蘇教版-必修一-第五章細(xì)胞增殖、分化、衰老和凋亡-第二節(jié)細(xì)胞分化衰老和凋亡說課一等獎(jiǎng)

細(xì)胞衰老1、細(xì)胞衰老的特征（1）形態(tài)變化細(xì)胞核：增大，染色深，核內(nèi)有包含物，核膜內(nèi)陷。染色質(zhì)：凝聚，固縮，碎裂，溶解。細(xì)胞膜：黏度增加，流動(dòng)性降低。細(xì)胞質(zhì)：色素積聚，空泡形成。線粒體：數(shù)目減少，體積增大。高爾基體：碎裂。包含物：糖原減少，脂肪積聚。（2）分子水平的變化DNA：在總體上，DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄在細(xì)胞衰老時(shí)均受抑制，但個(gè)別基因可能會(huì)異常激活；端粒DNA縮短，線粒體DNA特異缺失；DNA氧化、斷裂、缺失和交聯(lián)，甲基化程度降低。RNA：mRNA和tRNA含量降低。蛋白質(zhì)：合成減弱；細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生糖基化、氨甲?；⒚摪被刃揎椃磻?yīng)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、抗原性、可降解性下降；自由基使蛋白質(zhì)肽鏈斷裂、交聯(lián)而變性；氨基酸由左旋變?yōu)橛倚?。酶分子：活性中心被氧化；金屬離子Ca2+、Zn2+、Mg2+、Fe2+等丟失；酶分子的二級結(jié)構(gòu)、溶解度、等電點(diǎn)發(fā)生改變；酶部分或完全失活。脂質(zhì)：不飽和脂肪酸被氧化，引起膜脂之間或與脂蛋白之間交聯(lián)，膜的流動(dòng)性降低。2、細(xì)胞衰老的分子機(jī)理（1）差錯(cuò)學(xué)派差錯(cuò)學(xué)派認(rèn)為，細(xì)胞衰老是各種細(xì)胞成分在受到內(nèi)外環(huán)境的損傷作用后，因缺乏完善的修復(fù)，使“差錯(cuò)”積累而導(dǎo)致的。根據(jù)對導(dǎo)致“差錯(cuò)”的主要因子和主導(dǎo)因素的認(rèn)識(shí)不同，可分為不同的學(xué)說，這些學(xué)說各有實(shí)驗(yàn)證據(jù)。代謝廢物積累學(xué)說

細(xì)胞代謝產(chǎn)物積累至一定量后會(huì)危害細(xì)胞，引起衰老。哺乳動(dòng)物脂褐質(zhì)的沉積是一個(gè)典型的例子。脂褐質(zhì)是一些長壽命的蛋白質(zhì)與DNA及脂質(zhì)共價(jià)縮合形成的巨交聯(lián)物，由于脂褐質(zhì)結(jié)構(gòu)致密，不能被徹底水解，又不能排出細(xì)胞，結(jié)果在細(xì)胞內(nèi)沉積增多，阻礙細(xì)胞的物質(zhì)交流和信號(hào)傳遞，最后導(dǎo)致細(xì)胞衰老。研究還發(fā)現(xiàn)老年性癡呆（AD）腦內(nèi)的脂褐質(zhì)、腦血管沉積物中均有β-淀粉樣蛋白（β-AP），因此β-AP可作為AD的鑒定指標(biāo)。大分子交聯(lián)學(xué)說

過量的大分子交聯(lián)是衰老的一個(gè)主要因素，如DNA交聯(lián)和膠原交聯(lián)均可損害細(xì)胞功能，引起衰老。在臨床上，膠原交聯(lián)與動(dòng)脈硬化、微血管病變有密切關(guān)系。自由基學(xué)說

自由基是一類瞬時(shí)形成的含不成對電子的原子或功能基團(tuán)，普遍存在于生物系統(tǒng)。其種類多、數(shù)量大，是活性極高的過渡態(tài)中間產(chǎn)物。正常細(xì)胞內(nèi)存在清除自由基的防御系統(tǒng)，包括酶系統(tǒng)和非酶系統(tǒng)，前者如超氧化物歧化酶（SOD），過氧化氫酶（CAT），谷胱甘肽過氧化物酶；非酶系統(tǒng)有維生素E，醌類物質(zhì)等電子受體。自由基的化學(xué)性質(zhì)活潑，可攻擊生物體內(nèi)的DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等大分子物質(zhì)，造成損傷，結(jié)果導(dǎo)致DNA斷裂、交聯(lián)、堿基羥基化，蛋白質(zhì)變性而失活，膜脂中不飽和脂肪酸氧化，細(xì)胞膜流動(dòng)性降低。大量實(shí)驗(yàn)證明，SOD和CAT的活性升高能延緩機(jī)體的衰老。Sohal將SOD和CAT基因?qū)牍?，使轉(zhuǎn)基因果蠅比野生型的這兩種酶基因多一個(gè)拷貝，轉(zhuǎn)基因果蠅中酶活性顯著升高，而平均年齡和最高壽限有所延長。體細(xì)胞突變學(xué)說認(rèn)為誘發(fā)和自發(fā)突變積累均可使基因部分或全部功能喪失，導(dǎo)致功能性蛋白的合成減少，細(xì)胞衰老或死亡。例如，輻射可以導(dǎo)致年輕的哺乳動(dòng)物出現(xiàn)衰老的癥狀，和個(gè)體正常衰老非常相似。DNA損傷修復(fù)學(xué)說

外源的理化因子、內(nèi)源的自由基均可引起DNA損傷。正常機(jī)體內(nèi)存在DNA的修復(fù)機(jī)制，通?？墒箵p傷的DNA得到修復(fù)。但是隨著年齡的增加，這種修復(fù)能力逐漸下降，結(jié)果導(dǎo)致DNA錯(cuò)誤累積，最終細(xì)胞衰老死亡。另外，DNA的修復(fù)并不均一，轉(zhuǎn)錄活躍基因被優(yōu)先修復(fù)，而在同一基因中轉(zhuǎn)錄區(qū)被優(yōu)先修復(fù)，徹底的修復(fù)僅發(fā)生在細(xì)胞分裂的DNA復(fù)制時(shí)期，這也是干細(xì)胞能“永葆青春”的原因。（2）遺傳論學(xué)派遺傳論學(xué)派認(rèn)為衰老是遺傳決定的自然演變過程，一切細(xì)胞均有內(nèi)在的預(yù)定程序決定其壽命，而細(xì)胞壽命又決定種屬壽命的差異，外部因素只能使細(xì)胞壽命在限定范圍內(nèi)變動(dòng)。細(xì)胞有限分裂學(xué)說許多實(shí)驗(yàn)證明，正常的動(dòng)物細(xì)胞無論是在體內(nèi)生長還是在體外培養(yǎng)，其分裂次數(shù)總存在一個(gè)“極限值”，亦稱最大分裂次數(shù)，如人胚成纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)只能增殖60～70代?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為細(xì)胞增殖次數(shù)與端粒DNA長度有關(guān)。有研究表明，體細(xì)胞染色體的端粒DNA會(huì)隨細(xì)胞分裂次數(shù)增加而不斷縮短。DNA復(fù)制一次端粒就縮短一段，當(dāng)縮短到一定程度至極限值時(shí)，細(xì)胞停止復(fù)制，而走向衰亡。資料表明人的成纖維細(xì)胞端粒每年縮短14～18bp，可見染色體的端粒有細(xì)胞分裂計(jì)數(shù)器的功能，能記憶細(xì)胞分裂的次數(shù)。端粒的長度還與端聚酶的活性有關(guān)，端聚酶是一種反轉(zhuǎn)錄酶，能以自身的RNA為模板合成端粒DNA，在精原細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞（如Hela細(xì)胞）中有較高的端聚酶活性，而正常體細(xì)胞中端聚酶的活性很低，呈抑制狀態(tài)。重復(fù)基因失活學(xué)說

真核生物基因組DNA重復(fù)序列不僅增加基因信息量，而且也是使基因信息免遭機(jī)遇性分子損害的一種方式。主要基因的選擇性重復(fù)是基因組的保護(hù)性機(jī)制，也可能是決定細(xì)胞衰老速率的一個(gè)因素，重復(fù)基因的一個(gè)拷貝受損或選擇關(guān)閉后，其他拷貝被激活，直到最后一份拷貝用完，細(xì)胞因缺少某種重要產(chǎn)物而衰亡。衰老基因?qū)W說

統(tǒng)計(jì)學(xué)資料表明，子女的壽命與雙親的壽命有關(guān)，各種動(dòng)物都有相當(dāng)恒定的平均壽命和最高壽命。成人早衰癥病人平均39歲時(shí)出現(xiàn)衰老，47歲生命結(jié)束；嬰幼兒早衰癥的小孩在1歲時(shí)出現(xiàn)明顯的衰老，12～18歲即過早夭折。由此看來物種的壽命主要取決于遺傳物質(zhì)，DNA鏈上可能存在一些“長壽基因”或“衰老基因”來決定個(gè)體的壽限。研究表明當(dāng)細(xì)胞衰老時(shí)，一些衰老相關(guān)基因（SAG）表達(dá)特別活躍，其表達(dá)水平大大高于年輕細(xì)胞，已在人1號(hào)染色體、4號(hào)染色體及X染色體上發(fā)現(xiàn)SAG。用線蟲的研究表明，基因確可影響衰老及壽限，Caenorhabditiselegans的平均壽命僅d，該蟲age-1單基因突變，可提高平均壽命65%，提高最大壽命110%，age-1突變型有較強(qiáng)的抗氧化酶活性，對H2O2、農(nóng)藥、紫外線和高