第一章-藥物毒理學(xué)總論-課件

第一章-藥物毒理學(xué)總論-課件第一頁，共76頁。參考書：周立國主編《藥物毒理學(xué)》第二版，中國醫(yī)藥科技出版社5/5/20232第二頁，共76頁。第一章總論5/5/20233第三頁，共76頁。第一章總論本章學(xué)習(xí)要點(diǎn)

掌握藥物毒理學(xué)基本概念

熟悉藥物毒理學(xué)研究的內(nèi)容

了解藥物毒理學(xué)研究的目的、任務(wù)及藥物毒性作用機(jī)制5/5/20234第四頁，共76頁。正確理解藥物和毒物的辯證關(guān)系

毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究的奠基人Paracelsus（1493~1541年）曾說：所有物質(zhì)都是毒物，劑量將它們區(qū)分為毒物和藥物。

老百姓常說：“是藥三分毒”。5/5/20235第五頁，共76頁。藥物和毒物的作用或作用機(jī)理在本質(zhì)上的區(qū)別是相對的有些毒物在低于中毒的劑量時(shí)，可用作藥物很多藥物應(yīng)用過量時(shí)也能中毒如山道年、阿托品、可待因等一般視為無毒的物質(zhì)如食鹽，當(dāng)一次服用15~60g時(shí)有益于健康；而一次用至200~250g時(shí)可因電解質(zhì)嚴(yán)重紊亂而引起死亡。

在短時(shí)間內(nèi)輸液過多過快，可因血循環(huán)動力學(xué)障礙所致肺水腫和腦水腫引起死亡，即所謂“水中毒”。如毗霜、箭毒、蛇毒等；6第六頁，共76頁。安全合理用藥藥物是一把雙刃劍藥物毒理學(xué)治病致病藥理學(xué)在常用劑量下當(dāng)劑量過高、用藥時(shí)間過長或者用藥者本身為過敏體質(zhì)時(shí)正確理解藥物和毒物的辯證關(guān)系7第七頁，共76頁。一、藥物毒理學(xué)

研究藥物在一定條件下對生物體的損害作用，并對藥物毒性作用進(jìn)行定性、定量評價(jià)以及對靶器官毒性作用機(jī)理研究的一門科學(xué)。

第一章總論第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念

概念5/5/20238第八頁，共76頁。一、藥物毒理學(xué)

研究藥物在一定條件下對生物體的損害作用，并對藥物毒性作用進(jìn)行定性、定量評價(jià)以及對靶器官毒性作用機(jī)理研究的一門科學(xué)。

第一章總論第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念

概念5/5/20239第九頁，共76頁。

概念Toxicology

發(fā)展史Toxic(English)Toxicus(Latin)Toxikon(Greek)---->---->------>1655年第一章總論一、藥物毒理學(xué)

第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念5/5/202310第十頁，共76頁。

概念

發(fā)展史第一章總論一、藥物毒理學(xué)

第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念

藥物毒理學(xué)與藥理學(xué)的區(qū)別藥物毒理學(xué)—研究藥物的毒性，探討藥物對人的危害及防止發(fā)生危害的安全劑量。藥理學(xué)—研究藥物的治療作用及其有效劑量。從而發(fā)揮其在預(yù)防、治療或診斷疾病中的效能。5/5/202311第十一頁，共76頁。

概念

發(fā)展史第一章總論一、藥物毒理學(xué)

第三節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念

藥物毒理學(xué)與藥理學(xué)的區(qū)別藥物毒理學(xué)—Pharmaceutical(drug)Toxicology，“致病”藥

理

學(xué)—Pharmacology，“治病”5/5/202312第十二頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學(xué)

第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念二、有毒三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素六、劑量-效應(yīng)關(guān)系、量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)七、治療指數(shù)九、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用十、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)十一、局部毒性作用、全身毒性作用八、半數(shù)致死量5/5/202313第十三頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學(xué)

第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念二、有毒（toxic）三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素六、量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)（劑量-效應(yīng)關(guān)系）七、治療指數(shù)八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用九、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)十、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)指物質(zhì)具有產(chǎn)生一種未預(yù)料到或（并）有害于健康作用的特性。5/5/202314第十四頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學(xué)

第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念二、有毒三、毒性(toxicity)四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素六、量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)（劑量-效應(yīng)關(guān)系）七、治療指數(shù)八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用九、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)十、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)指物質(zhì)對機(jī)體產(chǎn)生的任何有毒（有害）作用。5/5/202315第十五頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學(xué)

第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念二、有毒三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官（targetsite/tissue/organoftoxicity）六、量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)（劑量-效應(yīng)關(guān)系）七、治療指數(shù)八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用九、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)十、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)藥物進(jìn)入機(jī)體分布于全身，通常僅對其中某些部位造成損害，只有被藥物造成損害的部位，才是藥物毒理作用的靶部位，被損傷的組織器官稱為毒性靶組織或毒性靶器官。5/5/202316第十六頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學(xué)

第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念二、有毒三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素（toxicant，toxin）六、量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)（劑量-效應(yīng)關(guān)系）七、治療指數(shù)八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用九、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)十、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)

毒物通常指人工制造的毒性物質(zhì)，廣義上可涉及合成或生物類藥物。

毒素一般指天然存在的毒性物質(zhì)（如蛇毒、箭毒、砒霜等）。

毒素的分類植物性：毒草、毒芹動物性：蛇毒、蝎毒、蜂毒礦物性：砷、鉛5/5/202317第十七頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學(xué)

第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念二、有毒三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素六、劑量-效應(yīng)關(guān)系（dose-effectrelationship）、量反應(yīng)(gradedresponse)、質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse)八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用九、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)十、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)藥物的毒性效應(yīng)與劑量在一定的范圍內(nèi)成比例，稱為劑量-效應(yīng)關(guān)系。其中毒性效應(yīng)強(qiáng)弱呈連續(xù)增減的量變，稱為量反應(yīng)。有些毒性效應(yīng)只能用全或無、陰性或陽性等表示，稱為質(zhì)反應(yīng)。5/5/202318第十八頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學(xué)

第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念二、有毒三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素六、劑量-效應(yīng)關(guān)系、量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)七、治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用九、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)十、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)通常將實(shí)驗(yàn)動物的半數(shù)致死量（LD50）和半數(shù)有效量（ED50）的比值稱為治療指數(shù)，用以表示藥物的安全性。治療指數(shù)大的藥物相對較治療指數(shù)小的藥物安全。5/5/202319第十九頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學(xué)

第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念二、有毒三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素六、劑量-效應(yīng)關(guān)系、量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)七、治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）八、半數(shù)致死量(medianlethaldose,LD50)九、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)十、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)指藥物能引起一群實(shí)驗(yàn)動物50%死亡所需的劑量。5/5/202320第二十頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學(xué)

第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念二、有毒三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素六、量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)（劑量-效應(yīng)關(guān)系）七、治療指數(shù)九、速發(fā)型毒性作用（immediatetoxicity）、遲發(fā)型毒性作用(delayedtoxicity)十一、局部毒性作用、全身毒性作用毒性反應(yīng)在治療過程中給藥不久出現(xiàn)的，稱為速發(fā)型毒性作用，有的毒性作用卻可在給藥后很久才出現(xiàn)，稱為遲發(fā)型毒性作用。5/5/202321第二十一頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學(xué)

第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念二、有毒三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素六、量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)（劑量-效應(yīng)關(guān)系）七、治療指數(shù)八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用十、可逆性毒性效應(yīng)(reversibletoxiceffects)、不可逆性毒性效應(yīng)(irreversibletoxiceffects)有些藥物的毒性作用在停藥或減量后可逐漸減輕或消失，稱為可逆性毒性效應(yīng)。而有的毒性作用一旦出現(xiàn)，就不可逆轉(zhuǎn)，稱為不可逆毒性效應(yīng)。十一、局部毒性作用、全身毒性作用5/5/202322第二十二頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學(xué)

第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念二、有毒三、毒性四、靶部位、靶組織、靶器官五、毒物、毒素六、量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)（劑量-效應(yīng)關(guān)系）七、治療指數(shù)八、速發(fā)型毒性作用、遲發(fā)型毒性作用九、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)十一、局部毒性作用（localtoxicity）、全身毒性作用(systemictoxicity)藥物僅在直接接觸的局部產(chǎn)生毒性效應(yīng)，稱為藥物的局部毒性作用，而藥物被吸收進(jìn)入循環(huán)分布于全身產(chǎn)生效應(yīng)，則稱為全身毒性作用。5/5/202323第二十三頁，共76頁。第一章總論1.劑量第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念2.中毒3.閾值4.絕對致死量5.最小致死量6.最大耐受量7.最小有作用劑量（最小中毒量）附5/5/202324第二十四頁，共76頁。第一章總論1.劑量(dose)第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念二、中毒三、閾值四、半數(shù)致死量五、絕對致死量六、最小致死量七、最大耐受量八、最小有作用劑量（最小中毒量）九、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)十、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)附外劑量（給藥時(shí)的劑量）內(nèi)劑量（吸收入體內(nèi)的量）靶劑量或靶濃度（分布于靶器官的量）劑量泛指給予機(jī)體藥物的量或機(jī)體各部位接觸的量。5/5/202325第二十五頁，共76頁。第一章總論1.劑量(dose)第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念二、中毒三、閾值四、半數(shù)致死量五、絕對致死量六、最小致死量七、最大耐受量八、最小有作用劑量（最小中毒量）九、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)十、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)附外劑量（給藥時(shí)的劑量）內(nèi)劑量（吸收入體內(nèi)的量）靶劑量或靶濃度（分布于靶器官的量）

外劑量以每單位體重給予藥物的重量來表示。如g/kg體重,mg/kg體重,ml/kg體重。

劑量泛指給予機(jī)體藥物的量或機(jī)體各部位接觸的量。5/5/202326第二十六頁，共76頁。第一章總論1.劑量第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念2.

中毒(poisoning)三、閾值四、半數(shù)致死量五、絕對致死量六、最小致死量七、最大耐受量八、最小有作用劑量（最小中毒量）九、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)十、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)附機(jī)體與藥物接觸后引起的疾病叫中毒。按表現(xiàn)出現(xiàn)時(shí)間長短，有急性中毒和慢性中毒之分；按作用部位，有局部作用和全身作用之分。5/5/202327第二十七頁，共76頁。第一章總論1.劑量第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念2.

中毒3.閾值（doorsillvalue）四、半數(shù)致死量五、絕對致死量六、最小致死量七、最大耐受量八、最小有作用劑量（最小中毒量）九、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)十、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)附藥物使機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動物）剛開始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度。當(dāng)劑量或濃度稍低于閾值時(shí)效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到或稍高于閾值時(shí)效應(yīng)將發(fā)生。

一種藥物對每種效應(yīng)都可有一個(gè)閾值，因此，一種藥物有多個(gè)閾值。5/5/202328第二十八頁，共76頁。第一章總論1.劑量第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念2.中毒3.閾值

4.絕對致死量（LD100）五、最小致死量六、最大耐受量七、最小有作用劑量（最小中毒量）附指藥物能引起一群實(shí)驗(yàn)動物全部死亡的劑量。5/5/202329第二十九頁，共76頁。第一章總論1.劑量第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念2.中毒3.閾值4.半數(shù)致死量5.最小致死量（MLD或LD01）七、最大耐受量八、最小有作用劑量（最小中毒量）九、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)十、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)附指藥物在最低劑量組的一群實(shí)驗(yàn)動物中僅引起個(gè)別動物死亡的劑量。5/5/202330第三十頁，共76頁。第一章總論1.劑量第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念2.中毒3.閾值4.半數(shù)致死量5.絕對致死量6.最大耐受量（MTD）八、最小有作用劑量（最小中毒量）九、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)十、可逆性毒性效應(yīng)、不可逆性毒性效應(yīng)附指藥物在動物實(shí)驗(yàn)中不引起實(shí)驗(yàn)動物死亡的最大劑量。5/5/202331第三十一頁，共76頁。第一章總論1.劑量第一節(jié)藥物毒理學(xué)基本概念2.中毒3.閾值4.半數(shù)致死量5.絕對致死量6.最小致死量7.最小有作用劑量（最小中毒量）附是能使機(jī)體在某項(xiàng)觀察指標(biāo)發(fā)生異常變化所需的最小劑量，即能使機(jī)體開始出現(xiàn)毒性反應(yīng)的最低劑量。5/5/202332第三十二頁，共76頁。第一章總論第二節(jié)藥物毒理學(xué)研究的內(nèi)容5/5/202333第三十三頁，共76頁。第一章總論一、藥物對靶器官毒性作用（機(jī)理）的研究第二節(jié)藥物毒理學(xué)研究的內(nèi)容肝臟腎臟心血管系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫系統(tǒng)血液系統(tǒng)皮膚眼5/5/202334第三十四頁，共76頁。第一章總論一、藥物對靶器官毒性作用（機(jī)理）的研究第二節(jié)藥物毒理學(xué)研究的內(nèi)容肝臟腎臟心血管系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫系統(tǒng)血液系統(tǒng)皮膚眼第三章~第十二章5/5/202335第三十五頁，共76頁。第一章總論二、藥物一般毒性試驗(yàn)的研究第二節(jié)藥物毒理學(xué)研究的內(nèi)容

急性毒性試驗(yàn)

長期毒性試驗(yàn)局部毒性試驗(yàn)5/5/202336第三十六頁，共76頁。第一章總論二、藥物一般毒性試驗(yàn)的研究第二節(jié)藥物毒理學(xué)研究的內(nèi)容

急性毒性試驗(yàn)

長期毒性試驗(yàn)局部毒性試驗(yàn)第二十章全身用藥的毒理研究第二十二章局部用藥的毒理研究5/5/202337第三十七頁，共76頁。第一章總論三、藥物特殊毒性試驗(yàn)的研究第二節(jié)藥物毒理學(xué)研究的內(nèi)容藥物致癌作用（試驗(yàn)）藥物的生殖和發(fā)育毒性（試驗(yàn)）藥物遺傳毒性（致突變試驗(yàn)）藥物成癮和依賴性試驗(yàn)生物、基因類藥物安全性評價(jià)藥用納米材料的安全性第十三章~第十五章第二十三章第十六章~第十八章5/5/202338第三十八頁，共76頁。本教材其他章節(jié)第二章藥物的毒物代謝動力性（不講）第十九章藥物非臨床評價(jià)與GLP實(shí)驗(yàn)室第二十一章一般藥理學(xué)研究第二十四章藥物臨床應(yīng)用的毒性問題5/5/202339第三十九頁，共76頁。第一章總論新藥臨床前毒理學(xué)研究也稱非臨床安全性評價(jià)。第二節(jié)藥物毒理學(xué)研究的內(nèi)容現(xiàn)有的新藥臨床前安全性評價(jià)還存在局限性，其原因在于：1.由于進(jìn)化而產(chǎn)生遺傳背景不同的種屬差異；5/5/202340第四十頁，共76頁。以臨床試驗(yàn)的人體反應(yīng)為平衡標(biāo)準(zhǔn)真陰性

動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床試驗(yàn)結(jié)果相一致假陽性

動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床試驗(yàn)結(jié)果不一致假陰性動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床試驗(yàn)結(jié)果不一致種屬相似性種屬差異性動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床試驗(yàn)結(jié)果相一致真陽性

5/5/202341第四十一頁，共76頁。假陽性

在動物中出現(xiàn)的毒性反應(yīng)在人并不存在種屬差異性以臨床試驗(yàn)的人體反應(yīng)為平衡標(biāo)準(zhǔn)5/5/202342第四十二頁，共76頁。假陰性在動物中未出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，卻在人體中產(chǎn)生種屬差異性以臨床試驗(yàn)的人體反應(yīng)為平衡標(biāo)準(zhǔn)5/5/202343第四十三頁，共76頁。真陰性

動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床試驗(yàn)結(jié)果相一致假陽性

動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床試驗(yàn)結(jié)果不一致假陰性動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床試驗(yàn)結(jié)果不一致種屬相似性種屬差異性動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床試驗(yàn)結(jié)果相一致真陽性

不能將從動物得到的研究結(jié)果完全搬到另一種動物或人身上，或直接指導(dǎo)臨床使用結(jié)論以臨床試驗(yàn)的人體反應(yīng)為平衡標(biāo)準(zhǔn)5/5/202344第四十四頁，共76頁。第一章總論新藥臨床前毒理學(xué)研究也稱非臨床安全性評價(jià)。第二節(jié)藥物毒理學(xué)研究的內(nèi)容現(xiàn)有的新藥臨床前安全性評價(jià)還存在局限性的原因：1.由于進(jìn)化而產(chǎn)生遺傳背景不同的種屬差異；2.毒理實(shí)驗(yàn)動物數(shù)量有限，發(fā)生率很低的毒性反應(yīng)在現(xiàn)行的評價(jià)方法中很難發(fā)現(xiàn)；

從概率論的角度，要確定發(fā)生率為5%的反應(yīng)（P=0.05）,至少需要58只動物；發(fā)生率為1%或0.1%的反應(yīng),則至少分別需要299或2995只動物。5/5/202345第四十五頁，共76頁。第一章總論新藥臨床前毒理學(xué)研究也稱非臨床安全性評價(jià)。第二節(jié)藥物毒理學(xué)研究的內(nèi)容現(xiàn)有的新藥臨床前安全性評價(jià)還存在局限性的原因：1.由于進(jìn)化而產(chǎn)生遺傳背景不同的種屬差異；2.毒理實(shí)驗(yàn)動物數(shù)量有限，發(fā)生率很低的毒性反應(yīng)在現(xiàn)行的評價(jià)方法中很難發(fā)現(xiàn)；3.常規(guī)毒理實(shí)驗(yàn)用動物多為實(shí)驗(yàn)室培育的健康動物品種，年齡及其他生理狀態(tài)較一致，而臨床用藥對象通常為病人，處于不同的病理生理狀態(tài)，可對藥物的敏感性不同，因而對藥物的反應(yīng)也可能相差很大；4.現(xiàn)有的毒理學(xué)評價(jià)指標(biāo)及研究方法尚不能滿足新藥安全性評價(jià)的需要。5/5/202346第四十六頁，共76頁。醫(yī)療需要→合成化合物或提取有效成分疾病動物模型藥效篩選/毒理學(xué)評價(jià)(安全?)

臨床Ⅰ期→Ⅱ期→Ⅲ期→Ⅳ期

非臨床階段新藥研發(fā)過程

臨床階段-------------------------------------------------------5/5/202347第四十七頁，共76頁。藥物毒理學(xué)研究在新藥臨床試驗(yàn)階段的任務(wù)I期臨床研究II期臨床研究III期臨床研究不良反應(yīng)監(jiān)測探索安全的人用劑量安全性{大范圍的社會考察提高療效，降低不良反應(yīng)療效（有效性）不良反應(yīng)（安全性）5/5/202348第四十八頁，共76頁。藥物毒理學(xué)研究在新藥臨床試驗(yàn)階段的任務(wù)I期臨床研究II期臨床研究III期臨床研究不良反應(yīng)監(jiān)測探索安全的人用劑量安全性{大范圍的社會考察療效（有效性）不良反應(yīng)（安全性）IＶ期臨床研究自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段提高療效，降低不良反應(yīng)5/5/202349第四十九頁，共76頁。病人動物在DNA中積累并引起線粒體障礙×遲發(fā)性肝毒性非阿尿苷（FlAu）5/5/202350第五十頁，共76頁。那么，是不是已經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品都應(yīng)該停止生產(chǎn)？不是！這取決于這種藥品獲益與風(fēng)險(xiǎn)的綜合衡量。

因此，非阿尿苷被停止試驗(yàn)。這一案例說明有些新藥雖然在臨床試驗(yàn)前已經(jīng)進(jìn)行了大量動物實(shí)驗(yàn)，但在臨床試驗(yàn)中仍可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。5/5/202351第五十一頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學(xué)研究的目的

第三節(jié)藥物毒理學(xué)研究的目的、任務(wù)1．了解藥物的毒性反應(yīng)2．確定毒性作用的劑量范圍3．了解藥物的毒性作用是否具有可逆性4．研究解毒藥及藥物中毒后的解救措施5．通過對實(shí)驗(yàn)動物的重復(fù)給藥，為闡明藥物的毒性

作用及療效機(jī)制提供線索6．為生命科學(xué)提供資料7．開發(fā)新藥5/5/202352第五十二頁，共76頁。第一章總論一、藥物毒理學(xué)研究的目的

第三節(jié)藥物毒理學(xué)研究的目的、任務(wù)二、藥物毒理學(xué)研究的任務(wù)

藥物毒理學(xué)擔(dān)負(fù)著所有藥物（現(xiàn)有的和新生產(chǎn)的）對健康影響的安全評價(jià)，探討藥物對靶器官的毒性作用機(jī)理、對人的危害及防止發(fā)生危害的安全劑量。

沒有這門科學(xué)，人們就無法去認(rèn)識對人類具有潛在危險(xiǎn)的藥物。隨著藥物毒理學(xué)這門科學(xué)的完善，才能避免以往出現(xiàn)的藥害事件。5/5/202353第五十三頁，共76頁。藥害事件1—沙利度胺與海豹肢畸形藥物沙利度胺（thalidomide），商品名“gripprx”，又名反應(yīng)停；時(shí)間1953作為抗生素合成的，1957年上市；鎮(zhèn)靜催眠；治療妊娠嘔吐；作用5/5/202354第五十四頁，共76頁。非處方藥。企圖自殺者服至14g仍可清醒過來。反應(yīng)停在西德的銷售量年份銷售量（公斤）1957331958728195938001960144801961至8月止110605/5/202355第五十五頁，共76頁。藥害事件1—沙利度胺與海豹肢畸形藥物沙利度胺（thalidomide），商品名“gripprx”，又名反應(yīng)停；時(shí)間1953作為抗生素合成的，1957年上市；鎮(zhèn)靜催眠；治療妊娠嘔吐；作用國家危害嬰兒海豹肢畸形12000余例；德國等西歐國家；5/5/202356第五十六頁，共76頁。海豹肢畸形5/5/202357第五十七頁，共76頁。5/5/202358第五十八頁，共76頁。藥害事件1—沙利度胺與海豹肢畸形藥物沙利度胺（thalidomide），商品名“gripprx”，又名反應(yīng)停；時(shí)間1953作為抗生素合成的，1957年上市；鎮(zhèn)靜催眠；治療妊娠嘔吐；作用國家危害嬰兒海豹肢畸形12000余例；德國等西歐國家；原因軟骨發(fā)育不全，長骨生長受阻。5/5/202359第五十九頁，共76頁。兩位英雄—麥克布里德凱爾西1998年這一頗具爭議的藥物在美國上市5/5/202360第六十頁，共76頁。

關(guān)于這次短肢畸形流行的地區(qū)分布于具體病例數(shù)缺乏確切資料。據(jù)估計(jì)，西德10000病例，日本1000例，美國4000例，加拿大200例，斯堪的納維亞國家280例，比利時(shí)60例，挪威28例。其他如瑞士、葡萄牙、芬蘭、巴西、丹麥、阿根廷、敘利亞、意大利、瑞典、非洲和中國臺灣省等均有病例發(fā)生。5/5/202361第六十一頁，共76頁。止瀉藥；藥害事件2—喹碘方與SMON藥物作用國家危害喹碘方近1萬例；表現(xiàn)為下半身感覺和運(yùn)動障礙，重癥者上肢無力，視力減退，甚至失明。日本；時(shí)間1950~1970年間；1970年9月日本厚生省停止其出售；病理脊髓中長的上行傳導(dǎo)束(薄束、楔束)、錐體束和末梢神經(jīng)脫髓鞘改變，視神經(jīng)變性。5/5/202362第六十二頁，共76頁。乙烯雌酚(stibestrol),乙底酚,人造求偶素；藥害事件3—乙烯雌酚與少女陰道癌藥物時(shí)間國家危害1966-1972年；作用保胎；美國；少女陰道癌(8-25歲,91例)(遲發(fā)性毒作用);“乙烯雌酚”女兒較其他人患陰道癌的危險(xiǎn)性高132倍。5/5/202363第六十三頁，共76頁?；前肤齽?；藥害事件4—磺胺酏劑與腎臟損害藥物國家危害治療感染性疾??；作用美國田納西州的馬森吉爾藥廠，未經(jīng)批準(zhǔn)，采用工業(yè)溶劑二甘醇代替酒精；腎功能衰竭358人，死亡107人。1937年；時(shí)間原因二甘醇在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損害；5/5/202364第六十四頁，共76頁。西立伐他汀鈉片，拜斯停；藥害事件5—拜斯停與橫紋肌溶解癥藥物時(shí)間廠家危害1997年上市；我國1999年進(jìn)口；FDA于2001年8月8日，我國于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。單用或與吉非羅齊合用治療高脂/膽固醇血癥；作用德國拜爾公司；橫紋肌溶解癥，腎損害（全球52例）。5/5/202365第六十五頁，共76頁。藥害事件6—鹽酸苯丙醇胺與腦卒中鹽酸苯丙醇胺（PPA）;含于多種感冒藥（當(dāng)時(shí)的康泰克、康得、感冒靈膠囊）及減肥藥中；藥物時(shí)間藥廠危害作用治療鼻塞；FDA于2000年11月6日，我國于2000年11月14日撤銷一切含PPA的制劑；服用含PPA藥品的病人比不服用的病人患出血性腦卒中的機(jī)會高出50%。中美史克；5/5/202366第六十六頁，共76頁?？股?尤其是氨基苷類抗生素,如慶大霉素,卡那霉素,新霉素,紅霉素,萬古霉素等；嚴(yán)重的藥害事件使人們認(rèn)識到新藥臨床前藥物毒理學(xué)研究的重要意義。藥害事件7—氨基糖苷類抗生素與耳