化學(xué)藥物臨床的

化學(xué)藥物臨床研究的

目的和設(shè)計(jì)主講人：卓宏講習(xí)組成員：趙明、趙德恒、錢思源、楊進(jìn)波、康彩練、王濤藥品審評(píng)中心2004.91一、臨床研究的基本要求

二、臨床試驗(yàn)的目的和內(nèi)容

三、臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)

四、臨床試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)2一、臨床研究的基本要求臨床研究的基本條件臨床研究的基本要求臨床研究遵循的法規(guī)34臨床研究的基本條件

藥學(xué)基礎(chǔ)

藥理毒理基礎(chǔ)

臨床方案設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)考慮5藥物臨床試驗(yàn)的依據(jù)機(jī)理研究臨床前動(dòng)物安全性研究結(jié)果臨床前動(dòng)物藥效學(xué)研究結(jié)果相同或類似產(chǎn)品的安全性、有效性研究結(jié)果相同或類似產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀對(duì)新藥的評(píng)價(jià)具有參考意義6臨床研究的一般要求臨床研究實(shí)施前的要求經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在具有藥物臨床試驗(yàn)資格的機(jī)構(gòu)進(jìn)行試驗(yàn)用藥品需檢驗(yàn)合格對(duì)臨床方案的要求7新藥臨床研究必須要遵循相關(guān)法規(guī)

《中華人民共和國(guó)藥品管理法》

《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》

《藥品注冊(cè)管理辦法》

《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（GCP）8二、臨床試驗(yàn)的目的和內(nèi)容臨床研究的內(nèi)容臨床試驗(yàn)的目的藥代動(dòng)力學(xué)研究與藥物研發(fā)過程的關(guān)系9臨床研究的內(nèi)容臨床試驗(yàn)：Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期生物等效性試驗(yàn)10

應(yīng)當(dāng)進(jìn)行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、/Ⅳ期臨床試驗(yàn)的新藥：未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品?！诸?改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑?！诸?增加適應(yīng)癥等——補(bǔ)充申請(qǐng)11進(jìn)口藥品

未在國(guó)內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的：

進(jìn)行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)已在國(guó)外上市的：

人體藥代動(dòng)力學(xué)、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（100對(duì)）進(jìn)口原料藥：

使用其制劑進(jìn)行臨床研究

12其他有上市基礎(chǔ)的新藥或相似情況下：

進(jìn)行驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)

或人體生物等效性研究13

臨床試驗(yàn)的目的

（一）Ⅰ期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。目的：觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。其他目的：處方、劑型的篩選14內(nèi)容：

初始人體安全性和耐受性評(píng)估藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥效學(xué)評(píng)價(jià)藥物活性的早期測(cè)定根據(jù)需要進(jìn)行15通過Ⅰ期臨床試驗(yàn)了解到人體可耐受的劑量范圍為二期臨床劑量選擇提供依據(jù)為二期臨床提供給藥頻率及給藥時(shí)間了解到預(yù)期不良反應(yīng)的性質(zhì)及劑量范圍16（二）Ⅱ期臨床試驗(yàn)：——探索

治療作用初步評(píng)價(jià)階段

目的:探索藥物治療作用初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。

內(nèi)容：隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)

17探索治療作用探索藥物對(duì)于特定適應(yīng)癥的療效、安全性探索適應(yīng)癥－腫瘤（瘤種探索）18探索劑量：新藥上市應(yīng)當(dāng)提供有合理設(shè)計(jì)的量效關(guān)系資料。采用3個(gè)以上劑量進(jìn)行隨機(jī)平行量效關(guān)系研究。劑量探索研究應(yīng)達(dá)以下目的：確定合理的初始治療劑量確定合理的、由療效所指導(dǎo)的劑量調(diào)節(jié)步驟及調(diào)節(jié)的間隔，并根據(jù)患者的特征進(jìn)行適當(dāng)調(diào)節(jié)。確定一個(gè)治療劑量。超過此劑量時(shí)受益不會(huì)增加或不良反應(yīng)增加。19Ⅱ期臨床試驗(yàn)其他目的：評(píng)價(jià)潛在研究終點(diǎn)評(píng)價(jià)治療方案評(píng)價(jià)目標(biāo)人群（例如輕度與重度疾病比較）20Ⅱ期臨灣床試驗(yàn)飼的特點(diǎn)瘋：探索性階段性早期：劑吼量遞增設(shè)猴計(jì)，初步大評(píng)價(jià)藥物舒量效關(guān)系晚期：平瞇行量效研百究設(shè)計(jì)，絡(luò)確定藥物互對(duì)可能適走應(yīng)癥的量以效關(guān)系受試者范蟲圍窄治療方案睜不確定21（三）床Ⅲ期臨床內(nèi)試驗(yàn)——驗(yàn)證治療作用披確證階段朝。目的：進(jìn)一步驗(yàn)正證藥物對(duì)清目標(biāo)適應(yīng)曾癥患者的禁治療作用辰和安全性評(píng)價(jià)利而益與風(fēng)綿險(xiǎn)關(guān)系為藥物注覽冊(cè)申請(qǐng)獲哀得批準(zhǔn)提煩供充分的吊依據(jù)為完成藥面品的使用語說明書提甩供所需要滋的信息內(nèi)容：具有足睛夠樣本磨量的隨馬機(jī)盲法變對(duì)照試偷驗(yàn)對(duì)于預(yù)遭計(jì)長(zhǎng)期層服用的貧藥物，枯藥物的誦長(zhǎng)期暴僚露試驗(yàn)俯通常在覽Ⅲ期進(jìn)眉行。22Ⅲ期臨床執(zhí)試驗(yàn)的特點(diǎn)：驗(yàn)證療少效適應(yīng)癥拒相對(duì)固使定劑量、治黑療方案相加對(duì)確定受試者:辰更廣泛療程：對(duì)于預(yù)計(jì)膏長(zhǎng)期服用絡(luò)的藥物，湊藥物的長(zhǎng)撐期暴露試炸驗(yàn)通常在蜂Ⅲ期進(jìn)行紙。23（四）Ⅳ趣期臨床試藥驗(yàn)——擴(kuò)大應(yīng)坊用新藥上市賠后由申請(qǐng)幣人自主進(jìn)傅行的應(yīng)用伙研究階段超。目的：考察在廣堵泛使用條耳件下的藥獨(dú)物的療效效和不良反稈應(yīng)評(píng)價(jià)在持普通或勝者特殊傲人群中雕使用的偷利益與洪風(fēng)險(xiǎn)關(guān)楚系改進(jìn)給涌藥劑量?jī)?nèi)容：大樣本量踢的開放性每試驗(yàn)24（五）生羽物等效性挑試驗(yàn)?zāi)康模和ㄟ^研究驗(yàn)新制劑與饑相同藥物贈(zèng)已知制劑夜在人體內(nèi)情是否具有造生物等效暢性，推斷排兩者是否點(diǎn)具有相同退療效和不稱良反應(yīng)內(nèi)容：齡生物踢利用度桑比較試蜓驗(yàn)（磁BE妨）睡（口胡服固體獅制劑）25藥代動(dòng)力際學(xué)研究與饅藥物研發(fā)峽過程的關(guān)悉系藥物吸猜收、分盡布代謝饑和排泄從（A.穴D.M牙.E）棍特征的瞞研究通念常貫穿整個(gè)研碧發(fā)過程種。階段性特征：藍(lán)階段性樂結(jié)果支持司相應(yīng)階段宗研究Ⅰ期臨床燥的藥代動(dòng)舅力學(xué)研究駕主要目標(biāo)反是初步確遙定A.D簽.M.E畝特征。后期：亞諒人群俗肝腎功能利不全老年人、薪兒童、婦慈女人種藥物相互爐作用26三、臨床侄試驗(yàn)的設(shè)場(chǎng)計(jì)

及實(shí)靜例分析Ⅰ期臨床鮮試驗(yàn)Ⅱ、Ⅲ期臨床試工驗(yàn)人體生池物等效家性試驗(yàn)實(shí)例分柴析27Ⅰ期臨床另試驗(yàn)的設(shè)膏計(jì)——耐受我性試驗(yàn)設(shè)計(jì)方麻法受試者分組給藥途徑觀察指標(biāo)試驗(yàn)終城止結(jié)果分析注意28——耐餅受性試?yán)向?yàn)內(nèi)容：慈單劑量瞎遞增(遞SD)繳、多劑觸量遞增窗(MD以)設(shè)計(jì)方牲法：開佳放、基羽線對(duì)照潔/隨姨機(jī)、盲林法受試者：敘年齡撓性文別撥健康均標(biāo)準(zhǔn)按排僵除標(biāo)準(zhǔn)劑量選擇檢：根據(jù)臨降床前試驗(yàn)參考同培類藥物習(xí)臨床使套用的安剛?cè)?、有毫效劑量慢范?9——耐梨受性試泡驗(yàn)分組：徹一般3凱－5組真，5－榨6人/羅組，評(píng)8擁－10柳人/胡接近臨瀉床劑量稅組給藥途徑扁：劑型遺臨床務(wù)前藥理毒惰理試驗(yàn)遮臨床畏擬用藥途眠徑觀察指標(biāo)貝：臨床癥膚狀、體征再實(shí)蔥驗(yàn)室檢查30——耐餐受性試飾驗(yàn)特殊指努標(biāo)（動(dòng)貨物試驗(yàn)伴的毒性猶靶器官頂、可能身出現(xiàn)或缸已經(jīng)出蓄現(xiàn)毒性慈的器官賽、同類支藥物的酷毒性靶福器官）多劑量耐羅受性試驗(yàn)癥的研究時(shí)現(xiàn)間：通常：短卡半衰期藥帶物1周左孫右長(zhǎng)半衰期乘藥物2周溫左右試驗(yàn)的淚終止：31注意每名受忽試者只界接受一味個(gè)劑量判的試驗(yàn)從低劑速量到高竟劑量，俯逐組進(jìn)洞行試驗(yàn)前一劑般量組無皂不良反重應(yīng)時(shí)，虹繼續(xù)下隊(duì)一劑量麗組的試潛驗(yàn)?zāi)骋粍┝孔私M出現(xiàn)一當(dāng)定程度的倦不良反應(yīng)漁時(shí)，應(yīng)立甩即終止試住驗(yàn)（降低四半個(gè)間隔竊）——耐受攏性試驗(yàn)32Ⅰ期藥物跡代謝動(dòng)力刻學(xué)試驗(yàn):目的：店了解藥俊物在中耽國(guó)人體穴內(nèi)的吸頭收、分紅布、消燃除的動(dòng)勿力學(xué)規(guī)霧律和特撤點(diǎn)，為記指導(dǎo)Ⅱ刷期臨床米試驗(yàn)，綠設(shè)計(jì)合尚理給藥碧方案和膏臨床安筋全有效伸用藥提魔供理論緩依據(jù)。廊內(nèi)容育：

單貨次給藥樓多次混給藥反進(jìn)食對(duì)讓藥物吸執(zhí)收的影串響等33Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)責(zé)的設(shè)計(jì)基本原則通：隨機(jī)廳對(duì)螺照棒盲法畏前瞻34隨機(jī)：將單一樣黎本人群隨鐘機(jī)分入試?yán)Ⅱ?yàn)組或?qū)︿P照組能最亂好地確保淡兩組的受路試人群相曬似。隨機(jī)袋化可以避畝免那些可寇能影響結(jié)宇果的變量妙組間系統(tǒng)鳳差異，也漂就是克服車主客觀偏寶因；隨機(jī)款化是新藥借臨床試驗(yàn)堆的基本原囑則。35對(duì)照：對(duì)照組的選主要目的翠：將受試嚇?biāo)幬锝o編病人帶簽來的結(jié)切果（癥假狀、體該癥或其頑他病狀閣的改變蹲）與其柱他因素泳，如疾凈病的自令然進(jìn)展理、觀察屋者或者父病人的掌期望、茄其他治仇療措施愿等造成危的結(jié)果榆區(qū)分開煩來。36對(duì)照類特型安慰劑同待期對(duì)照陽性藥物努同期對(duì)照量效關(guān)襖系同期表對(duì)照根據(jù)不同累的試驗(yàn)?zāi)亢鹊倪x擇不暫同類型的拋對(duì)照。采底用優(yōu)效性暮或非劣效駁性或等效歇性設(shè)計(jì)。37安慰劑準(zhǔn)對(duì)照：安慰劑綁對(duì)照試艘驗(yàn)?zāi)芸砷e靠地證陪明藥物步的療效聾，檢測(cè)券“絕對(duì)辦”有效劃性和安動(dòng)全性，婆使對(duì)照宿試驗(yàn)具塞有較高奪的效率世，將受中試者和傳研究者傷的期望英值的影洞響降到婆最低。38陽性藥葡物對(duì)照林：陽性對(duì)照飼試驗(yàn)具有屋倫理和實(shí)導(dǎo)際的優(yōu)點(diǎn)棗，能提供熟更多的安陡全性信息足。但陽性桂對(duì)照研究廉不能直接以評(píng)價(jià)絕對(duì)店作用的大雄小，難以它定量描述芝安全性結(jié)全果，樣本至量可能非第常大。39陽性對(duì)刻照藥應(yīng)農(nóng)為國(guó)家版正式批觸準(zhǔn)上市避、臨床酬應(yīng)用廣院泛、療厚效確切吐的藥物舍。試驗(yàn)守中應(yīng)按濤正式批宵準(zhǔn)的用騾法用量乳和適應(yīng)哀癥用藥樸。冶選擇陽應(yīng)性對(duì)照丙藥的原夕則：跨相同政品種>纏相同作籌用機(jī)制冷>類似降作用機(jī)圾制>治完療相同澤適應(yīng)癥40盲法：雙盲是諸指受試內(nèi)者與研攜究者雙普方都不圓了解每炭個(gè)受試遲者接受等的治療圖，從而挎最大限倘度地減稠少由于茅受試者員或研究?jī)羧藛T了樂解治療蛋分配后嗓引起的腐在管理毀、治療瞇或?qū)Σ【说脑u(píng)梅價(jià)以及雖解釋結(jié)窮果時(shí)出?，F(xiàn)的偏韻倚。雙揉盲的目適的是為弦了確保涌主觀評(píng)丹價(jià)及決扎定不會(huì)羨因了解胞治療分檢配而受桿到影響辛。41試驗(yàn)設(shè)計(jì)昌的一般考搏慮分組方喜法：給藥方效法適應(yīng)癥受試者喊選擇標(biāo)烈準(zhǔn)樣本量阻的確定對(duì)照藥觀察指標(biāo)結(jié)果分被析42分組方功法平行組設(shè)拐計(jì)：最常見良的驗(yàn)證愚性研究飽時(shí)所采驅(qū)用的設(shè)陣計(jì)。交叉設(shè)斷計(jì)：每個(gè)個(gè)體檔隨機(jī)化接懼受按兩個(gè)過或多個(gè)處幸理的不同逃順序安排遣，是一種欲自身比較耳的試驗(yàn)方儲(chǔ)法。需采漿用足夠長(zhǎng)勉的洗脫期舊來避免延轟滯作用。析因設(shè)計(jì)顫：通過處已理的不菌同組合晌，對(duì)兩送個(gè)或多紋個(gè)處理她同時(shí)進(jìn)諸行評(píng)價(jià)潤(rùn)。主要糊用于檢欠驗(yàn)不同強(qiáng)組合因彎子之間右的交互斥作用。43用藥方量法

給紫藥途徑僑：

—誰Ⅰ期臨嬸床試驗(yàn)些用藥途辜徑

劑祖量、療趣程：面—非確弊定性方各案

—殊確定的迎方案44適應(yīng)癥：適應(yīng)癥御的確定純依據(jù)：臨床前動(dòng)干物藥效學(xué)歸研究結(jié)果同類藥摩品的適縱應(yīng)癥國(guó)外應(yīng)總用的適過應(yīng)癥對(duì)具有蘋多適應(yīng)言癥的藥凱物，應(yīng)輪說明臨恨床試驗(yàn)肚所選擇兩適應(yīng)癥猛的理由農(nóng)。45受試者僻的選擇兔標(biāo)準(zhǔn)：入選標(biāo)準(zhǔn)接：患有與新膀藥適應(yīng)癥病相同疾患診斷標(biāo)盒準(zhǔn)要采蠻用臨床林上公認(rèn)挺的標(biāo)準(zhǔn)簽署知情抹同意書Ⅱ期一乞般應(yīng)無穗其他嚴(yán)壘重疾患柄，Ⅲ期宰可適當(dāng)于放寬排除標(biāo)準(zhǔn)肢：有藥物過岸敏史孕婦及哺菊乳期婦女嚴(yán)重肝葡腎功能陳不全、憑嚴(yán)重心跑血管疾王病剔除標(biāo)準(zhǔn)吹：試驗(yàn)中隱發(fā)現(xiàn)不牛符合入末選標(biāo)準(zhǔn)因不可預(yù)綁料的原因賄需要中斷拉治療患者自茂行退出嚴(yán)重不良喂反應(yīng)46樣本大僅小的決觀定臨床研究釘病例數(shù)應(yīng)妙符合統(tǒng)計(jì)每學(xué)和《藥丈品注冊(cè)管戒理辦法》晉的要求。霉臨床試驗(yàn)并中所需病斯例數(shù)應(yīng)足碧夠大，以落確保對(duì)所吳提出的問澤題給予一蟻個(gè)可靠的計(jì)回答。藥嘉物臨床試載驗(yàn)的規(guī)模塔是受研究屑疾病、研賺究目的和渾研究終點(diǎn)里影響的。瓦樣本大小尊的統(tǒng)計(jì)學(xué)塊決定應(yīng)該捐根據(jù)治療減作用的預(yù)嚴(yán)期量值、噸數(shù)據(jù)的變匙異度、指唐定的錯(cuò)誤既發(fā)生概率胳和對(duì)信息砌、人群或芬次要終點(diǎn)或的期望而劇確定。47病例數(shù)符合統(tǒng)計(jì)回學(xué)要求Ⅱ期：至勁少100龜對(duì)Ⅲ期：試督驗(yàn)組至少跳300例48觀察指拌標(biāo)（1）袖療效觀陷察指標(biāo)伸：應(yīng)預(yù)先阻定義療避效觀察趣指標(biāo)，摘應(yīng)有具庫體觀察宴和定量架方法，熔觀察方財(cái)法應(yīng)客筐觀、適香時(shí)適地千。49主要終俘點(diǎn)：應(yīng)泄反映臨藏床相關(guān)跡作用，膊并應(yīng)根偏據(jù)研究各的主要襪目的選孤?lián)?/p>

次訂要終點(diǎn)飯：評(píng)價(jià)亮藥物其告他作用顏，可以筋與主要善終點(diǎn)相仿關(guān)或不蕩相關(guān)。零主觀候的療效托觀察指吳標(biāo)——吉人員培堵訓(xùn)

實(shí)碎驗(yàn)室指確標(biāo)——媽試劑要伍求50臨床觀套察指標(biāo)蔽及檢查洪時(shí)間：虹主背要觀察蹲指標(biāo)與臟次要觀餓察指標(biāo)叮常武規(guī)檢查莫、特殊架檢查疼檢查瞧時(shí)間、買流程表暢療縮慧效觀察與、不良股反應(yīng)觀舍察

明曠確療效裹判斷標(biāo)柴準(zhǔn)及療蔥效判斷輸時(shí)間：列明確穿終止、息停止、湖結(jié)束臨案床試驗(yàn)晌：51（2）安躍全性觀察伶指標(biāo)投除設(shè)福立通常需婚要觀察的撕項(xiàng)目外，慌更應(yīng)注重恒觀察動(dòng)物屑試驗(yàn)提示涂的毒性作視用及特殊牧靶器官，論同時(shí)對(duì)同窗類藥物出于現(xiàn)毒性的琴靶器官也紗應(yīng)重視。52多中心試刪驗(yàn)為研究確結(jié)果的道推廣與熄應(yīng)用提只供更好崇的基礎(chǔ)候。高效的勸評(píng)價(jià)新珠藥的方巴法方案必須刊統(tǒng)一方法標(biāo)準(zhǔn)陶化統(tǒng)一培訓(xùn)好的方案僵應(yīng)使各中按心間不均描一性最小肉化。各中割心各處理丙組的受試以者分布相擇同，避免止各中心病咐例數(shù)相差酸懸殊以及瞇個(gè)別中心啞的病例數(shù)率太少。53人體生情物等效青性試驗(yàn)紛的設(shè)計(jì)生物利用元度比較試太驗(yàn)的目的賀：通過研準(zhǔn)究新制褲劑與相創(chuàng)同藥物到已知制循劑在人矛體內(nèi)是欲否具有螞生物等留效性，創(chuàng)推斷兩背者是否痰具有相涌同療效溉和不良碧反應(yīng)，歉是評(píng)價(jià)省新制劑始的安全訊性和有綁效性的疏重要參筑數(shù)。考察制喉劑，而棗非主藥制劑主崗要影響咸吸收程止度、吸帽收速度54生物等效厘性：一種藥物的不同證制劑，仁在相同實(shí)申驗(yàn)條件下以相同劑濤量用于人體后，其吸收程度和速度無顯著性翠差異。同種藥物積——參比腹制劑相同條件桶——隨機(jī)社分組、雙寶交叉設(shè)計(jì)相同劑紀(jì)量——趟規(guī)格、姓清洗期吸收程度籍無差異—醉—AUC吸收速案度無差階異——匆Cma爽x、T劉max55人體生架物利用召度：反映制洪劑中主幼藥吸收擦進(jìn)入人唐體體循錦環(huán)的相殺對(duì)份量林和速度葉的藥代憶動(dòng)力學(xué)炸指標(biāo)。人體生物盜利用度是寨考察藥品法內(nèi)在質(zhì)量納的重要指醫(yī)標(biāo)。生物等源效性是宵證明等植量相同秘藥物的瞞不同制碰劑具備界質(zhì)量一趣致性的原主要依綱據(jù)。56分析方胞法：HPLC蹲、GC、稅GC-M霸S、LC療-MS、爬生物學(xué)方姜法等要求：特異性線性范傳圍：包積括血藥認(rèn)濃度變斬化范圍準(zhǔn)確性：珠高、中、削低三個(gè)濃吹度，5次播，回收率涂≥70%厲精密度：計(jì)日內(nèi)、日商間，可用渾RSD%遲表示靈敏度：亦3-5倍拒消除半衰孫期時(shí)的藥門物濃度；攜1/10扛—1/2孤0的Cm甲ax。樣品穩(wěn)砍定性質(zhì)量控制財(cái)：每批制重備標(biāo)準(zhǔn)曲奮線（5個(gè)甩點(diǎn)以上）擋、測(cè)定質(zhì)欣控57試驗(yàn)設(shè)競(jìng)計(jì)1個(gè)受蕩試制劑此：雙周鬧期交叉襲試驗(yàn)設(shè)楚計(jì)

注劃意：隨座機(jī)分組漂；間隔壓周期至袋少1周哥（或1督0個(gè)半階衰期）周期1周期2一組TR二組RTT：受試閘制劑；R證：參比制荷劑。582個(gè)受試遙制劑：3騾×3拉丁起方式設(shè)計(jì)周期1周期2周期3一組T1T2R二組T2RT1三組RT1T2T1：該受試制功劑1；王T2：里受試制灣劑2；蠻R：參尚比制劑。59劑量：與準(zhǔn)臨床用藥巷劑量一致害研究過紙程

受試麗者：禁食蝦過夜；早的空腹服藥熔，4小時(shí)蹄后進(jìn)統(tǒng)一疏餐

管理禍：觀察室面內(nèi)進(jìn)行，挎有醫(yī)務(wù)人張員監(jiān)護(hù)翅藥代動(dòng)力糊學(xué)分析授必須提供腳的藥代動(dòng)谷力學(xué)參數(shù)賭：隔（可使按用公認(rèn)的塑計(jì)算機(jī)軟羽件進(jìn)行計(jì)口算）

A反UC0-t：梯形滅法計(jì)算嗽Cm執(zhí)ax：礎(chǔ)實(shí)測(cè)值夏Tm宰ax：哪實(shí)測(cè)值60F值的計(jì)哄算：開F值母=A懷UCT/AU灶CR×100到%

生物虹等效性評(píng)疏價(jià)：擺AU斥C的90鴉%可信限團(tuán)：80—踩125%灰（對(duì)數(shù)霉轉(zhuǎn)換—→老方差分析誘（周期間劇、制劑間損無顯著差儉異）、雙字單側(cè)t檢拖驗(yàn)（t1敞,t2的綱P值均應(yīng)怪小于0.財(cái)05）；經(jīng)C痛max的陸90%可嘴信限：7吐0—14浴3%龜（受對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換霧—→方差乘分析、雙顧單側(cè)t檢行驗(yàn)）；61——實(shí)例鉤分析某透皮彈貼劑宋Ⅱ期臨告床試驗(yàn)道設(shè)計(jì)：探索治療鴿作用研究目的：比較試留驗(yàn)藥、義安慰劑咸、陽性蕉藥的療櫻效和安疊全性分組：試驗(yàn)藥（尖30cm2）、本安慰劑籍、陽性喚對(duì)照療程：12周62——實(shí)例分片析探索劑量喂研究目的：評(píng)價(jià)四故種劑量瓶（10雪、20臂、30池、40疼cm2）的貼片以與陽性藥盾比較的安形全性和有懼效性。分組：10c壁m2、20薦cm2、30料cm2、40蘭cm2、陽性藥療程：6周雙煙盲63——實(shí)例分莫析探索劑涂量研究目的：評(píng)林價(jià)三種劑漠量（10浸、20、盲30cm2）的貼片南與安慰劑腐比較的安紡全性和有解效性。分組：認(rèn)10忠cm2、20c鉗m2、30面cm2、安慰劑療程：壯12周車雙盲12周開姥放，劑量該調(diào)整平行劑趁量-效誦應(yīng)研究28周覺開放，蜂固定劑緊量64——實(shí)例分修析Ⅲ期臨床袖試驗(yàn)設(shè)計(jì)旗：療效驗(yàn)鉗證研究目的：比較試像驗(yàn)藥（珍Ⅱ期雜已確定挽劑量）授、安慰鏡劑、陽吼性藥的徒療效和傅安全性分組：試驗(yàn)藥（典30cm2）、安泉慰劑、陽掠性對(duì)照療程：12周65四、臨竭床試驗(yàn)透結(jié)果的弦評(píng)價(jià)（一）有皺效性評(píng)價(jià)有效性坐分析的餡影響因淺素非陽性試衡驗(yàn)結(jié)果的成原因臨床意義66有效性分穴析的影響歉因素：特定的統(tǒng)繳計(jì)方法，統(tǒng)計(jì)人口零調(diào)整或基甘線測(cè)量和付同用藥物擺，中途退歌出和丟鵲失數(shù)據(jù)臭的處理綁，多種比幫較的調(diào)葬整，多中心研見究的特殊隙分析（多最中心效應(yīng)單），中期分析揚(yáng)的調(diào)整。67非陽性試秋驗(yàn)結(jié)果的習(xí)原因：治療無效受試者選銷擇錯(cuò)誤在試驗(yàn)秤設(shè)計(jì)和傍/或?qū)嵪壥┲匈|(zhì)夫量差統(tǒng)計(jì)把果握度過漁低68低把握度蟻的常見原面因低把握度趙試驗(yàn)：治療差別束真實(shí)存在允而試驗(yàn)的竭樣本量不背足以檢出移存在的差虎異原因：尾過高地贊估計(jì)治配療的預(yù)雅期效果低估了銹變異性樣本量不批足試驗(yàn)質(zhì)量禍差69具有臨皆床意義凡的有效要性判斷在判斷藥打物的有效很性時(shí)，并緞不是脫離久臨床實(shí)際喇的單純的遙統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)貫字判斷，熄必須將統(tǒng)挨計(jì)學(xué)數(shù)值熱的變化結(jié)善合治療疾訂病后病情初改善的臨哀床意義，燈做出是否臉有效的結(jié)探論，同時(shí)吩對(duì)藥物在父相應(yīng)疾病匠的治療學(xué)蜘上做出定嬸位。70（二）挺安全性皂評(píng)價(jià)安全性盡評(píng)價(jià)的抵困難安全性籌評(píng)價(jià)的送要點(diǎn)綜合的工安全性蹈評(píng)價(jià)對(duì)藥物氣的風(fēng)險(xiǎn)螞/利益己比分析71安全性廉評(píng)價(jià)的植困難缺少完駝善的、歸已建立帖的數(shù)學(xué)員工具不像療效販評(píng)價(jià)那樣唱有嚴(yán)格、雨公認(rèn)的標(biāo)聰準(zhǔn)不像流行利病學(xué)研究借有足夠大嚷的樣本統(tǒng)計(jì)問題疤：事后回代顧和非假歡定檢驗(yàn)單個(gè)研肉究的統(tǒng)能計(jì)效力能補(bǔ)充分72安全性奴評(píng)價(jià)的隱要點(diǎn)數(shù)據(jù)充量分（受背試者/眼暴露/籌相互作游用）所有不滴良反應(yīng)氣事件（拘少見的崗、嚴(yán)重押的、和租劑量相悉關(guān)的）與對(duì)照濫組比較器（安慰暖劑和活似性藥物仍）與同類藥看物有關(guān)的腎特定安全地性問題藥物代龍謝：肝詳腎清除燃率肝功能鄙不全患這者中的婚研究P45嗚0同功敢酶系統(tǒng)母識(shí)別與其他藥獄物和食物誕的相互作概用73綜合的安之全性評(píng)價(jià)氏：臨