第02章-藥物對機體的作用-藥效學

第02章-藥物對機體的作用——藥效學第一頁，共81頁。第二章

藥物對機體的作用——藥效學

第一節(jié)藥物的基本作用一、藥物作用的性質和方式

（－）藥物作用的性質藥物作用（drugaction）嚴格說、是指藥物與機體組織間的原發(fā)作用.藥物效應（drugeffect）是指藥物原發(fā)作用所引起機體器官原有功能的改變。實際上，二者相互通用。第二頁，共81頁。

名詞解釋1.興奮（stimulationorexcitation）：凡能使機體生理、生化功能加強的藥物作用稱為興奮。2.興奮藥（stimuatorsorexcitants）：引起興奮的藥物稱興奮藥，如咖啡因能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能活動。3.抑制（depressionorinhibihon）：引起功能活動減弱的藥物作用稱抑制。如鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮卓類或巴比妥類對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的抑制作用，此類藥物稱抑制藥。第三頁，共81頁。（二）藥物作用的方式1.局部作用（localaction）：根據(jù)藥物作用部位，無需藥物吸收而在用藥部位發(fā)揮的直接作用，稱局部作用。如口服硫酸鎂在腸道不易吸收，有導瀉作用。局部麻醉藥注射于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干周圍，可阻斷神經(jīng)沖動的傳導起局麻作用。2.全身作用（generalaction）：是指藥物吸收入血循環(huán)后分布到機體各組織器官而發(fā)揮的作用，又稱吸收作用（absorptiveaction）或系統(tǒng)作用（systemicaction）。第四頁，共81頁。二、藥物作用的選擇性和兩重性

（－）藥物作用的選擇性1.

機體的各組織器官對藥物的敏感性是不一樣的。藥物作用的選擇性是藥物分類的依據(jù)。如治療量的洋地黃對心臟有較高的選擇性（selectivity），中毒量能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。2.選擇性高是由于藥物與組織的親和力大，且組織細胞對藥物的反應性高。但選擇性是相對的，而不是絕對的?？梢哉f，在臨床應用的所有藥物，幾乎沒有一個能產(chǎn)生唯一的藥物選擇性。選擇性高的藥物，大多數(shù)藥理活性也較高，使用時針對性強；選擇性低的藥物，作用范圍廣，應用時針對性不強，不良作用常較多。第五頁，共81頁。3.照理講，臨床用藥應盡可能用選擇性高的藥物，但在有多種病因或診斷未明時，有時應用選擇性低的藥物，反而顯得有利。如對一些廣譜抗生素或廣譜抗寄生蟲藥，雖然選擇性較低，但抗菌譜或抗蟲譜廣是其優(yōu)點。（－）藥物作用的選擇性第六頁，共81頁。（二）藥物作用的兩重性1．指療作用（therapeuticaction）：凡能達到防治效果的作用稱治療作用。（1）對因治療（etiologicaltreatment）：針對病因治療，稱對因治療也稱治本。如用化療藥物殺滅病原微生物以控制傳染病。在預防醫(yī)學中也起著重要作用。（2）對癥治療（symptomatictreatment）：用藥物改善疾病癥狀，但不能消除病因，稱對癥治療也稱治標。第七頁，共81頁。對因治療和對癥治療的相互關系一般地講，對因治療比對癥治療重要，但對一些嚴重危及病人生命的癥狀，有時對癥治療的重要性并不亞于對因治療。如劇烈疼痛可能引起休克，鎮(zhèn)痛藥雖不能解除疼痛的原因，但由于疼痛的緩解可避免發(fā)生休克。細菌感染主要用抗菌藥物對因治療，但如體溫過高，特別是小兒高熱可引起驚厥，也可能損害神經(jīng)系統(tǒng)。這時，高熱癥狀已轉化為主要矛盾，應及時采用解熱鎮(zhèn)痛藥治療，并同時合用抗生素。急則治其標，緩則治其本。在一定情況下，應采用標本兼治的措施。第八頁，共81頁。2.不良反應（untowardreactionoradversereaction）：一些與治療無關的作用有時會引起對病人不利的反應，稱不良反應。（1）副作用（sideeffectorsidereaction）：藥物用治療量出現(xiàn)的與治療無關的不適反應，稱副作用或副反應。副作用一般都較輕微，是可逆性的功能變化。第九頁，共81頁。副作用產(chǎn)生的原因是藥物的選擇性低，作用范圍廣，治療時利用了其中一種或二種作用，其他作用則成為副作用。但隨著治療目的的不同，副作用有時可成為治療作用。如阿托品可抑制腺體分泌，解除平滑肌痙攣，加快心率等。在全身麻醉時，僅利用它抑制腺體分泌的作用，而松弛平滑肌引起的腹氣脹或尿儲留則成了副作用；若要利用其解痙作用時，抑制腺體分泌引起的口干和加快心率引起的心悸則成了副作用。由于副作用是用治療量時出現(xiàn)，通常是難以避免的。這可事先向病人講清楚，以免誤認為病情加重。有些藥物的副作用可設法糾正，如用麻黃堿治療支氣管哮喘時有中樞神經(jīng)興奮作用；可引起病人失眠，若同時服用催眠藥可糾正。副作用和治療作用的關系第十頁，共81頁。（2）毒性反應（toxicreaction）：

用藥劑量過大或用藥時間過長而引起的不良反應，稱毒性反應。毒性反應一般在超過極量時才會發(fā)生。但有時也會因病人的遺傳缺陷。病理狀態(tài)或合用其他藥物而引起敏感性增加，在治療量時即出現(xiàn)中毒反應。因服用劑量過大而立即發(fā)生的毒性，稱急性毒性（acutetoxicity）；因長期用藥后逐漸發(fā)生的毒性，稱慢性毒性（chronictoxicity）。第十一頁，共81頁。毒性反應對病人的危害性較大，在性質上和程度上也與副作用不同。毒性反應的表現(xiàn)主要是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液及循環(huán)系統(tǒng)，以及肝、腎功能等方面造成功能性或器質性的損害，甚至危及生命。每個藥物都可出現(xiàn)其特定的中毒癥狀。通常，藥物的毒性反應是可預期的。如損害造血系統(tǒng)或肝、腎功能的藥物，應定時檢驗有關血液和尿液等的生化指標。在臨床用藥時，應注意掌握用藥的劑量和間隔時間，必要時應停藥或改用其他藥物。（2）毒性反應（toxicreaction）：

第十二頁，共81頁。（3）變態(tài)反應（allergyreaction）：機體受藥物刺激，發(fā)生異常的免疫反應，而引起生理功能的障礙或組織損傷，稱變態(tài)反應。通常分為四種類型，見表2－1。

第十三頁，共81頁。表2-1變態(tài)反應的分型

類型參加成分補體癥狀

速發(fā)型Ⅰ型過敏反應Ⅱ型過敏反應Ⅲ型免疫復合物反應-++過敏性休克、外源性支氣管哮喘、麻疹、血管神經(jīng)性水腫、食物過敏等。如青霉素、有機碘、免疫血清等引起的過敏反應。溶血性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少性紫癜、輸血反應。如磺胺、氯霉素等引起的抗紅細胞的自身抗體反應。血清病、類風濕性關節(jié)炎、內(nèi)源性支氣管哮喘。

遲發(fā)型Ⅳ型變態(tài)反應T細胞-接觸性皮炎、藥熱、移植性排斥反應?；前奉愃幬铩⒙让顾氐人碌倪t發(fā)型Ⅳ型變態(tài)反應。第十四頁，共81頁。藥物如抗生素、磺胺類、碘、乙酰水楊酸等低分子化學物質，具有半抗原性，能與高分子載體蛋白結合成完全抗原。某些生物制品則是完全抗原，從而引起免疫反應。這種反應的發(fā)生與藥物劑量無關或關系甚少，在治療量或極少量時都可發(fā)生；但這種變態(tài)反應僅見于少數(shù)過敏體質的病人，反應性質也不盡相同，且不易預知。如微量青霉素可能引起過敏性休克；反復應用氯霉素可能引起再生障礙性貧血等。其致敏原可能是藥物本身、藥物在體內(nèi)的代謝物、或者是藥物制劑中的雜質。對于易致過敏的藥物或過敏體質的病人，用藥前應進行過敏試驗，陽性反應者禁用。第十五頁，共81頁。（4）繼發(fā)性反應（secondaryreaction）：由于藥物治療作用引起的不良后果，稱繼發(fā)性反應又稱治療矛盾。如人胃腸道內(nèi)有許多寄生菌，這些菌群之間可相互制約，維持著平衡的共生狀態(tài)。如長期服用四環(huán)素類廣譜抗生素，由于許多敏感菌株被抑制，而使腸道內(nèi)菌群間的相對平衡狀態(tài)遭到破壞，以至于一些不敏感的細菌，如耐藥性（或稱抗藥性）的葡萄球菌大量繁殖，則可引起葡萄球菌偽膜性腸炎；或使白色念珠菌等真菌大量繁殖，引起白色念珠菌等繼發(fā)性感染。此稱二重感染。第十六頁，共81頁。（5）后遺效應(residualeffect)：指停藥后血藥濃度雖已降至最低有效濃度以下，但仍殘存生物效應，稱后遺效應。如服用長時間作用的巴比妥類催眠藥后，次晨仍有困倦、頭昏、乏力等后遺作用。少數(shù)藥物如大劑量應用呋喃苯胺酸、鏈霉素等，偶可引起永久性耳聾。第十七頁，共81頁。（6）致畸作用(teratogenesis)：有些藥物能影響胚胎的正常發(fā)育而引起畸胎，稱致畸作用。如沙利度胺（thalidomide,反應停）剛上市時被認為毒性小，較安全，在西歐曾廣泛用于婦女的早期妊娠反應，幾年后發(fā)現(xiàn)孕婦用此藥后常分娩畸形胎兒，致使四肢短小。目前認為胎兒在開始發(fā)育的最初3個月內(nèi)，有絲分裂處于活躍階段，胚胎發(fā)育分化很快，最易受藥物的影響，故在懷孕的頭三個月內(nèi)用藥應特別謹慎。除非迫切需要，一般以不用藥物為宜。致畸胎與致癌（carcinogenesis）、致突變（mutagenesis）合稱三致反應，均屬于慢性毒性范疇。第十八頁，共81頁。第二節(jié)受體理論一、受體的基本概念受體理論是藥效學的基本理論之一。它從分子水平闡明生命現(xiàn)象的生理和病理過程，是解釋藥物的藥理作用、作用機制、藥物分子結構和效應之間關系的一種基本理論。第十九頁，共81頁。1878年Langley最早提出受體假設，他用存在“受體物質”（receptivesubstance）來解釋阿托品和毛果蕓香堿對貓唾液分泌的拮抗作用、Ehrlich（1913）根據(jù)實驗結果，提出寄生蟲體內(nèi)含有特殊的受體（receptor）。受體能與藥物結合，并用“鎖和鑰匙”的假說來解釋藥物的作用，即藥物與受體有互補關系。此假說的缺點是把藥物和受體都看作為靜止的東西。第二十頁，共81頁。1933年Clark在研究藥物對蛙心的劑量作用關系中，說明具有結構特異性的藥物，在很小的劑量即可產(chǎn)生生物效應，而從劑量效應關系上，定量地闡明藥物與受體的相互作用，為受體學說奠定了基礎。1948年，Ahlquist提出腎上腺素受體可分為α和β兩種類型的假設，1955年因發(fā)現(xiàn)選擇性β受體拮抗劑而得到證實。第二十一頁，共81頁。以后，人們繼續(xù)進行了藥物與受體相互作用的定量研究，測定受體的結合性能。70年代即已證明N膽堿受體的存在，后又陸續(xù)分離、提純到N膽堿受體蛋白，并精確地測定了N-膽堿受體的氨基酸順序，闡明了受體的立體構象、離子通道、受體亞型、分布和功能等。1972年Sutherland發(fā)現(xiàn)cAMP及其與β腎上腺素受體之間的關系，創(chuàng)立了第二信使（Secondmessenger）學說。此為研究神經(jīng)遞質、激素等與受體相互作用，闡明信號轉導機制，以及解釋藥物與受體結合后怎樣產(chǎn)生效應提供了物質基礎。而今，受體的研究已成為藥理學和分子生物學中取得突飛猛進研究成果的領域之一第二十二頁，共81頁。二、受體的特性受體：是一類介導細胞信號轉導的功能蛋白質，能識別周圍環(huán)境中的某些微量化學物質，首先與之結合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，如細胞內(nèi)第二信使的放大、分化及整合功能，觸發(fā)后續(xù)的生理反應或藥理效應。體內(nèi)能與受體特異性結合物質稱為配體（ligand），也稱第一信使。第二十三頁，共81頁。

受體與配體（ligand）結合的位點，主要是細胞膜或細胞內(nèi)的大分子化合物，如蛋白質、核酸、脂質等。其某個部分的立體構象具有高度選擇性，能準確地識別并特異地結合某些立體特異性配體。這種特定結合部位即稱為受點（receptorsite）。細胞膜脂質雙分子層中的蛋白質受體會有不同的亞單位，在配體一受體結合反應中具有不同的功能，有些亞單位上存在配體的特異性結合位點，專與配體結合；有些亞單位則與酶或離子通道偶聯(lián)；還有些亞單位是調(diào)節(jié)亞單位。第二十四頁，共81頁。目前認為一個真正的受體，具有下列特征：

1．飽和性（saturality）每一細胞或每一定量組織內(nèi)，受體的數(shù)量是有限的。當配體達到某一濃度時，最大結合值不再隨配體濃度增加而加大

2.特異性(specificity）一種特定受體只與它的特定配體結合，產(chǎn)生特定的生理效應，而不被其他生理信號干擾

3.可逆性(reversibility)配體與受體的結合是可逆的。從配體一受體結合物中解離出的配體仍為原來形式，且配體與受體的結合可被其他特異性配體置換

第二十五頁，共81頁。4．高親和力（highaffinity）受體對其配體的高親和力應相當于內(nèi)源性配體的生理濃度，其表觀解離常數(shù)Kd值一般在nmol·L-1水平5.結構專一性（Structuralspecificity）受體對其配體具有高度識別能力，只與其結構相適應的配體結合

6．立體選擇性（stereoselectivity）受體與配體的結合，對雙方均有嚴格的構象要求。同一化合物的不同光學異構體與受體的親和力相差很大

7.區(qū)域分布性（regionaldistribution）不同組織或同一組織的不同區(qū)域。受體密度不同

第二十六頁，共81頁。8．亞細胞或分子特征（subcellulaormolecularcharcterization）同類受體不同亞型的分子量，亞細胞或分子各有特性9．配體結合試驗資料與藥理活性的相關性（bindingdatavspharmacologicactivityrelationship）受體與藥物結合的強度與產(chǎn)生生物效應的藥效強度相關

10．生物體存在內(nèi)源性配體(endogenousligand)如內(nèi)源性遞質、激素、自身活性物質或化學結構特異性物質第二十七頁，共81頁。

配體與受體的結合是化學性的，除要求二者的構象互補外，還需要二者間有相互吸引力。絕大多數(shù)配體與受點的作用是通過分子間的吸引力（范德華力VanderWallsforce）、離子鍵、氫鍵等形式結合。少數(shù)是通過共價鍵結合，后者形成的結合較難逆轉。配體與相應的受體結合成配體受體復合物，能傳遞信號引起一系列生理、生化效應。第二十八頁，共81頁。三、受體類型和受體調(diào)節(jié)（－）受體類型藥物受體和受體亞型，目前兼用藥理學和分子生物學的命名方法。對已知內(nèi)源性配體的受體，按特異的內(nèi)源性配體命名；在藥物研究過程中發(fā)現(xiàn)，當時尚不知內(nèi)源性配體的受體，則以藥物名命名；對受體及其亞型的分子結構已了解的受體，按受體結構類型命名。受體亞型用數(shù)字和阿拉伯數(shù)字表示。第二十九頁，共81頁。大多數(shù)藥物在體內(nèi)都是和特異性受體相互作用，改變細胞的生理生化功能而產(chǎn)生效應。目前已確定的受體有30余種，根據(jù)受體存在的標準，受體大致可分為三類：

第一類是細胞膜受體，位于靶細胞膜上，如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體。阿片（內(nèi)阿片肽）受體、組胺受體及胰島素受體等。

第二類是胞漿受體，位于靶細胞的胞漿內(nèi)，如腎上腺皮質激素受體、性激素受體等。

第三類是胞核受體，位于靶細胞的細胞核內(nèi)，如甲狀腺素受體存在于胞漿內(nèi)或細胞核內(nèi)。第三十頁，共81頁。有些受體具有亞型，各種受體都有特定的分布部位和特殊功能。有些細胞具有多種受體，如心肌細胞有M膽堿受體、β1；β2腎上腺素受體、H2受體等。有時一個拮抗劑可阻斷多種受體，如氯丙嗪除可阻斷多巴胺受體、α腎上腺素受體外，對膽堿受體、組胺受體和5一羥色胺受體也有較弱的阻斷作用。受體除分布于突觸后膜外，有些也分布于突觸前膜。激動突觸前膜受體可引起反饋性作用，抑制或促進神經(jīng)末梢釋放遞質，在局部調(diào)節(jié)著受體功能的平衡。第三十一頁，共81頁。（二）受體調(diào)節(jié)細胞和受體蛋白都在不斷地更新，其合成和降解速率影響著受體的數(shù)目和構象，生理和病理情況的改變，也可對其發(fā)生影響。受體與配體作用，其有關的受體數(shù)目和親和力的變化稱受體調(diào)節(jié)（receptorregulation）。第三十二頁，共81頁。1．向下調(diào)節(jié)和向上調(diào)節(jié)根據(jù)受體調(diào)節(jié)的效果，可分為向下調(diào)節(jié)（衰減性調(diào)節(jié)，downregulation）和向上調(diào)節(jié)（上增性調(diào)節(jié)，upregulation）。長期使用激動劑，如用異丙腎上腺素治療哮喘，可使受體向下調(diào)節(jié)，其療效逐漸下降。長期使用拮抗劑，如用普萘洛爾突然停藥，可出現(xiàn)腎上腺素能受體向上調(diào)節(jié)，而引起反跳現(xiàn)象，表現(xiàn)敏感性增高。第三十三頁，共81頁。2.同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié)根據(jù)被調(diào)節(jié)的受體種類是否相同，又可分為同種調(diào)節(jié)（homospecificregulation）和異種調(diào)節(jié)（beterospecificregulation）第三十四頁，共81頁。（1）同種調(diào)節(jié)：配體作用于特異性受體，使自身的受體發(fā)生變化稱同種調(diào)節(jié)。如β腎上腺素受體、乙酰膽堿受體、胰島素受體、生長激素受體、促甲狀腺素釋放激素受體，黃體生成素受體，血管緊張素Ⅱ受體等肽類配體的受體都存在同種調(diào)節(jié)。第三十五頁，共81頁。（2）異種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，對另一種配體的受體產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用稱異種調(diào)節(jié)。如β腎上腺素受體可被甲狀腺素；糖皮質激素和性激素所調(diào)節(jié)；α腎上腺素受體可被氨甲酰膽堿調(diào)節(jié)；M受體可被血管活性肽調(diào)節(jié)；γ-氨基丁酸（GABA）受體可被苯二氮卓調(diào)節(jié)；苯二氮卓受體又可被GABA調(diào)節(jié)；胰島素受體和表皮生長因子可被β腎上腺素類藥物調(diào)節(jié)，如磺酰脲使胰島素受體產(chǎn)生向上調(diào)節(jié)，維生素A使胰島素受體產(chǎn)生向上調(diào)節(jié)。第三十六頁，共81頁。四、受體學說

自1913年Ehrlich提出“鎖和鑰匙”的假說作為配體-受體相互作用的模型后，經(jīng)過大量的實驗資料補充，理論上有了較大發(fā)展。在歷史的不同階段，先后提出下列一些受體學說。第三十七頁，共81頁。（－）占領學說Clark（1937）首先提出受體占領學說（occupationtheory），認為藥理效應的大小與藥物占領的受體數(shù)量成正比；藥物與受體相互作用是可逆的；藥物的濃度與效應服從質量作用定律。藥物占領受體的數(shù)量取決于受體周圍的藥物濃度，以及單位面積或單位容積內(nèi)受體的總數(shù)。被占領的受體數(shù)量增多時，藥物效應會增加。當全部受體被占領時，藥物效應達到最大值（Emax）。受體占領學說適用于激動劑。然而無法解釋一些藥物占領受體后，為什么不產(chǎn)生效應的現(xiàn)象；也不能解釋某些藥物在發(fā)生最大效應時，靶器官尚有95%--99%受體未被占領的事實。第三十八頁，共81頁。（二）備用受體學說50年代Ariens和Stephenson修正占領學說，認為藥物產(chǎn)生最大效應不一定占領全部受體，藥物至少具備兩種特性即親和力（affinity）和內(nèi)在活性（intrinsicactivity），才能引起生物效應。不同的藥物與受體的親和力不同。親和力大結合多；親和力小則結合少。但藥物與受體復合物引起生物效應的大小，則取決于藥物的內(nèi)在活性，或稱效能（efficacy）如何。第三十九頁，共81頁。激動劑的內(nèi)在活性可能小于或等于1。這是指藥物產(chǎn)生最大效應的能力。而且藥物產(chǎn)生最大效應（Emax）不需要占領全部受體，多余的受體稱備用受體（sparereceptor）或儲備受體。另外，藥物占領受體引起的效應，有一定的閾值。對部分被占領而不能引起效應的受體，稱靜息受體（silentreceptor）。第四十頁，共81頁。（三）速率學說1961年Paton主張藥物作用的速率學說（ratetheory），認為藥物的作用并不與被占領的受體數(shù)量成正比，而是和單位時間內(nèi)藥物的結合速率常數(shù)k1及解離速率常數(shù)k2有關。激動劑和拮抗劑的區(qū)別主要在于k2。如果k2大，則藥物與受體迅速解離。激動劑的k2值大，作用較快而短。部分激動劑或拮抗劑的k2值小，解離速率慢，偶爾有自由的受體可供新的結合，故本身僅有微弱的激動作用或完全沒有作用。但由于占領受體，阻斷了激動劑的作用，故表現(xiàn)為拮抗作用。速率學說雖有一定的實驗依據(jù)，但不能解釋藥物與受體多種類型的相互作用。第四十一頁，共81頁。（四）變構學說變構學說（allostearictheory）又稱二態(tài)學說（twostatetheory），其認為受體本身至少有兩種構象狀態(tài)，即無活性的靜止態(tài)（restingstate，R）和有活性的活化態(tài)（activestate，R*）兩者可互變。藥物小分子可誘導生物大分子蛋白的構想變化，使其立體構象更適宜與藥物分子結合，既誘導契合（inducedfit）。如激動劑A可與R*結合引起生物效應；拮抗劑B對R親和力較大，結合后不產(chǎn)生生理效應。部分激動劑與R*及R都有一定的親和力。飽和時部分R*態(tài)產(chǎn)生效應，但內(nèi)在活性低，作用微弱。A+R=AR* 效應B+R=BR無效應第四十二頁，共81頁。（五）能動受體學說

近年來的研究表明，受體被其配體激動后不僅能發(fā)生一系列生理，生化或藥理反應，而且受體本身的數(shù)目或親和力也發(fā)生變化。同種和異種調(diào)節(jié)都是細胞反應的一部分，他們的控制環(huán)節(jié)涉及蛋白質的生物合成，受體移入胞內(nèi)側及分解代謝或再循環(huán)；受體在脂質代謝雙分子層中的位置變化等。據(jù)此，Greaves（1977）提出能動受體學說（motilereceptortheory），用以說明受體分子是如何在細胞膜內(nèi)運動，偶聯(lián)，傳遞和放大信息。第四十三頁，共81頁。第三節(jié)藥效學概述一、

作用于受體的藥物（一）激動劑和部分激動劑1.激動劑激動劑（agonist）也成完全激動劑（fullagonist），有很大的親和力和內(nèi)在活性，能與受體結合產(chǎn)生最大效應Emax。第四十四頁，共81頁。1/2Emax

Emax

AKD效應藥物濃度[D]mol/L最大效應的百分率KDB1/KD1/Emax1/ECLog[D]mol/L1/[D]圖2-1激動劑的量效關系第四十五頁，共81頁。2.部分激動劑部分激動劑（partialagonist）具有一定的親和力，但內(nèi)在活性低，與受體結合后只能產(chǎn)生較弱的效應。即使?jié)舛仍黾?，也不能達到完全激動劑那樣的最大效應，卻因占據(jù)受體而能拮抗激動劑的部分生理效應。如激動劑A的內(nèi)在活性α=1，部分激動劑B的內(nèi)在活性β=0.25。當[B]恒定在不同的濃度時，激動劑A的量效曲線平行右移，見圖2-2。說明A在低濃度時兩藥的作用相加，曲線的交叉點說明A藥在該點的效應EA不受[B]的影響。此時[A]所產(chǎn)生的效應相當于B的最大效應，既EA=EAB。以后隨著[B]的再增加，對A藥出現(xiàn)競爭性拮抗。這種小劑量激動，大劑量的拮抗作用，稱為兩重性（dualism）第四十六頁，共81頁B]=0α=1β=1/4EAB最大效應的百分率圖2-2有部分激動劑B時，激動劑A的量效曲線141664[A]mol/L第四十七頁，共81頁。（（二）競爭性拮抗劑和非競爭性拮抗11.競爭性拮抗劑拮抗劑（antagonist）和激動劑對受體都有親和力，均能與受體結合。激動劑有較高的內(nèi)在活性α=1.0，可引起生物效應，而拮抗劑的內(nèi)在活性β=0，結合后非但不產(chǎn)生生物效應，卻使激動劑不能與受體結合發(fā)揮生物效應。拮抗劑與激動劑相互競爭相同的受體，稱競爭性拮抗（competitiveantangonist）。其拮抗作用是可逆的。與激動劑合用時的效應取決于兩者的濃度，在測定激動劑A的累積濃度效應曲線，見圖2-3。當[B]增加時，可使A的量效曲線平行右移，斜率和最大效應不變。第四十八頁，共81頁B]=0α=1β=0EAB最大效應的百分率圖2-3有竟爭性拮抗劑B時，激動劑A的量效曲線[A]mol/L141664第四十九頁，共81頁。2.非競爭性拮抗劑拮抗劑B與激動劑A雖不爭奪相同的受體，但它與受體結合后可妨礙激動劑與特異性受體結合，既使不斷提高A藥的濃度，也不能達到單獨使用A藥時的最大效應，這種拮抗劑稱非競爭性拮抗劑（non-competitiveantagonist）。與受體發(fā)生不可逆結合的藥物也有類似情況。見圖2-4，非競爭拮抗劑B可使激動劑A的量效曲線右移，斜率降低，最大反應壓低，見圖2-4。第五十頁，共81頁。0[B]=0EAB最大效應的百分率圖2-4有非竟爭性拮抗劑B時，激動劑A的量效曲線lg[A]mol/L[B]=2[B]=4第五十一頁，共81頁。二．藥物作用機制藥物作用機制（mechanismofdrugaction）是藥效學研究的重要內(nèi)容，既研究藥物為什么起作用和如何起作用？什么是原發(fā)作用？什么是繼發(fā)作用？這將有助于闡明藥物的治療作用和不良反應，進一步提高藥物的療效和減少不良反應；探索藥物的構效關系，以便為開發(fā)新藥提供線索；同時，也可為深入了解機體內(nèi)在的生理，生化或病理過程提供依據(jù)。第五十二頁，共81頁。（一）非特異性藥物作用機制

非特異性藥物（nonspecificdrug）作用機制主要與藥物的理化性質如解離度，溶解度，表面張力等有關；可借助于滲透壓，脂溶性或絡合作用等改變細胞周圍的理化條件而發(fā)揮藥效，但與藥物的化學結構關系不大，故作用機制比較簡單。例如，靜注甘露醇高滲生理鹽水，利用其高滲壓對周圍組織的脫水作用，可消除腦水腫或肺水腫。此藥在體內(nèi)不被代謝，經(jīng)腎排泄，故有滲透利尿作用。第五十三頁，共81頁。（二）特異性藥物作用機制特異性藥物（specificdrug）也稱結構特異性藥物，大多數(shù)藥物屬于此類。藥物的生物活性與其化學結構密切相關。它們能與機體生物大分子的功能基團結合，誘發(fā)一系列生理生化效應。這些藥物大部分作用于酶和受體。第五十四頁，共81頁。舉例說明1.

對受體的激動或拮抗如胰島素激活胰島素受體；阿托品阻斷副交感神經(jīng)末梢相應的M膽堿受體等。2.

影響遞質的釋放或激素分泌如阿拉明，麻黃素等。3.

影響自身活性物質如乙酰水楊酸抑制PG合成。4.

影響酶活性如磺胺類抑制二氫蝶酸合成酶。5.影響離子通道如局部麻醉藥抑制Na+通道，阻斷神經(jīng)傳導?？剐穆墒СＫ幙煞謩e影響Na+，K+或Ca+通道而糾正心律失常。第五十五頁，共81頁。（一）藥物作用的信號轉導體內(nèi)存在的神經(jīng)遞質，激素，調(diào)質及其它信使物質均各有特異性極高的受體，有的受體還有各種不同的亞型。盡管受體種類繁多，但可按其結構和功能分成幾個基本類型；而受體所藕聯(lián)的效應體系種類也較為有限。只是因為各種受體的不同調(diào)節(jié)方式，以及各種受體間在各種水平上的相互作用，才產(chǎn)生了復雜的生理調(diào)節(jié)。神經(jīng)遞質，激素，調(diào)質等是如何被細胞識別并導致特定的效應，許多藥物是怎樣作用于信息傳遞的不同環(huán)節(jié)？于是，配體作用于跨膜信息傳遞的不同環(huán)節(jié)則成為中心問題。第五十六頁，共81頁。1、配體跨膜調(diào)節(jié)胞漿基因表達許多脂溶性大的配體可透過細胞膜，擴散到胞漿或細胞核內(nèi)，作用于相應的受體，調(diào)節(jié)基因的轉錄和相應功能性蛋白質的合成，產(chǎn)生特殊的生物效應。這類配體包括腎上腺皮質激素，性激素，維生素D和甲狀腺素。第五十七頁，共81頁。2.

配體激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶有些受體本身具有某種酶的活性，多肽激素如胰島素，表皮生長因子(epidermalgrowthfactor),血小板來源的生長因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)等配體與細胞膜上識別受點結合，經(jīng)構象改變，使受體在胞漿內(nèi)的部分出現(xiàn)酪氨酸蛋白激酶(proteintyrosinekinase,TPK)活化，再促使受體本身的酪氨酸殘基或其他膜蛋白上的酪氨酸磷酸化，第五十八頁，共81頁。因而引起繼發(fā)變化，以此調(diào)節(jié)細胞代謝功能，這種自身修飾作用，可使配體的變構激活作用加強或持續(xù)時間延長。如胰島素從結合位點消除后，胰島素本身的酪氨酸蛋白激酶活性仍將持續(xù)一段時間。第五十九頁，共81頁。受體本身由識別部位與離子通道或其一部分構成。如：N膽堿受體是Na+通道。GABA及甘氨酸受體是Cl-通道。如Ach引起N膽堿受體蛋白構象改變，通道暫時開放，流入細胞內(nèi)，使運動終板去極化，發(fā)生動作電位，骨骼肌收縮。第六十頁，共81頁。G蛋白（鳥嘌呤核苷調(diào)節(jié)蛋白，guaninenucleotidebindingregulatoryprotein,G）簡稱轉導蛋白或調(diào)節(jié)蛋白，由α、β和γ三個亞基組成。GTP與α亞基結合，α亞基與β、γ亞基解離。這一過程使G蛋白活化。有的G蛋白能催化效應酶的活性，有的能調(diào)節(jié)離子通道。G蛋白除轉導信號外，且可使信號放大。如腎上腺素與膜上受體相遇極短，僅數(shù)毫秒而已，但是激活的腺苷酸環(huán)化酶（adenylcyclase，AC）作用持續(xù)時間，并不取決于受體對腎上腺素的親和力，而取決于GTP-Gas的壽命，其活性可維持數(shù)十秒，這便將原有的信號顯著放大。第六十一頁，共81頁。（1）激活腺苷酸環(huán)化酶：受體激活AC所需的Gs已經(jīng)純化，并且進行了受體-Gs蛋白-腺苷酸環(huán)化酶的重組。如β受體激動劑Hs與激活型受體Rs結合，HsRs催化Gs蛋白成激活的GTP-Gas，而具有轉導作用，使腺苷酸環(huán)化酶（AC）活化成AC*，將細胞內(nèi)腺苷三磷酸（ATP）轉變成環(huán)腺苷酸（cAMP），第六十二頁，共81頁。cAMP是細胞內(nèi)主要的第二信使（secondmessenger）。細胞內(nèi)cAMP增多，激活cAMP依賴性蛋白激酶（cAMPdependentproteinkinase,簡稱APK）及蛋白質。后者擴散到胞漿和胞核內(nèi)，將ATP的磷酸轉移到多種限速酶及蛋白質上，從而調(diào)節(jié)代謝，產(chǎn)生生理效應。CAMP本身可被磷酸二酯酶（phosphodiesterase,PDE）水解成5`-AMP.第六十三頁，共81頁。（2）抑制腺苷酸環(huán)化酶G蛋白有抑制型Gi,α2腎上腺素激動劑Hi作用于抑制型受體Ri,活化的GTP-Gai抑制AC活性,減少cAMP的生成.Gi的β,γ亞基與α亞基結合成一復合物,就可取消α亞基對AC的抑制.第六十四頁，共81頁。（3）調(diào)節(jié)離子通道細胞膜上的離子通透性或膜電位也受激素或遞質調(diào)節(jié).如迷走神經(jīng)釋放Ach,其激活心肌M膽堿受體,需要G蛋白介導,引起K+通道開放,使細胞膜呈超極化狀態(tài),從而減慢心肌細胞的節(jié)律性.Gi的β,γ亞基能抑制K+通道的開啟.第六十五頁，共81頁。（4）激活鈣和肌醇磷脂代謝肌醇磷脂(inositolphospholipidsorphosphoinositides）是第二信使。配體作用于胞膜受體，通過G蛋白轉導，激活磷脂酶C（phospholipaseC,PLC)使胞膜內(nèi)側的4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidyl,4,5-biphosphatePIP2)水解成兩個第二信使,既1,4,5三磷酸肌醇IP3(inositol,1,4,5-triphosphateIP3)及甘油二酯(diacylglycerolDAG).第六十六頁，共81頁。IP3的作用水溶性的IP3進入胞漿，其作用是儲池（內(nèi)質網(wǎng)，肌漿網(wǎng)）內(nèi)的鈣釋放，是胞內(nèi)信使。Ca+濃度升高可引發(fā)一系列反應。血漿中的可通過鈣泵泵出胞外，而使cAMP通路的信號衰減或終止。第六十七頁，共81頁。DAG的作用DAG脂溶性高，存在于胞內(nèi)可激活依賴的蛋白激酶C（proteinkinaseC,CPK)及激活磷脂。CPK是磷脂和依存的蛋白激酶，可使底物中的絲氨酸和蘇氨酸磷酸化，從而調(diào)節(jié)許多細胞功能。DAG可磷酸化生成磷脂酸后，再轉化成磷脂；也可以脫酰基成為花生四烯酸。第六十八頁，共81頁。（5）激活鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶(guanylylcyclase,GC)作用于鳥苷三磷酸（guanosinetriphosphate,GTP)而生成環(huán)鳥苷酸(cyclicguanosinemonophosphate,cGMP).cGMP作為信使的載體,只在少數(shù)類型細胞中起特殊的第二信號作用,它的作用不像cAMP那樣廣泛、全面.配體被胞膜表面的受體識別,結合后,活化膜上的鳥苷酸環(huán)化酶,使cGMP濃度增高.后者通過激活cGMP依存的蛋白激酶,簡稱蛋白激酶G,再活化MLCK（myosinlightchainkinase)磷酸化,引起血管平滑肌松弛.第六十九頁，共81頁。在這些細胞中GC被血中多肽激素心鈉素（ANP）刺激，也使血管擴張。cGMP被酶降解以及GPK底物的去磷酸化，可使cGMP的作用終止，GC也受PDE滅活。第七十頁，共81頁。三、藥物的構效關系與量效關系

藥物的構效關系1.特異性藥物的化學結構與藥理作用有密切的關系。2.結構類似的化合物能與同一酶或受體結合，產(chǎn)生激動作用。取代基團漸增大，內(nèi)在活性漸減弱，乃至變成部分激動劑或拮抗劑。3.藥物的結構式相同，但光學活性不同而成為光學異構體，它們的藥理作用不完全相同。也可發(fā)生質的變化：如奎寧為左旋體有抗瘧作用，右旋體奎尼丁有抗心律失常作用。左旋體的氯霉素有抗菌作用，而右旋體無抗菌作用。第七十一頁，共81頁。（二）

藥物的量效關系

在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物劑量的大小與血藥濃度高低成正比，亦與藥效的強弱有關。這種劑量與效應的