緩控釋制劑研發(fā)的幾點問題討論高祟凱

中藥、天然藥物緩控釋制劑研發(fā)

的幾點問題討論

高崇凱

廣東藥學院藥劑系

目前一頁\總數七十三頁\編于十七點

一、中藥和天然藥物緩控釋

制劑設計

1。概述

2005版中國藥典二部關于緩釋、控釋、遲釋制劑的定義

緩釋制劑

系指在規(guī)定釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或有所減少等。

目前二頁\總數七十三頁\編于十七點控釋制劑

系指在規(guī)定的釋放介質中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，給藥頻率減少一半或有所減少等。

遲釋制劑

系指在給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括腸溶制劑、結腸定位制劑和脈沖制劑等。

目前三頁\總數七十三頁\編于十七點緩釋制劑的英文名：sustained-releasepreparations

控釋制劑的英文名：controlled-releasedpreparation

國外緩、控釋制劑的英文名：extened-releasedpreparation,prolongedactionpreparations,retardpreparations,sustained-releasepreparations.

美國藥典將緩、控釋制劑歸入modified-releasepreparations目前四頁\總數七十三頁\編于十七點緩釋、控釋制劑的特點(1)減少服藥次數對半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物減少服藥次數；(2)保持血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現象有利于降低藥物的毒副作用；(3)可延長藥物的有效作用時間

目前五頁\總數七十三頁\編于十七點

目前六頁\總數七十三頁\編于十七點2。中藥和天然藥物緩控釋制劑設計基礎

藥物的理化性質

適合緩控釋制劑的重要和天然藥物，水溶性較大的藥物比較合適，溶解度小于0.01mg/ml(1%mg/ml)的藥物在制成緩控釋制劑時，需考慮增加藥物的溶出和生物利用度的問題。

藥物的溶解度與胃腸道生理pH相關的藥物，藥物的釋放速率較難控制，制劑的重現性差。目前七頁\總數七十三頁\編于十七點藥物的藥理學與藥物動力學基礎

緩控釋制劑的相對生物利用度一般應在80%-120%的范圍內。口服吸收不完全或吸收無規(guī)律的藥物，制成理想的緩控釋制劑比較困難。中藥的吸收狀況大多不清楚，文獻報道也少。

通常藥物在胃內滯留約2-3h,通過小腸約4-6h,多數緩控釋制劑給藥后約9-12h達到吸收差的大腸部位。

若藥物的吸收部位主要在胃與小腸，宜設計每12h給藥一次；若藥物在大腸也有一定的吸收，則可考慮設計24h給藥一次。

目前八頁\總數七十三頁\編于十七點藥物的生物半衰期

緩控釋制劑一般適用于半衰期短的藥物，如t1/22-8h.半衰期小于1或大于24h的藥物，一般不宜制成緩控釋制劑。

也有例外，如硝酸甘油

舌下片t1/21-4min,2-3min起效，普通制劑每次0.25-0.5mg

緩釋片每次2.5mg,每12h1次，作用可延續(xù)8-10小時目前九頁\總數七十三頁\編于十七點

其它

目前十頁\總數七十三頁\編于十七點3。緩控釋制劑的臨床適應癥化學藥物緩控釋制劑臨床適應癥（已上市）冠心病抗生素、抗病毒抗炎鎮(zhèn)痛抗過敏、感冒抗喘息降血糖降血脂抗血栓鎮(zhèn)咳激素類目前十一頁\總數七十三頁\編于十七點已批準臨床的中藥、天然藥物緩控釋制劑（涉及的臨床適應癥）燈盞花素緩釋片黃楊寧緩釋片鹽酸青藤堿緩釋膠囊目前十二頁\總數七十三頁\編于十七點已受理的中藥、天然藥物緩控釋制劑（報臨床）燈盞花素緩釋片苦參素緩釋片石杉堿甲緩釋片天麻素緩釋片銀杏葉緩釋片冠心蘇合緩釋膠囊（蘇合香、冰片、乳香、檀香、土木香）黃楊寧緩釋膠囊苦參素緩釋膠囊目前十三頁\總數七十三頁\編于十七點。通栓救心膠囊銀杏葉提取物緩釋膠囊銀杏葉緩釋膠囊珍菊降壓緩釋膠囊（可樂定、氫氯噻嗪、野菊花、槐花米、珍珠層粉）正清痛風寧緩釋膠囊（鹽酸青藤堿）重組水蛭素腸溶緩釋膠囊目前十四頁\總數七十三頁\編于十七點中藥、天然藥物和化學藥在緩控釋制劑

研制選題中的差異降糖藥化學藥：格列吡嗪t1/23-7htmax1-2.5h每日一次或多次控釋片2h后開始釋放藥物，可維持恒定釋放8h,釋放至16h,一日一次中藥：金芪降糖片黃連、黃芪、金銀花參芪降糖片人參莖葉皂甙、五味子、山藥、地黃、枸杞子、麥冬目前十五頁\總數七十三頁\編于十七點4、以中藥的單體和有效部位作為緩控釋

制劑的藥物組成總黃酮燈盞花素醋柳黃酮山楂黃酮葛根黃酮柿葉黃酮銀杏黃酮甘草黃酮總生物堿苦參堿貝母生物堿北豆根總堿石杉堿黃楊寧青藤堿總苷西紅花總苷黃山藥總苷蒺藜總皂苷黃芪皂苷三七總皂苷人參總皂苷目前十六頁\總數七十三頁\編于十七點二、口服中藥、天然藥物緩控釋制劑技術（一）骨架型緩控釋制劑骨架型緩控釋制劑分類生物溶蝕型骨架親水凝膠型骨架不溶型骨架離子交換樹脂骨架制劑主要有片劑、顆粒劑、小丸劑、膠囊劑和滴丸劑等目前十七頁\總數七十三頁\編于十七點骨架型的藥物擴散控釋藥物制劑藥物釋放符合Higuchi方程目前十八頁\總數七十三頁\編于十七點Q—單位面積在t時間的釋放量；D—擴散系數；P—骨架中的孔隙率；S—藥物在釋放介質中的溶解度；λ—骨架中的彎曲因素；A—單位體積骨架中的藥物含量

該公式基于以下的假設：

1。藥物釋放時保持偽穩(wěn)態(tài)2。A≥S

3.理想的漏槽條件4。藥物顆粒比骨架小得多；5。D保持恒定目前十九頁\總數七十三頁\編于十七點假設方程右邊除t外都保持恒定，則上式可簡化為

Q=kHt1/2

目前二十頁\總數七十三頁\編于十七點1。不溶性骨架

骨架材料有

乙基纖維素羥基取代度為2.25-2.6

乙氧基含量44%-51%

聚甲基丙烯酸甲酯

丙烯酸樹脂

EudragitRL高滲透性

EudragitRS低滲透性目前二十一頁\總數七十三頁\編于十七點目前二十二頁\總數七十三頁\編于十七點目前二十三頁\總數七十三頁\編于十七點2。生物溶蝕型骨架

硬脂酸、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇等

骨架中常加入微晶纖維素、PVP、乙基纖維素等調節(jié)藥物的釋放目前二十四頁\總數七十三頁\編于十七點3、親水凝膠骨架

HPMC（高粘度）

海藻酸鈉

殼聚糖（脫乙?；鶜ざ嗵牵┠壳岸屙揬總數七十三頁\編于十七點目前二十六頁\總數七十三頁\編于十七點4、骨架型緩控釋制劑的制備

濕法制粒壓片

干法制粒壓片

粉末直接壓片

固體脂質粒

滴制法

目前二十七頁\總數七十三頁\編于十七點水不溶性包衣膜釋放速度dM/dt—釋放速度；A—面積；D—擴散系數K—藥物在膜和藥芯間的分配系數；L—包衣層厚度；ΔC—膜內外藥物的濃度差所有參數保持恒定，系零級釋放若其中一個參數或多個參數改變，即非零級到過程含水性孔道包衣膜公式中少K-（二）膜控型緩控釋制劑目前二十八頁\總數七十三頁\編于十七點1、微孔膜

用不溶性或胃腸液不溶性成膜材料與水溶性的致孔劑混合包衣。

包衣材料：

醋酸纖維素（常用二醋酸纖維素，結合酸為53%-56%）

乙基纖維素

致孔劑：

PEGPVPHPCHPMC乳糖NaCL丙二醇目前二十九頁\總數七十三頁\編于十七點2、滲透膜

膜不溶于水和胃腸液，但水能通過，遇水膨脹，藥物通過擴散作用釋放

丙烯酸樹脂

EudragitRL

EudragitRS

氨甲基丙烯酸酯共聚物A、B型目前三十頁\總數七十三頁\編于十七點3、腸溶性膜

利用不同pH溶解性的包衣膜，控制給藥后藥物在胃腸道的溶解性，達到緩釋的目的。

包衣材料

丙烯酸樹脂HPMCP目前三十一頁\總數七十三頁\編于十七點（三）微丸制備技術

微丸是指直徑在0.5-2.5mm（一般是0.5-1.5）范圍內的球形或類球形制劑。微丸的種類速釋微丸骨架型緩釋微丸膜控釋微丸腸溶衣型微丸目前三十二頁\總數七十三頁\編于十七點微丸的成形技術

旋轉式制丸

粉末層積法

擠壓-滾圓成丸法

離心-流化造丸法

旋轉切割制丸法

熱熔冷固制丸法

液中干燥法目前三十三頁\總數七十三頁\編于十七點

（四）滲透泵控釋制劑技術

若dV/dt為水滲透進入膜的流速，K、A、L分別為膜的滲透系數、面積和厚度，Δπ

為滲透壓，ΔP為流體靜壓差，則

目前三十四頁\總數七十三頁\編于十七點若上式右端保持不變，則

如以dm/dt表示藥物通過細孔釋放速率，Cs為膜內藥物飽和溶液濃度，則目前三十五頁\總數七十三頁\編于十七點

1、單室滲透泵給藥系統(tǒng)半透膜：EC、醋酸纖維素片芯：水溶性藥物、滲透壓促進劑釋藥：水滲透，溶解藥物產生滲透壓4040~5050Kpa(體液757.5Kpa)，藥物由激光小孔泵出關鍵：膜厚度、孔徑、孔率、片心處方、激光孔徑目前三十六頁\總數七十三頁\編于十七點例子：片芯普魯卡因250mg乳糖30mg90%乙醇q.s.硬脂酸q.s.滑石粉q.s.半透膜醋酸纖維素5gPEG400q.s.丙酮加至100ml打孔0.1~1mm目前三十七頁\總數七十三頁\編于十七點2、雙室或多室滲透泵給藥系統(tǒng)適宜不溶性藥物片芯層藥物滲透壓活性親水聚合物等助推層親水膨脹聚合物、滲透壓活性物質等促滲透聚合物PVPMr1-36萬聚環(huán)氧乙烷Mr10-500萬PEG聚合度200-30000聚丙烯酸Mr8-20萬

目前三十八頁\總數七十三頁\編于十七點3、微孔膜滲透泵片微孔膜醋酸纖維素乙基纖維素致孔劑PEGPVPHPMC無機鹽單糖二糖等目前三十九頁\總數七十三頁\編于十七點目前四十頁\總數七十三頁\編于十七點目前四十一頁\總數七十三頁\編于十七點目前四十二頁\總數七十三頁\編于十七點目前四十三頁\總數七十三頁\編于十七點目前四十四頁\總數七十三頁\編于十七點目前四十五頁\總數七十三頁\編于十七點目前四十六頁\總數七十三頁\編于十七點維拉帕米滲透泵片片芯處方

鹽酸維拉帕米（40目）2850g甘露醇（40目）2850g聚環(huán)氧乙烷（40目）60gPVP120g乙醇1930ml硬脂酸115g

目前四十七頁\總數七十三頁\編于十七點包衣液處方

醋酸纖維素（乙?；?9.8%）47.25g醋酸纖維素（乙?；?2%）15.75g羥丙基纖維素22.5g聚乙二醇33504.5g二氯甲烷1755ml甲醇735ml目前四十八頁\總數七十三頁\編于十七點制備方法①片芯制備：將片芯處方中前三種組分置于混合器中，混合5min；將PVP溶于乙醇，緩緩加入上述混合組分中，攪拌20min，過10目篩，整粒，干燥，再過10目篩，加入硬脂酸，壓片。②包衣（空氣懸浮技術包衣）③打孔：在包衣片上下兩面對稱各打一釋藥小孔，孔徑254ūm注釋：此滲透泵片在人工胃液和人工腸液中的釋藥速率為7.1—7.7mg/h，持續(xù)釋藥17.8—20.2h目前四十九頁\總數七十三頁\編于十七點（五）中藥、天然藥物的生產可行性、可控性生產工藝的可操作性、重復性藥物組分的重現性、可控性藥物釋放的穩(wěn)定性目前五十頁\總數七十三頁\編于十七點三、緩控釋制劑釋放曲線擬合和優(yōu)化設計（一）藥物釋放曲線擬合藥物釋放的各種曲線，可以用有關釋放速度方程進行擬合，求出符合釋放行為的曲線方程。通過擬合曲線方程求出的有關參數，進行制劑研發(fā)和生產過程控制。目前五十一頁\總數七十三頁\編于十七點1、一級速度釋放

3、Higuchi方程Q:藥物累積釋放百分數2、零級釋放速度目前五十二頁\總數七十三頁\編于十七點4、peppas方程

n:釋放參數對于圓柱形制劑，當n＜0.45時，服從Fick擴散；當n＞0.89時，為骨架溶蝕機制；當0.45＜n＜0.89時，為非Fick擴散機制，藥物釋放機制為混合型，即藥物釋放為藥物的擴散和骨架溶蝕雙重機制。目前五十三頁\總數七十三頁\編于十七點（二）緩控釋制劑優(yōu)化設計

在緩控釋制劑的優(yōu)化過程中，采用正交設計、均勻設計、多元線形回歸分析、神經網絡分析等，需要采用釋放參數進行量化分析和優(yōu)化，要確定優(yōu)化指標。目前五十四頁\總數七十三頁\編于十七點1、單點優(yōu)化法

如選擇Q2、Q6、Q8等時間點釋放度，或T50、Td等。

當釋放曲線線性較差時，方法誤差大。

2、雙點優(yōu)化法

選擇Qa和Qb兩點，Y=100-Qa+Qb

目前五十五頁\總數七十三頁\編于十七點

3、釋放區(qū)間優(yōu)化法

采用加權評分法，Y值越小，制劑釋放越與設計標準接近。目前五十六頁\總數七十三頁\編于十七點4、混合因素指標

例如零級釋放過程釋藥，利用擬合零級速度曲線方程的相關系數r和8-10h的累積釋放度為指標。Q8在70-90%為佳，r值越接近于1值為佳。

或用下面的公式中的Kt為指標

目前五十七頁\總數七十三頁\編于十七點四、中藥、天然藥物緩控釋制劑體內外評價化學藥物的緩控釋制劑體內外評價需要進行研究的內容有：體外釋放度的試驗單劑量生物等效性的試驗AUC、Cmax、Tmax、t1/2、MRT多劑量給藥穩(wěn)態(tài)時的參數（C∞）max、（C∞）max、Tmax、AUC0-τCav平均谷濃度、波動百分數DF%.體外累積釋放百分率-時間曲線與體內吸收百分率-時間吸收曲線相關性檢驗目前五十八頁\總數七十三頁\編于十七點（一）中藥、天然藥物與化學藥物復方緩控釋制劑評價差異

1、化學復方藥物的緩控釋制劑

復方氯雷他定/鹽酸偽麻黃堿

美沙芬/鹽酸偽麻黃堿

布洛芬/鹽酸偽麻黃堿

卡托普利/氫氯噻嗪

各藥物組分的藥物動力學參數清楚，藥物作用在各自的靶點，具有各自的藥理效應，釋放速度可合理設計。目前五十九頁\總數七十三頁\編于十七點2、中藥、天然藥物緩控釋制劑藥物組成（1）化學單體如鹽酸青藤堿、石杉堿甲、黃楊寧、燈盞花素乙（甲）成分單一，可按化學藥物緩控釋的研究方法操作

目前六十頁\總數七十三頁\編于十七點（2）單味有效部位

如總黃酮、總苷、總生物堿

醋柳黃酮70-90%

槲皮素、異鼠李素、蘆丁、山萘素等

山楂葉黃酮70-90%

芹菜素、山萘素、木犀草素、槲癖素等

目前六十一頁\總數七十三頁\編于十七點（3）有效部位群

銀杏提取物

黃酮：槲皮素、山萘素、異鼠李素等＞24%

內酯：白果內酯、銀杏內酯＞6.0%

丹參提取物

丹參酮：丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、

隱丹參酮、異丹參酮等。

丹參酚酸：丹參酚酸B、丹參酚酸C、迷迭香酸等。目前六十二頁\總數七十三頁\編于十七點（4）多味多有效部位組方

復方丹參緩釋片、膠囊

丹參：丹參酮、丹參酚酸

三七：總皂苷

冰片：龍腦

化學組分不清楚的中藥復方

冠心蘇合緩釋膠囊

蘇合香、冰片、乳香、檀香、土木香

目前六十三頁\總數七十三頁\編于十七點中藥、天然藥物緩控釋制劑體內外評價的復雜性

多味復方、多組分、組分多化合物

藥物組方中化學成分是什么、有多少？

有效成分有哪些？

指標有效成分的藥物動力學參數，如K、t1/2等？

多組分、多成分間的相互藥理作用？

未明物質（雜質？）的藥理、毒理作用？目前六十四頁\總數七十三頁\編于十七點