù)合體和激活后的Gs-GTP。后者可進一步激活效應(yīng)器，即腺苷酸環(huán)化酶。Gs亞基本身具有GTP水解酶活性，將所結(jié)合的GTP水解為Gs-GDP后，再與G亞基結(jié)合，重新形成Gs原先的三聚體形式。目前三十九頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

目前四十頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點4．G蛋白偶聯(lián)的信號系統(tǒng)

（1）與腺苷酸環(huán)化酶相關(guān)的信號傳遞系統(tǒng)

Gs和Gi蛋白通過不同的機制激活或抑制細胞上的腺苷酸環(huán)化酶(AC)體系。腺苷酸環(huán)化酶可使ATP水解并環(huán)化生成cAMP。細胞內(nèi)cAMP水平的改變及激活依賴于cAMP的蛋白激酶(PKA)。

（2）與cAMP磷酸二脂酶相關(guān)的信號傳遞系統(tǒng)該系統(tǒng)是與視覺信號傳遞有關(guān)的效應(yīng)系統(tǒng)。

（3）與磷脂酶C相關(guān)的信號傳遞系統(tǒng)磷脂酶C(PLC)是存在于細胞膜漿膜面上的一種關(guān)鍵酶類，有9種異構(gòu)體，可分為α、β、γ和δ四組。在T細胞活化過程中，參與信號傳遞的主要為PLC-亞型。目前四十一頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

（二）小G蛋白小G蛋白是一組分子量約2025kDa的單體鳥苷酸結(jié)合蛋白。雖然沒有G蛋白的三聚體形式，但具備了G蛋白的功能特點。有著廣泛的調(diào)節(jié)功能。目前四十二頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

1．Ras途徑參與信號傳遞過程的Ras蛋白是c-ras基因的產(chǎn)物，屬于一類低分子量(2lkDa)的G蛋白，具有GTP結(jié)合活性和水解活性(即GTPase活性)，又稱為p21ras蛋白。Ras蛋白具有兩種可以互變的構(gòu)象(Ras-GDP、Ras-GTP),只有呈Ras-GTP構(gòu)象時才能激活Ras蛋白下游的信號傳遞過程，故Ras蛋白在信號傳遞途徑中起“開關(guān)”樣作用。Ras蛋白本身不含有疏水區(qū)，但是可通過翻譯后的化學修飾過程，使其C-末端的半胱氨酸殘基被脂肪酰基修飾，藉此與細胞膜結(jié)合。因此，Ras蛋白與細胞膜的結(jié)合過程為其功能所必需。目前四十三頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

Ras蛋白的激活有賴Sos蛋白。Sos蛋白(thesonofsevenless蛋白)，是一種鳥嘌呤核苷酸交換因子（guanineexchangefactor,GEF）。Sos蛋白原來在胞漿中是以無活性的分算狀態(tài)存在的。當受體與配體結(jié)合.Grb2中的SH-2區(qū)域則與受體PTK所催化的自身磷酸化的某些位點結(jié)合，Grb2含有SH3結(jié)構(gòu)域可以和富含脯氨酸的Sos蛋白結(jié)合并聚集。形成受體-Grb2-Sos復(fù)合物，從而使細胞漿中分散的Grb2-Sos富集于膜內(nèi)側(cè)。聚集起來的Sos具有GEF活性，可使Ras-GDP釋放出GDP，然后Ras蛋白迅速與GTP結(jié)合，變?yōu)镽as-GTP活化形式。此外，還有一種GTP水解酶的激活蛋白(GAP)，可與Ras-GTP結(jié)合，并激活其GTPase活性。目前四十四頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

在信號傳遞系統(tǒng)中，Ras蛋白的“下游”通路與蛋白質(zhì)絲氨酸和蘇氨酸的磷酸化反應(yīng)有關(guān)。現(xiàn)已證明，從酵母至哺乳類細胞中，均存在著非常相似的蛋白質(zhì)磷酸化級聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)，涉及Raf-1、MAPK激酶系統(tǒng)。Raf-1是PKC的天然底物，又是一個潛在的Ser／Thr蛋白激酶，其分子中有3個以上的磷酸化位點。Raf-1可由兩條途徑被激活，即活化的Ras蛋白介導(dǎo)的途徑和PKC介導(dǎo)的途徑，二者可以交匯。Raf作用于ERK激酶途徑，最終使c-fos基因啟動，產(chǎn)生Fos蛋白，而Fos蛋白是組成轉(zhuǎn)錄因子AP-1的主要組成成分。目前四十五頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點2．Rac途徑Vav蛋白參與的Rac作用途徑。Vav蛋白是c-vav基因的產(chǎn)物，分子中含1個SH-2結(jié)構(gòu)和2個SH-3結(jié)構(gòu)，還有1個亮氨酸拉鏈區(qū)、1個核定位信號序列。TCR發(fā)生交聯(lián)后的T細胞以及經(jīng)EGF-R、PDGF-R、IgE-R以及IgM-R刺激途徑的其它細胞類型如成纖維細胞、嗜堿性粒細胞、B淋巴細胞均有Vav蛋白的募集，并具有了GEF活性，Vav蛋白使Rac-GDP釋放GDP而變成游離的Rac，然后Rac結(jié)合GTP而成為有活性的Rac－GTP。Rac-GTP使JNK磷酸化而活化，后者使Jun蛋白磷酸化。而磷酸化的Jun和新合成的Fos蛋白組成轉(zhuǎn)錄因子AP-1。目前四十六頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點五、參與磷脂代謝的酶目前四十七頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

（一）磷脂酶C磷脂酶C（phospholipaseC,PLC）是存在于胞漿膜上一個關(guān)鍵酶，有9種異構(gòu)體，分為、、和四組。PLC作用于PIP2產(chǎn)生三磷酸肌醇(IP3)和二?；视?DAG)，IP3和DAG是淋巴細胞活化的重要信號。除PLC

組外，其余PLC組均不具有跨膜序列，所以PLC在水解PIP2時必須與細胞膜結(jié)合。在淋巴細胞活化過程中，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要為PLC。PLC

為單鏈分子，分子量約140kDa。PLC

分子結(jié)構(gòu)中包括2個SH2結(jié)構(gòu)域和一個SH3結(jié)構(gòu)域。目前四十八頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

當受體受到活化刺激后，引起胞漿中與之相鄰的Src家族的PTK活化，并進而引起Syk/ZAP-70家族活化。這些活化的蛋白激酶，以及本身具有PTK活性的膜受體等活化后，可以直接通過磷酸化作用活化PLC，也可通過PI-3K誘導(dǎo)PIP3的產(chǎn)生而激活PLC。PIP3一方面直接誘導(dǎo)PLC

活化，另一方面還可以誘導(dǎo)胞漿中Tec家族PTK活性，通過Tec家族PTK的磷酸化作用促進PLC的活化。

目前四十九頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點活化的PLC

水解磷脂酰4，5-二磷酸肌醇（PIP2），形成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和1,2-酰基甘油(diacylglycerol,DAG）第二信使。IP3的作用是與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的受體結(jié)合，使Ca2+從胞內(nèi)貯備中釋放出來，并打開細胞膜上離子通道讓胞外Ca2+進入細胞內(nèi)，最終導(dǎo)致細胞內(nèi)Ca2+濃度升高。DAG則可特異地激活蛋白激酶C（PKC），提高PKC對底物的親和力，從而啟動下游蛋白磷酸化級聯(lián)反應(yīng)，引起細胞活化、基因轉(zhuǎn)錄。目前五十頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

（二）PI-3激酶PI-3Kinase（PI-3K）由p110和p85兩個亞單位組成。p85亞單位含有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域，能與上游分子磷酸化的酪氨酸殘基相連。P110亞單位是酶活性區(qū)，不但具有脂激酶活性，而且還具有蛋白激酶活性?；罨腜I-3K能使PI變成PIP2，有利于磷脂酰肌醇信號傳遞途徑。PI-3K還能活化PKC。目前五十一頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點六、接頭蛋白接頭蛋白（adapterprotein）具有可攜帶許多信號分子進入到特定細胞器的功能，以此來促進信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。接頭蛋白含有可與其它蛋白分子結(jié)合的區(qū)域，起承上啟下的作用。接頭蛋白有跨膜和胞漿兩種形式，在淋巴細胞識別抗原后發(fā)揮迅速募集信號分子和促進級聯(lián)反應(yīng)建立的作用。

目前五十二頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

（一）LATLAT（linkerforactivationofTcells）主要表達于T細胞等。LAT是一種I型膜蛋白，包括較短的N端胞膜外區(qū)，跨膜區(qū)和較長的胞漿區(qū)。LAT含有多個酪氨酸磷酸化位點。LAT在ZAP-70的作用下發(fā)生酪氨酸磷酸化并進而結(jié)合Grb2,PLC,PI-3K等多種下游分子。LAT跨膜區(qū)附近的二個半胱氨酸是棕櫚?；奈稽c，使LAT成為脂筏結(jié)構(gòu)中的一個重要分子。目前五十三頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

（二）SLP-76SLP-76（SH2domain-containingleukocytePhosphoproteinof76kDa）是一個533個氨基酸的造血細胞特異性接頭蛋白，N端有三個酪氨酸磷酸化位點，可以結(jié)合Vav蛋白；分子中部有一段富含脯氨酸的序列，可結(jié)合Grb2的SH3結(jié)構(gòu)域；C端有一個SH2結(jié)構(gòu)域，可結(jié)合多種蛋白質(zhì)的磷酸化酪氨酸序列。SLP-76在T細胞抗原受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著中樞性的調(diào)控作用。目前五十四頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

（三）Grb2Grb2(growthfactorreceptor–bindingprotein2)是最典型的接頭蛋白，N端和C端分別有一個SH3結(jié)構(gòu)域，中間夾著一個SH2結(jié)構(gòu)域。Grb2分布廣泛，在生長因子受體和淋巴細胞抗原受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。目前五十五頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

（四）Cbl-b1995年,KeaneMM等克隆了一種新的基因cbl-b,它與原癌基因c-cbl(cell-casitasBlineagelymphoma,c-cbl)有驚人的核苷酸和氨基酸同源性。其編碼的蛋白稱為Cbl-b

(CasitasB-celllineagelymphoma-b,cbl-b),分子量約108kDa。Cbl-b蛋白的結(jié)構(gòu)類似c-Cbl蛋白,同樣含有一個富脯氨酸結(jié)構(gòu)域、一個核定位信號、一個C3HC4鋅指和一個假定的亮氨酸拉鏈。Cbl-b蛋白與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白相互作用,調(diào)節(jié)它們的作用或受它們的調(diào)節(jié)。抗原刺激后，T細胞和B細胞中的Cbl-b發(fā)生酪氨酸磷酸化，結(jié)合PI-3Kp85亞單位和Vav蛋白。Cbl-b是多個PTK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中進化保守的負調(diào)節(jié)分子。目前五十六頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點第三節(jié)T細胞的活化與應(yīng)答過程T淋巴細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答也稱細胞免疫應(yīng)答，可分為三個階段：①T細胞特異性識別抗原階段；②T細胞活化、增殖和分化階段；③效應(yīng)性T細胞的產(chǎn)生及效應(yīng)階段。

目前五十七頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點目前五十八頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點一、T細胞對抗原的識別T細胞通過TCR識別并結(jié)合APC表面MHC分子遞呈的抗原多肽。CD4+T細胞的TCR是與MHCII類分子所遞呈的抗原肽結(jié)合，而CD8+T細胞的TCR則與MHCI類分子所遞呈的抗原肽結(jié)合。T細胞識別抗原，依賴于抗原肽-MHC-TCR三元件，因而抗原肽激活T細胞表現(xiàn)出抗原特異性及MHC限制性。超抗原只是選擇性地結(jié)合到TCRV區(qū)和MHCII類分子的外側(cè)，不受MHC的限制。目前五十九頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點目前六十頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點二、T細胞與APC的特異性結(jié)合若TCR能識別相應(yīng)的抗原肽-MHC分子復(fù)合物，則T細胞與APC發(fā)生特異性結(jié)合，并由CD3分子向胞內(nèi)傳遞特異性識別信號，導(dǎo)致抗原特異性T細胞的激活和增殖。T細胞的CD4和CD8分子是TCR識別抗原的輔助受體，可分別與MHCⅡ類分子和MHCⅠ類分子結(jié)合，增強TCR與抗原肽-MHC分子結(jié)合的親和力。APC和T細胞表面還表達參與細胞間相互作用的多種免疫分子對，其中一些又稱為共刺激分子。協(xié)同刺激信號（co-stimulatorysignal）。目前六十一頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

目前六十二頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

T細胞與APC之間的物理接觸是抗原識別的基礎(chǔ)。TCR與MHC-抗原肽復(fù)合物之間的親和力較低，不足以單獨介導(dǎo)T細胞與APC之間的穩(wěn)定粘附。由TCR復(fù)合物介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)需要較長時間或反復(fù)的TCR與MHC-抗原肽之間的接合（engagement）。因此，T細胞與APC表面黏附分子之間的相互作用使上述接合成為可能。T細胞表面表達多種黏附分子，與APC表面的黏附分子以受體-配體相互作用使二者得以緊密接觸，在細胞與細胞接觸的部位形成了一個瞬時性的特殊結(jié)構(gòu)，稱為免疫突觸（immunologicalsynapse）。目前六十三頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

免疫突觸是指T細胞在和APC識別結(jié)合過程中，多種跨膜分子聚集在富含神經(jīng)鞘磷脂和膽固醇的“脂筏”（raft）狀結(jié)構(gòu)上，并相互靠攏成簇，形成細胞間相互結(jié)合的部位，在免疫突觸形成的后期，其中心區(qū)為TCR和抗原肽-MHC分子復(fù)合物，以及T細胞膜輔助分子和其相應(yīng)配體，周圍環(huán)行分布著大量的其他細胞黏附分子。免疫突觸的形成是TCR、黏附分子與細胞骨架共同作用的結(jié)果。此結(jié)構(gòu)有助于增強TCR與抗原肽-MHC復(fù)合物相互作用的親和力和促進T細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的相互作用、信號通路的激活及細胞內(nèi)亞微結(jié)構(gòu)極化，涉及到細胞骨架系統(tǒng)和細胞器的結(jié)構(gòu)及功能變化，從而參與T細胞的激活和細胞效應(yīng)的有效發(fā)揮。目前六十四頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點目前六十五頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點三、T細胞活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程當T細胞受到抗原信號刺激后，活化信號由胞外傳導(dǎo)至胞內(nèi)，需經(jīng)歷一個由蛋白激酶和蛋白磷酸酶催化的蛋白質(zhì)磷酸化與脫磷酸化反應(yīng)的環(huán)節(jié)。這是一個可以互相轉(zhuǎn)換的過程。磷酸化的底物主要是絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸。催化這一反應(yīng)的酶稱為蛋白激酶，如PKC和PTK等。此外，還有參與脫磷酸化的PTP等。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(signaltransduction)。目前六十六頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點目前六十七頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點(一)脂筏與免疫受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞膜是由磷脂雙分子層組成的液態(tài)結(jié)構(gòu)，蛋白質(zhì)分子鑲嵌其中，作為膜受體或膜相關(guān)分子，溝通細胞內(nèi)外的信息。但在細胞膜中，脂類分子的分布并不是均一的，在某些局部集中分布著鞘脂和膽固醇等脂類。由于鞘脂具有較長的緊密折疊的烴鏈因而具有較高的熔點，在膽固醇的結(jié)合下，形成液態(tài)磷脂平面中的固態(tài)結(jié)構(gòu)，猶如漂浮在大海中的小舟，因此被稱為脂筏（lipidraft）。目前六十八頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

脂筏的直徑一般為70nm左右。脂筏中的成分不僅有脂類分子，更重要的是與脂筏相關(guān)的蛋白分子。蛋白分子通過兩種方式與脂筏結(jié)合：一般是通過糖基磷脂酰肌醇（GPI）錨在鞘脂分子上；另一種是通過蛋白質(zhì)的烷基化修飾，與鞘脂的烴鏈結(jié)合。Lck可在Gly2發(fā)生豆蔻酸化，在Cys3和Cys5發(fā)生棕櫚酸化，因而Lck與脂筏組成性結(jié)合。

目前六十九頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點在靜止T細胞膜表面，有多種與TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的分子組成性地存在于脂筏中。除Lck外，接頭蛋白LAT通過棕櫚酸化結(jié)合在脂筏中，TCR輔助受體CD4、CD8以及協(xié)同分子CD28和CD2等也都組成性分布在脂筏中。Csk結(jié)合蛋白是一個烴基化蛋白，定位于脂筏中，并結(jié)合Csk，使后者對相鄰的Lck發(fā)揮磷酸化的抑制作用，維持Lck的非活化狀態(tài)。CD45分子處于脂筏之外，但由于脂筏較小，每個脂筏上只能隨機分布幾個蛋白分子，所以CD45仍有機會作用于Lck活性中心的酪氨酸，調(diào)節(jié)Lck的活性。目前七十頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點當抗原與TCR結(jié)合，TCR及其相關(guān)的信號分子在與APC細胞相結(jié)合的部位形成特殊的免疫突觸。免疫突觸的中央主要是小脂筏融合而成的大的脂筏斑，其中包含有與脂筏組成性結(jié)合的CD4/CD8、CD28、Lck、LAT等，也有被活化信號募集而來的ZAP-70、SLP-76、Vav等。當活化的TCR/CD3在受到活化刺激后，ITAM發(fā)生磷酸化，與脂筏的親和力提高，所以交聯(lián)的TCR/CD3也處于免疫突觸的中央。CD2位于脂筏斑的外圍。較大的黏附分子LFA-1與APC上的ICAM-1結(jié)合，圍繞在外周，穩(wěn)定突觸的結(jié)構(gòu)但不結(jié)合脂筏。CD45則在免疫突觸之外。在免疫突觸形成的過程中，脂筏可能起到了運輸和聚集信號分子的作用。目前七十一頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

（二）PTK的活化T細胞活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的早期，因受體交聯(lián)而活化的胞內(nèi)酶類有蛋白酪氨酸激酶(PTK)。參與T細胞活化早期的PTK主要有Lck和Fyn及ZAP-70等。Lck主要與CD4或CD8的胞漿尾部相連。Fyn與CD3的鏈相連，ZAP-70在胞質(zhì)中，當受體交聯(lián)時，與TCR有關(guān)的膜蛋白如CD3、CD4或CD8的胞漿尾部同時聚在一起，促使帶有酪氨酸的蛋白發(fā)生磷酸化而活化，產(chǎn)生激酶活化的級聯(lián)反應(yīng)，將活化信號傳遞給其他分子。目前七十二頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點在T細胞應(yīng)答的初始階段，TCR特異性識別APC表面的抗原肽-MHC分子復(fù)合物。同時T細胞的CD4或CD8分子分別與APC表面MHCⅡ類或Ⅰ類分子的單態(tài)區(qū)結(jié)合，在APC和抗原特異性T細胞之間形成穩(wěn)定的分子間聚合體，它包括MHC分子、抗原肽、TCR、CD4或CD8以及CD45。因此，與CD4或CD8相連的lck得以在空間上靠近TCR的胞漿內(nèi)區(qū)域。CD45是具有PTP活性的分子，可使Lck和Fyn分子的調(diào)控區(qū)去磷酸化，而激活Lck和Fyn?？拷麮D3的Fyn活化了CD3各鏈的ITAMs后，并由于CD4或CD8與MHC分子結(jié)合，Lck的作用使ITAMs的磷酸化更完全。酪氨酸磷酸化后，胞內(nèi)帶有SH-2功能區(qū)的ZAP-70分子則與之結(jié)合。

目前七十三頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點CD3

亞基含有3個ITAM，共有6個保守的酪氨酸殘基，均能被磷酸化。ZAP-70蛋白原先游離在胞漿中，當其與結(jié)合后，便征集到TCR復(fù)合物的膜周圍，同時其本身的PTK激酶活性又被膜周圍定位的lck激活，成為一個偶聯(lián)中介物，繼而作用于其下游的效應(yīng)分子。

經(jīng)歷上述啟動過程，Src家族中的PTK成員及ZAP-70PTK均被聚攏到膜周圍，與活化的TCR及其共受體定位在一起。

目前七十四頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點目前七十五頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點目前七十六頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點目前七十七頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點目前七十八頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

（三）TCR介導(dǎo)的信號傳遞的下游過程1．PLC-

活化活化的ZAP-70使接頭蛋白(LAT，SLP-76)磷酸化，它們可將胞漿中的PLC-

募集到細胞膜內(nèi)面。此處的活化型ZAP-70和其它激酶（如Tec家族的Itk）可使PLC-

分子中的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化而活化?；罨腜LC-

可裂解細胞膜上的磷酯酰肌醇二磷酸(phosphatidylinosito1bisphosphate，PIP2)，產(chǎn)生兩個重要的信息分子：三磷酸肌醇(inositol1,4,5-triphosphate,IP3)和甘油二酯(diacylglycerol,DAG)。目前七十九頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點IP3經(jīng)胞漿擴散至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，與其受體結(jié)合并刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜Ca2+通道開放，釋放胞內(nèi)鈣儲備，使細胞漿內(nèi)游離Ca2+濃度快速升高。同時，TCR介導(dǎo)的信號也可開放細胞膜Ca2+通道，使Ca2+流入胞內(nèi)。上述反應(yīng)結(jié)果使細胞漿內(nèi)膜Ca2+濃度比靜息狀態(tài)高68倍。高水平的游離胞漿Ca2+與胞漿內(nèi)的鈣調(diào)素（calmodulin）結(jié)合形成鈣-calmodulin復(fù)合物。該復(fù)合物活化胞漿內(nèi)的鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin)，活化的鈣調(diào)磷酸酶使轉(zhuǎn)錄因子NF-AT去磷酸根而活化，并從胞漿轉(zhuǎn)位到核內(nèi)。DAG是疏水性的，形成后留存在細胞膜內(nèi)側(cè)面。游離鈣和DAG的組合作用使與細胞膜相連的PKC活化。由PKC活化轉(zhuǎn)錄因子NF-B。目前八十頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

目前八十一頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點2．MAP激酶活化

ZAP-70活化后可經(jīng)Ras和Rac活化MAPK級聯(lián)反應(yīng)。活化型ZAP-70可使接頭蛋白LAT磷酸化，并與Grb2的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合。Grb2與LAT結(jié)合后，因其分子結(jié)構(gòu)中含有SH3結(jié)構(gòu)域，所以可募集富含脯氨酸的Sos蛋白，Sos具有GEF作用，可使Ras分子上的GDP釋放，然后Ras結(jié)合GTP，Ras水解GTP而活化下游的MAP。MAP激酶途徑：Ras-GTP活化Raf-1，Raf-1使MEK-1磷酸化，MEK-1又使ERK1,2磷酸化，活化的ERK使Elk磷酸化，磷酸化的Elk刺激c-fos轉(zhuǎn)錄。Fos蛋白為轉(zhuǎn)錄因子AP-1的一個成分。目前八十二頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點目前八十三頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點與Ras相平行發(fā)生的是，由TCR-相關(guān)激酶磷酸化的接頭蛋白也募集和活化一個稱為Vav的GEF。Vav蛋白對另一個小G蛋白Rac產(chǎn)生作用?；罨腞ac（Rac-GTP）可誘導(dǎo)細胞骨架的變化，參與TCR簇化和免疫突觸的形成?；罨蚏ac導(dǎo)致JNK（c-junN-terminalkinase）的MAP激酶活化。由于在許多細胞中JNK可被紫外線/滲透性應(yīng)激或炎性細胞因子（TNF-

和IL-1）等有害刺激所激活，故又將其稱為應(yīng)激活化蛋白激酶（stress-activatedproteinkinase,SAPK）?；罨蚃NK可使jun蛋白磷酸化，后者是AP-1的另一個成分。Fos/Jun是AP-1。目前八十四頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點目前八十五頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

（四）CD28協(xié)同信號活化途徑CD28與B7的相互作用為T細胞活化提供了第二活化信號。這種信號是T細胞活化所必需的。CD28分子的胞漿部分有數(shù)個潛在的磷酸化位點。當CD28被交聯(lián)后，可由Lck和Fyn引發(fā)這些位點（如Y173和Y191）發(fā)生酪氨酸磷酸化。它們與PI-3K的p85亞單位結(jié)合后，使PI-3K激活，有助于Ras上的GTP/GDP交換，導(dǎo)致MAP激酶途徑的活化。CD28能活化Vav相關(guān)的Rac途徑。導(dǎo)致JNK活化，使Jun蛋白磷酸化而有活性。目前八十六頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點CD28也可以阻斷T細胞中的抑制信號。例如，當LAT被活化的時候，另一種接頭蛋白叫做Cbl-b附著在復(fù)合體上，Cbl-b磷酸化抑制T細胞活化，部分是由于阻斷了依賴PI-3K的TCR介導(dǎo)的信號傳遞。CD28信號通過活化Vav和Rac途徑，可以阻斷Cbl-b的抑制作用，從而增強TCR信號。目前八十七頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點目前八十八頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點四、轉(zhuǎn)錄因子的活化和表達所有信號傳導(dǎo)最終將作用于不同的轉(zhuǎn)錄因子，并通過轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控細胞基因及增殖分化。涉及T細胞活化的基因有近百種。根據(jù)其活化順序可將這些基因劃分為3種，即時基因（已報導(dǎo)9個）；早期基因（54個）；晚期基因（21個）。按這些基因的功能又分成3類：細胞原癌基因、細胞因子基因和細胞因子受體基因。目前八十九頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

（一）轉(zhuǎn)錄因子活化T細胞活化信號經(jīng)磷酯酰肌醇代謝活化PKC和鈣離子信號途徑及Ras-MAP激酶途徑，產(chǎn)生激酶磷酸化的級聯(lián)反應(yīng)。放大了開始時的活化信號，使T細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化，結(jié)合到有關(guān)基因的調(diào)控區(qū)，增強了啟動子的活性，促使轉(zhuǎn)錄開始。如IL-2基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，是由轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到IL-2基因的調(diào)控區(qū)(增強子和啟動子)。該處的幾個轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合點，包括AP-1、NF-B、NFAT，它們是經(jīng)不同轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來的信號活化DNA結(jié)合蛋白(轉(zhuǎn)錄因子)。目前九十頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

1．NF-AT

未經(jīng)活化的細胞，其NFAT是停留在胞漿中，而活化時，由于胞漿鈣離子濃度增加，經(jīng)鈣離子活化信號作用，活化Calcineurin，鈣調(diào)磷酸酶使NF-AT去磷酸化而激活，激活的NF-AT從胞漿進入細胞核，NFAT作為一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，與AP-l轉(zhuǎn)錄因子一起，作用到IL-2基因的增強子。這一點對于IL-2基因轉(zhuǎn)錄非常重要。目前九十一頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

目前臨床上常用的免疫抑制藥，如環(huán)孢菌素(cyclosporinA，CsA)和FK506均是以阻止NF-AT轉(zhuǎn)位到IL-2基因上，由于阻止IL-2基因轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮免疫抑制作用。環(huán)孢菌素A(cyclosporinA,CsA)是由11個氨基酸組成的環(huán)狀分子，F(xiàn)K506為大環(huán)內(nèi)酯抗生素，分子量228。CsA和FK506免疫抑制作用十分相似，其機理主要是抑制T細胞活化過程中IL-2、IL-4、TNF-α、IFN-γ等基因的轉(zhuǎn)錄，抑制細胞因子合成，降低IL-2R和轉(zhuǎn)鐵蛋白的表達，抑制B細胞針對胸腺依賴抗原的抗體形成。目前九十二頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

CsA的作用機制：CsA進入細胞內(nèi)，與胞內(nèi)蛋白環(huán)孢親和素（cyclophilin）結(jié)合，形成復(fù)合物。后者與胞內(nèi)的鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合并抑制其酶活性。鈣調(diào)磷酸酶的上游激活物為鈣離子和鈣調(diào)蛋白（calmodulin），下游靶蛋白為胞漿轉(zhuǎn)錄因子NF-AT，因而CsA抑制了鈣調(diào)磷酸酶，使胞漿NF-AT不能向細胞核內(nèi)移動，而發(fā)揮阻斷IL-2轉(zhuǎn)錄的作用。FK506與靶細胞內(nèi)FK506結(jié)合蛋白(FK506bindingprotein,FKBP)結(jié)合形成復(fù)合體，使Calcineurin磷酯酶活性受到抑制，阻止NF-AT的去磷酸化，從而阻止了NFATC向細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，影響IL-2等基因的轉(zhuǎn)錄。目前九十三頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

目前九十四頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點2．核因子NF-B

NF-B(nuclearfactorB，NF-B)是由TCR活化信號激活的另一種轉(zhuǎn)錄因子。

在靜止細胞中，NF-B與IB（inhibitorofB）結(jié)合，后者抑制NF-B活化。T細胞活化后，PKC/MAP激酶途徑和鈣均可使IB磷酸化,IB磷酸化后可使泛素分子與其結(jié)合，促使IB遷移至蛋白酶體，在蛋白降解中起作用。同時，NF-B與IB解離，并由胞漿轉(zhuǎn)移至細胞核。目前九十五頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

3.AP-1AP-1（activatingprotein-1）是存在于多種類型細胞中的轉(zhuǎn)錄因子，但在T細胞活化中特異性被活化。AP-1實際是一個DNA結(jié)合蛋白家族的名稱。目前特征最明了的AP-1是由c-fos和c-Jun所組成。AP-1活化包括c-fos蛋白的合成和預(yù)先存在的c-Jun蛋白的磷酸化。ERK途徑增強c-fos的轉(zhuǎn)錄和合成，PKC途徑對此也起到了促進作用。JNK磷酸化c-Jun。含有磷酸化Jun的AP-1復(fù)合物的轉(zhuǎn)錄活性大為增強。目前九十六頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點目前九十七頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

（二）T細胞基因表達在T細胞活化過程中至少有4個原癌基因參與。細胞原癌基因是一種正常細胞基因，其產(chǎn)物可存在于細胞內(nèi)不同部位，參與細胞的生長與分化，如c-fyn和c-lck基因編碼酪氨酸激酶。

c-fos和c-myc基因則屬于即時基因，它們的產(chǎn)物參與啟動細胞內(nèi)DNA合成。Ras基因的產(chǎn)物p21ras是T細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的一個重要成分。Ras蛋白的上游信號大多是PTK介導(dǎo)的?；罨腞as再作用于下游分子Raf-1、MAPK，進而啟動c-fos。Rac基因產(chǎn)物是另外一個小G蛋白p21rac

。目前九十八頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點在T細胞活化初期半小時內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子(如fos/jun、NFAT)和原癌基因c-myc表達，數(shù)小時后，可見到多種細胞因子及其受體合成。

再后，出現(xiàn)與細胞分裂有關(guān)的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體分子及遲現(xiàn)抗原如粘附分子VLA-l的表達。由于細胞因子及其受體基因活化轉(zhuǎn)錄，再經(jīng)自分泌或旁分泌作用使細胞進入生長的G1期，核DNA含量迅速增加，胞體增大，胞漿增多，隨后經(jīng)有絲分裂期(S期)，表現(xiàn)為細胞增殖，數(shù)量增多，即克隆擴增。在有不同細胞因子作用下，活化T細胞經(jīng)分化成為有不同功能的效應(yīng)細胞，部分細分化成記憶細胞。目前九十九頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點目前一百頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點T細胞活化后誘生細胞因子和表面分子表達而表現(xiàn)多種效應(yīng)功能和調(diào)節(jié)功能?；罨T生的兩個重要膜蛋白即CD40L和FasL。CD40L是活化的CD4+T細胞表面膜蛋白。CD40L與B細胞表面CD40結(jié)合，為B細胞活化提供第二信號，促使B活化、增殖，并進行Ig類別轉(zhuǎn)換，促進體液免疫，經(jīng)CD40L與CD40的結(jié)合，可使APC的B7-1和B7-2的表達增加，進一步活化T細胞，而放大T細胞對抗原的應(yīng)答。成熟的CD8+T細胞和CD4+T細胞活化后表達FasL增加，F(xiàn)asL與表達Fas分子的細胞結(jié)合導(dǎo)致細胞凋亡，除殺傷靶細胞外，也在免疫耐受及免疫調(diào)節(jié)中起作用。目前一百零一頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點五、T細胞增殖與分化

在有病原生物或其他免疫原刺激時，能識別這些抗原肽-MHC分子復(fù)合物的特異T細胞數(shù)量非常少，但是由于T細胞活化后的快速克隆擴增，可使數(shù)量迅速增加。T細胞活化的細胞內(nèi)信導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)觸發(fā)了某些T細胞膜蛋白(如細胞因子受體)和細胞因子(如IL-2)的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成。這一結(jié)果引發(fā)了活化后細胞行為的兩大變化：細胞分裂和細胞分化。目前一百零二頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

T細胞分裂的群體表現(xiàn)形式為細胞增殖，IL-2與IL-2高親和力受體的相互作用是始動和促進該過程的關(guān)鍵因素。初始T細胞大量增殖實質(zhì)是抗原特異性T細胞克降擴增。使抗原特異性T細胞達到整體功能所需的數(shù)量水平。T細胞分化并行于增殖過程。抗原的性質(zhì)和所分泌細胞因子的類型決定分化的結(jié)果。隨著抗原的清除，大多數(shù)活化T細胞死于細胞凋亡，以維系自身穩(wěn)定的基礎(chǔ)靜息狀態(tài)。少數(shù)抗原特異性T細胞分化成為長壽命的記憶T細胞，在再次抗原刺激時發(fā)揮快速的免疫應(yīng)答作用。目前一百零三頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點（一）細胞因子分泌是T細胞活化主要的表現(xiàn)形式在T細胞活化中，抗原和協(xié)同刺激分子傳遞的信號觸發(fā)一些細胞因子的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成。初始T細胞產(chǎn)生的最重要的細胞因子是IL-2。IL-2發(fā)揮T細胞生長因子的作用。在不同性質(zhì)的抗原刺激下，初始T細胞還可分泌不同種類的細胞因子，產(chǎn)生不同的效應(yīng)，尤其可導(dǎo)致初始T細胞的功能分化和作用發(fā)揮。同時，活化T細胞還可增強許多細胞因子受體的表達水平。目前一百零四頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點（二）IL-2及受體基因表達是T細胞克隆性增殖的關(guān)鍵因素IL-2受體表達是T細胞活化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。IL-2受體以和鏈二聚體或、和鏈三聚體形式表達，其二聚體中的鏈與IL-2呈低親和力的結(jié)合。當T細胞活化后，T細胞表達IL-2受體的鏈(CD25)，與IL-2受體的、鏈結(jié)合，形成高親和力受體，導(dǎo)致即便對于低水平的IL-2也有很高的反應(yīng)性。在T細胞活化過程中，大多數(shù)CD4+T細胞和某些CD8+T細胞可有l(wèi)2天的IL-2的表達。此間，IL-2與IL-2高親和力受體的作用可導(dǎo)致T細胞的分裂、增殖。目前一百零五頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

目前一百零六頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

（三）細胞增殖——抗原特異性T細胞克隆擴增初始T細胞增殖的結(jié)果是抗原特異性T細胞克隆擴增，即由少量抗原特異性初始T細胞分裂，增殖到清除抗原所需的大數(shù)量水平。末接觸抗原前，對特定抗原特異性的初始T細胞克隆頻率為1/105

106

淋巴細胞?？乖旅艉?，抗原特異性T細胞的數(shù)量大幅度增高，可達l/10個CD8+T細胞和1/1001000個CD4+T細胞。隨著抗原的清除，抗原特異性T細胞數(shù)量快速減少。平時存活的記憶T細胞頻率為1/104。目前一百零七頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點（四）效應(yīng)T細胞的分化：初始T細胞CD4+T細胞分化成為T輔助細胞

伴隨T細胞增殖，CD4+T細胞分化成效應(yīng)細胞亞群，產(chǎn)生不同類別的細胞因子，發(fā)揮作用各異的效應(yīng)。Th細胞有Thl和Th2細胞兩個功能亞群。IFN-

是Th1細胞分泌的重要細胞因子，Th2細胞優(yōu)勢分泌IL-4和IL-5。CD4+T細胞分化成Thl或Th2細胞取決于免疫應(yīng)答早期存在的刺激因素，其中抗原性質(zhì)和細胞因子類型是關(guān)鍵因素。目前一百零八頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

Thl分化途徑是機體對感染或活化巨噬細胞和活化NK細胞的微生物的應(yīng)答。許多細胞內(nèi)感染微生物導(dǎo)致抗原活化的CD4+T細胞(ThO)分化成Thl效應(yīng)細胞?；罨腘K細胞可分泌IFN-，繼而活化巨噬細胞產(chǎn)生IL-12。IL-12結(jié)合于CD4+T細胞(ThO)表面的IL-12受體，活化轉(zhuǎn)錄因子STAT4。STAT4促進ThO分化成Thl效應(yīng)細胞。Th2分化出現(xiàn)在對寄生蟲和變應(yīng)原(a11ergen)的應(yīng)答之中，通常不伴隨固有免疫應(yīng)答和巨噬細胞活化。ThO分化成Th2亞群依賴于IL-4。除細胞因子外，抗原的性質(zhì)、濃度以及共刺激因子也影響Th細胞的發(fā)育。細胞內(nèi)感染微生物誘導(dǎo)Thl細胞的分化，而細胞外感染微生物如大多數(shù)細菌則誘導(dǎo)Th2的發(fā)育。目前一百零九頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點（五）效應(yīng)T細胞的分化：初始T細胞CD8+T細胞分化成細胞毒T細胞前細胞毒T淋巴細胞(pre-CTL)分化成為功能性CTL主要涉及細胞毒功能的獲得。CTL分化的最重要的特征是膜結(jié)合型細胞漿顆粒的發(fā)育。這些顆粒包含穿孔素和顆粒酶。根據(jù)CTL不同的細胞因子產(chǎn)生譜將CTL分類為：Tcl和Tc2。在CTL所識別靶細胞低/不表達共刺激因子時，CTL分化需要Thl和APC的輔助。在病毒感染DC時，可直接促使CTL的分化。目前一百一十頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

（六）細胞分化產(chǎn)生長壽命、功能靜息的Tm細胞

某些抗原刺激的T淋巴細胞前體分化成為記憶T細胞(Tmemorycell，Tm)。記憶T細胞介導(dǎo)快速和增強的再次免疫應(yīng)答。記憶T細胞可被低濃度抗原和細胞因子以及低水平的共刺激分子所激活。在抗原被清除后，記憶T細胞可以功能沉寂和緩慢細胞周期的形式在宿主體內(nèi)存活多年。記憶T細胞隨年齡增長而積聚，這與接觸微生物和抗原有關(guān)。目前一百一十一頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點記憶T細胞表面表達一些有異于初始性或近期活化T細胞表面所表達的分子，如表達高水平的整合素和CD44。在人類，記憶T細胞表型標志為CD45RO+，而初始T細胞為CD45RA+。記憶T細胞不表達CD25。記憶性T細胞也有功能異質(zhì)性。人類記憶性T細胞中存在表達趨化因子受體CCR7差異的亞群。CCR7與初始T細胞和DC遷移至淋巴器官T細胞區(qū)有關(guān)。高表達CCR7的Tm可遷移到淋巴結(jié)，在遭遇抗原時可快速增殖．為再次免疫應(yīng)答提供大量T細胞。低表達CCR7的Tm產(chǎn)生效應(yīng)細胞因子，遷移至感染和炎癥的部位，發(fā)揮清除抗原的作用。目前一百一十二頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點六、T細胞介導(dǎo)的效應(yīng)抗原活化T細胞后，經(jīng)克隆擴增及功能分化，成為效應(yīng)T細胞，它們能引起遲發(fā)型超敏性炎癥，或殺傷靶細胞而清除抗原。細胞免疫的重要效應(yīng)細胞有兩類，其一是Thl型CD4+Th細胞，經(jīng)活化M

而誘生炎癥，在宿主抗胞內(nèi)病原感染中起重要作用。其二是CD8+CTL，它藉分泌細胞毒素殺傷表達抗原的靶細胞。目前一百一十三頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

（一）Thl型CD4+T細胞的作用1．Thl效應(yīng)細胞活化巨噬細胞引起炎癥

胞內(nèi)寄生病原生物如結(jié)核桿菌，麻風桿菌可在M內(nèi)的吞噬小體中生長繁殖，可躲避抗體和CTL的攻擊，使M

成為這些致病菌的“避難所”。只有活化的Thl細胞使M活化后，這些胞內(nèi)寄生的病原菌才能被殺死。M能吞噬多種胞外細菌，進而在胞內(nèi)分解破壞這些細菌而提呈其抗原肽給CD4Thl和Th2，最終產(chǎn)生效應(yīng)CD4+T細胞，這些對該細菌抗原有特異性的細胞活化后，反過來又可活化M，而增強它們殺傷胞內(nèi)吞噬微生物的能力。目前一百一十四頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

2．Th1細胞分泌的主要細胞因子

效應(yīng)Th1細胞分泌多種細胞因子產(chǎn)生免疫效應(yīng)：①IL-2：活化的T細胞可借其IL-2的自分泌和旁分泌作用促進T細胞增殖；②IL-3及GM-CSF，它可刺激骨髓產(chǎn)生新的巨噬細胞。③TNF-：可作用于血管內(nèi)皮細胞使之表達粘附分子和分泌趨化性細胞因子如IL-8等，可吸引血流中的白細胞如單核細胞、中性粒細胞和淋巴細胞等與血管內(nèi)皮細胞粘附并遷移和外滲至組織內(nèi)引起炎癥反應(yīng)。④IFN-：強的巨噬細胞活化因子，活化的M具有強大的吞噬殺傷作用。目前一百一十五頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點目前一百一十六頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

3．效應(yīng)Thl細胞活化M

必須經(jīng)嚴格控制

Thl細胞結(jié)合其抗原后，新合成的細胞因子在T細胞與M

接觸的部位分泌出來，直接、快速地活化M?；罨腗產(chǎn)生強有力的殺菌活性。活化的M

表面MHCII分子和TNF-受體數(shù)量增加，使活化的M

更有效地向新的T細胞提呈抗原，而活化動員更多的效應(yīng)T細胞，因而增強且放大了免疫應(yīng)答?；罨腗

分泌IL-12，它可促使未受刺激的CD4+T細胞分化成Thl細胞。與上述作用相反，M

和Th2細胞可分泌IL-10，它可抑制IFN-

產(chǎn)生，從而抑制M

活化。目前一百一十七頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

4．Thl細胞與活化的M

協(xié)同作用對抗胞內(nèi)寄生病原的感染雖然Thl細胞分泌的IFN-

和表達的CD40L是抗這類感染最重要的效應(yīng)分子，但Thl細胞所分泌的其他細胞因子在應(yīng)答中也起重要作用。Thl細胞可表達FasL，能殺死表達Fas分子的靶細胞，包括M。被殺死的M

釋放出胞內(nèi)的細菌，這些細菌又可被新召集來的M

所吞噬。目前一百一十八頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

（二）CD8+細胞毒性T細胞1．殺傷T細胞的產(chǎn)生

CTL細胞的前體(CTLprecursor，CTLp)識別細胞表面與MHCI類分子結(jié)合的抗原肽，此時它需要Th細胞的輔助。Th和CTLp結(jié)合到同一個APC上，即該APC處理病毒抗原，進而既表達抗原肽-MHCI類分子復(fù)合物，也表達抗原肽－MHCII類分子復(fù)合物。由激活的Th釋放的細胞因子作用于與其密切相鄰的CTLp。CTLp在IL-2、IL-6等細胞因子提供下，在抗原肽：MHCI類分子發(fā)出的特異活化信號作用下，CTLp增殖分化為效應(yīng)CTL(Tc)。目前一百一十九頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

目前一百二十頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

2．Tc殺死靶細胞的過程

Tc細胞多為CD8+T細胞，經(jīng)其TCR與靶細胞上的抗原肽-MHCI類分子結(jié)合，使Tc細胞與靶細胞的結(jié)合更加緊密，在有其他輔助分子協(xié)同作用下，向胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的活化信號，使胞質(zhì)內(nèi)的骨架結(jié)構(gòu)重新排列，即特殊的溶酶體結(jié)構(gòu)等胞內(nèi)顆粒在胞質(zhì)內(nèi)沿微管系統(tǒng)快速移動，使胞內(nèi)的分泌裝置集中朝向與靶細胞結(jié)合部位，以保證激活的效應(yīng)Tc細胞釋放的效應(yīng)分子集中作用于帶抗原的靶細胞上。這樣就保證了沒有特異性的細胞毒分子能選擇性地作用于帶抗原的靶細胞，也保護了鄰近的正常細胞不受損害，這也就保證了Tc細胞作用的強度集中而準確無誤。目前一百二十一頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

效應(yīng)Tc細胞識別抗原而活化后，釋放胞漿內(nèi)的顆粒，顆粒內(nèi)至少含有兩種細胞毒素，穿孔素(perforin)和顆粒酶(granzyme)。效應(yīng)Tc活化后尚能迅速誘導(dǎo)靶細胞凋亡。CTL殺傷靶細胞的特點：（1）Tc細胞對靶細胞的殺傷作用是抗原特異性的；（2）Tc細胞必需與靶細胞直接接觸才有殺傷作用；（3）當靶細胞被溶解時，Tc細胞本身不受損傷，可連續(xù)殺傷多個靶細胞。

目前一百二十二頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點

（1）穿孔素（perforin）當CTL的TCR與靶細胞上MHC呈遞的抗原結(jié)合時，CTL排出胞漿顆粒，后者含有穿孔素、顆粒酶等成份。穿孔素在顆粒內(nèi)是單體，在Ca2+的參與下，穿孔素能固定到靶細胞膜上，形成管道樣的聚合穿孔素（polyperforin,PPF），導(dǎo)致細胞死亡。（2）顆粒酶（granzyme）它是胰蛋白酶或糜蛋白酶或絲氨酸蛋白酶一類物質(zhì)，儲存在致敏Tc細胞胞質(zhì)顆粒內(nèi)，脫顆粒時可隨穿孔素一道釋放。純化的蛋白酶單獨作用不能溶解殺傷靶細胞，只有當穿孔素在靶細胞膜上形成“孔道”后，它們才能進入靶細胞內(nèi)，通過激活內(nèi)切酶系統(tǒng)，使靶細胞DNA斷裂，導(dǎo)致細胞凋亡。目前一百二十三頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點目前一百二十四頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點（3）Fas介導(dǎo)的靶細胞凋亡Tc激活后可高效表達FasL，與靶細胞膜表面Fas分子結(jié)合，從而啟動細胞死亡信號，使胞內(nèi)IL-1轉(zhuǎn)換酶和/（或）絲氨酸蛋白酶激活，導(dǎo)致細胞DNA斷裂，細胞凋亡。由于缺失穿孔素的CTL仍能殺傷Fas+的靶細胞，但卻不殺傷Fas-的靶細胞，表明FasL與Fas結(jié)合是CTL殺傷靶細胞另一重要機理。目前一百二十五頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點目前一百二十六頁\總數(shù)一百五十八頁\編于十五點七、T細胞效應(yīng)的生物學意義（一）抗感染