2013-強(qiáng)直性脊柱炎-生物制劑使用篇

2013-強(qiáng)直性脊柱炎-生物制劑使用篇第一頁，共73頁。主要內(nèi)容疾病知識及診斷簡介P3-P23生物制劑使用介紹P24-P55病例分享P56-P61益友俱樂部介紹P62-P732第二頁，共73頁。AS疾病知識簡介3第三頁，共73頁。強(qiáng)直性脊柱炎的定義強(qiáng)直性脊柱炎是一種慢性炎性疾病，主要侵犯脊柱和骶髂關(guān)節(jié)，以脊柱炎及骶髂關(guān)節(jié)炎為標(biāo)志。強(qiáng)直性脊柱炎英文簡稱：AS（Ankylosingspondylitis）以中軸肌腱端炎和滑膜炎為主要特點，最終導(dǎo)致骶髂關(guān)節(jié)和脊柱的纖維化和晚期骨性強(qiáng)直。4第四頁，共73頁。強(qiáng)直性脊柱炎：流行病學(xué)我國AS患病率：約0.3%男性多見，女性病情較輕遺傳傾向發(fā)病年齡為10-40歲，高峰在15-35歲>50歲及<8歲發(fā)病者少見5第五頁，共73頁。強(qiáng)直性脊柱炎的特征有家族史45歲前發(fā)病，隱匿起病炎性腰背痛，胸痛，交替性臀部疼痛腰背痛持續(xù)3個月以上有晨僵、活動后減輕急性前色素膜炎下肢非對稱性滑膜炎足跟肌腱端炎X線骶髂關(guān)節(jié)炎6第六頁，共73頁。病因遺傳因素感染因素生活環(huán)境外傷內(nèi)分泌失調(diào)或代謝障礙7第七頁，共73頁。關(guān)節(jié)表現(xiàn)中軸關(guān)節(jié)表現(xiàn)骶髂、腰椎、胸椎、頸椎“由下而上”發(fā)展周圍關(guān)節(jié)病變髖、肩、膝、踝關(guān)節(jié)等8第八頁，共73頁。關(guān)節(jié)表現(xiàn)臀部的疼痛腹股溝內(nèi)側(cè)的放射痛膝,髖,踝腫痛足跟痛胸廓活動度下降9第九頁，共73頁。外周關(guān)節(jié)受累特點發(fā)病年齡越小,外周關(guān)節(jié)受累越明顯,致殘性越高極罕見手足小關(guān)節(jié)受累下肢多于上肢單/寡關(guān)節(jié)受累多于多關(guān)節(jié)受累不對稱性多于對稱性除髖關(guān)節(jié)以外,膝和其它關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)炎癥狀多為間歇性,臨床癥狀較輕很少發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞的影像學(xué)證據(jù)10第十頁，共73頁。關(guān)節(jié)外表現(xiàn)眼睛：葡萄膜炎多為眼前段發(fā)生率約25-30%心血管系統(tǒng)：升主動脈炎，主動脈瓣關(guān)閉不全，（均少見）腎臟淀粉樣變性&IgA腎病，（均少見）神經(jīng)系統(tǒng)病變常與脊柱骨折、脫位或馬尾綜合征相關(guān)肺實質(zhì)病變少見的晚期表現(xiàn)11第十一頁，共73頁。實驗室檢查血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血小板增高輕度貧血免疫球蛋白(IgA、IgG)輕度升高類風(fēng)濕因子(RF)、抗核抗體(ANA)陰性AS病人中HLA-B27陽性率大于90%,而正常人群僅為2～7%HLA-B27陰性不能排除AS可能12第十二頁，共73頁。強(qiáng)直性脊柱炎治療推薦方案

（EULAR-歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟2006年）教育鍛煉物理治療康復(fù)病友會自助組非甾體抗炎藥中軸病變外周病變柳氮磺胺吡啶局部皮質(zhì)激素TNF拮抗劑鎮(zhèn)痛藥外科手術(shù)治療ZochlingJ,etal.AnnRheumDis2006;65:442-5213第十三頁，共73頁。中軸型脊柱關(guān)節(jié)病診斷(2009ASAS)

有助于診斷早期強(qiáng)直性脊柱炎最終確診！14第十四頁，共73頁。ASAS2010指南更新兩種NSAIDs藥物充分治療4周無效后即可使用TNF拮抗劑兩種NSAIDs藥物各使用2周,或分別使用1周及3周都符合這一條件NSAIDs藥物發(fā)揮最大療效是在2周后NSAIDs藥物充分治療3月改為4周時間,防止了使用NSAIDs藥物無效的情況下繼續(xù)治療帶來的風(fēng)險(心血管、胃腸道、腎毒性)ASAS：國際脊柱關(guān)節(jié)炎評估協(xié)會15第十五頁，共73頁。為什么要正規(guī)系統(tǒng)治療？強(qiáng)直性脊柱炎是引起人群殘疾的重要病因發(fā)病的前十年尤為關(guān)鍵，大部分的功能殘損均發(fā)生在此階段！

16第十六頁，共73頁。怎樣正規(guī)治療強(qiáng)直性脊柱炎！早期—發(fā)現(xiàn)早期癥狀及時檢查聯(lián)合—幾種藥物同時服用規(guī)范—正規(guī)醫(yī)院定期檢查，按時服藥長程—慢性疾病，治療周期長17第十七頁，共73頁。首發(fā)癥狀距AS確診：需要5-10年！FeldtkellerE,etal.ZRheumatol.1999;58:21-30.FeldtkellerE,etal.RheumatolInt.2003;23:61-66.18第十八頁，共73頁。骶髂關(guān)節(jié)改變X線片顯示：骨緣模糊骨質(zhì)糜爛節(jié)間隙模糊骨密度增高關(guān)節(jié)融合19第十九頁，共73頁。AS脊柱X線攝片所見典型損害20第二十頁，共73頁。強(qiáng)直性脊柱炎藥物治療治療強(qiáng)直性脊柱炎腎上腺糖皮質(zhì)激素非甾體抗炎藥（NSAIDs）改善病情抗風(fēng)濕（DMARDs）生物制劑抗炎效果顯著，安全性好21第二十一頁，共73頁。傳統(tǒng)治療藥物非甾體抗炎藥（NSAIDs）療效：抑制炎癥，快速消除關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛，改善關(guān)節(jié)功能副作用：撤藥后很快復(fù)發(fā)，腎毒性、抗凝作用、肝毒性、心血管副反應(yīng)等腎上腺糖皮質(zhì)激素療效：迅速有效控制滑膜炎，緩解癥狀副作用：不能阻止骨破壞，易引起：免疫、內(nèi)分泌、心血管、胃腸道、肌肉骨骼、皮膚等系統(tǒng)阻止不良反應(yīng)改善病情抗風(fēng)濕（DMARDs）目前，沒有充分的證據(jù)支持傳統(tǒng)DMARDs對中軸炎癥的療效外周關(guān)節(jié)受累時,可考慮使用DMARDs,首選柳氮磺吡啶(SSZ)22第二十二頁，共73頁。傳統(tǒng)藥物治療的不足可以改善病情,但不能抑制關(guān)節(jié)的破壞和骨橋的形成DMARDs僅對部分外周關(guān)節(jié)病變有效,對于中軸關(guān)節(jié)病變無效激素治療強(qiáng)直性脊柱炎無效23第二十三頁，共73頁。生物制劑使用介紹24第二十四頁，共73頁。生物制劑

TNF拮抗劑的研發(fā)歷史、現(xiàn)狀迄今為止，只有通過阻斷TNF-a活性被廣泛證明能夠有效而安全地治療中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎以及中重度銀屑病已開發(fā)的TNF-a拮抗劑主要有兩大類融合蛋白單克隆抗體25第二十五頁，共73頁。國內(nèi)已上市治療AS的生物制劑TNF拮抗劑-融合蛋白依那西普（益賽普、恩利、強(qiáng)克）(etanercept)益賽普2005年在中國第一個上市TNF拮抗劑-單克隆抗體英夫利昔單抗（類克）（infliximab)阿達(dá)木單抗（修美樂-國內(nèi)未批準(zhǔn)此適應(yīng)癥）（Adalimumab）26第二十六頁，共73頁。腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑可顯著緩解AS臨床癥狀和體征，同時獲得臨床及放射學(xué)緩解近期可控制癥狀，遠(yuǎn)期可改善關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)及功能TNF拮抗劑起效快,停藥后易復(fù)發(fā)ASAS推薦:對于有中軸病變者,應(yīng)用TNF拮抗劑之前無需嘗試傳統(tǒng)DMARDs27第二十七頁，共73頁。生物制劑

TNF拮抗劑進(jìn)行治療時注意事項：注射部位反應(yīng)結(jié)核感染肝炎病毒感染28第二十八頁，共73頁。生物制劑

TNF拮抗劑進(jìn)行治療時處理建議：注射部位反應(yīng)：依那西普最為常見不良反應(yīng)，發(fā)生率為16%~37%，無需特別處理極個別患者可能需要停藥并對癥處理通常發(fā)生在開始治療的第1個月內(nèi)注射部位反應(yīng)平均持續(xù)3－5天包括輕至中度紅斑、搔癢、疼痛和腫脹等大多為輕～中度，無需特殊處理極個別患者可能需要停藥并對癥處理，首選抗組胺藥物29第二十九頁，共73頁。生物制劑

TNF拮抗劑進(jìn)行治療時處理建議：結(jié)核感染：進(jìn)行依那西普治療前進(jìn)行結(jié)核篩查活動性結(jié)核病患者應(yīng)先介紹標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療，根據(jù)病情控制情況及結(jié)核病專家醫(yī)生的評估意見，權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎使用依那西普進(jìn)行治療肝炎病毒感染：對非活動性HBsAg攜帶者及隱匿性HBV攜帶者，應(yīng)用依那西普前或在應(yīng)用過程中，加用抗HBV治療能有效預(yù)防HBV復(fù)制和再激活急性病毒性肝炎患者禁用依那西普30第三十頁，共73頁。生物制劑

TNF拮抗劑治療誤區(qū)誤區(qū)一：費用昂貴??？這類生物制劑在全球范圍都是價格較貴的藥物，研發(fā)和生產(chǎn)的成本非常高。TNF拮抗劑被形容為“生物導(dǎo)彈”具有療效確切而副反應(yīng)小的特點。益賽普的價格只是國外同類藥物的1/3，性價比還是較高的。誤區(qū)二：是否會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生??？美國食品藥物管理局（FDA）只是發(fā)出了兒童淋巴瘤發(fā)生風(fēng)險增高的警示，讓患者知情，但是FDA也認(rèn)為至今為止，經(jīng)過充分權(quán)衡風(fēng)險和收益，適應(yīng)癥內(nèi)的病人是可以使用這一類生物制劑的。31第三十一頁，共73頁。生物制劑

TNF拮抗劑注射后注意事項保暖注意天氣變化，適時增減衣物抗感染出現(xiàn)上呼吸道反復(fù)感染或有其他明顯感染傾向時，應(yīng)及時到醫(yī)院就診保持注射部位干爽為了防止注射部位感染，建議注射后24小時內(nèi)不要游泳32第三十二頁，共73頁。除港、臺外，覆蓋31個省、市、自治區(qū)，2800多家醫(yī)院，1000多家藥店，約120000個病人。國內(nèi)市場國際市場覆蓋最廣,保證治療持續(xù)性2006年出口哥倫比亞；在俄羅斯、烏克蘭、委內(nèi)瑞拉,厄瓜多爾,危地馬拉,多米尼加等國處于注冊階段中，2008年同印度簽署共同投資協(xié)議；2010年通過了巴西工廠審計；2011年墨西哥、阿根廷、南非、土耳其等國已安排工廠審計計劃；2012年獲得印度、墨西哥注冊證書，哥倫比亞、巴西、墨西哥和巴基斯坦GMP認(rèn)證，烏克蘭GMP認(rèn)證中。第三十三頁，共73頁。益賽普適應(yīng)癥

（TNF拮抗劑）強(qiáng)直性脊柱炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中重度銀屑病34第三十四頁，共73頁。益賽普

精確阻斷，自如舒展有效延緩和阻止類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病進(jìn)展

-規(guī)范用藥，1周內(nèi)有效改善強(qiáng)直性脊柱炎臨床癥狀-規(guī)范用藥，6個月有效阻止類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨侵蝕進(jìn)展

-規(guī)范用藥，3個月顯著提高銀屑病痊愈率安全性高，耐受性好，結(jié)核發(fā)生率低中國第一個TNF拮抗劑，歷經(jīng)最多中國臨床驗證35第三十五頁，共73頁。益賽普的特點靶向治療，針對性強(qiáng)：可溶性TNF受體，阻斷TNF作用起效快，1-2周起效，晨僵、關(guān)節(jié)痛改善，血沉下降，疲倦乏力改善長期使用可保護(hù)骨關(guān)節(jié)全人蛋白，耐受性好：不良反應(yīng)少，程度輕不通過消化道，對肝臟毒性小注射使用，每周25mg/2次，皮下注射36第三十六頁，共73頁。益賽普－作用機(jī)理益賽普競爭性地結(jié)合TNF，阻斷免疫細(xì)胞的信號傳遞，從而抑制TNF活性，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)過程益賽普激活抑制信號無信號37第三十七頁，共73頁。益賽普

大樣本研究證實安全性良好大型上市后藥物安全性監(jiān)測研究納入2041例患者,1388例RA(68%),421例AS(21%)平均療程:100天;25例(1.2%)用藥>360天未觀察到嚴(yán)重不良事件、死亡、結(jié)核病和惡性腫瘤總感染發(fā)生率為2.4%,最常見為上感(0.6%)RAASAE總發(fā)生率13.5%10.5%注射部位反應(yīng)2.7%5.2%皮疹1.9%0.7%轉(zhuǎn)氨酶升高1.8%2.4%鮑春德;中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2011，,15（12），53第三十八頁，共73頁。益賽普

中國人群中最多使用經(jīng)驗分類益賽普ERHRA臨床401150AS臨床55380銀屑病+銀關(guān)（臨床）11030兒童關(guān)節(jié)炎（臨床)6020藥物安全性160140適應(yīng)證外應(yīng)用171290基礎(chǔ)研究(包括血液學(xué)檢測)48060關(guān)節(jié)腔注射治療8010合計2015780截至2011年7月28日,檢索萬方/維普/CNKI,共201篇。第三十九頁，共73頁。益賽普

獲得中國專家共識推薦關(guān)于TNF-拮抗劑依那西普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的建議

——依那西普治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎專家組.中華內(nèi)科雜志.2010;49:546-9.依那西普治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的專家共識——全國兒童風(fēng)濕病協(xié)作組.臨床兒科雜志.2011;6:587-591.中國銀屑病治療指南(2008版)——中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會銀屑病學(xué)組.中華皮膚科雜志2009;42(3):213-4.

第四十頁，共73頁。益賽普

治療費用更被國內(nèi)患者接受益賽普25mg規(guī)格E=國外同類產(chǎn)品第四十一頁，共73頁。益賽普

治療強(qiáng)直性脊柱炎

隨機(jī)雙盲多中心對照臨床研究第四十二頁，共73頁。試驗單位解放軍總醫(yī)院中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2008,12(5),314-32043第四十三頁，共73頁。入選標(biāo)準(zhǔn)n=143，平均病程9年以上符合1966年AS紐約分類標(biāo)準(zhǔn)，人類白細(xì)胞抗原(HLA)-B27+中重度活動性ASBathAS疾病活動性指數(shù)(BASDAI)≥4脊柱痛VAS評分≥4中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2008,12(5),314-32044第四十四頁，共73頁。試驗方案中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2008,12(5),314-32045第四十五頁，共73頁。主要評價指標(biāo)：ASAS20患者疾病總體評價(VAS評分)夜間背痛和總體背痛(VAS評分)BASFI(AS功能指數(shù)--脊柱功能)脊柱炎癥46第四十六頁，共73頁。益賽普起效迅速47第四十七頁，共73頁。迅速降低炎性指標(biāo)48第四十八頁，共73頁。結(jié)果：ASAS20中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2008,12(5),314-32049第四十九頁，共73頁。安全性注射部位皮膚反應(yīng)為最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率為24.3%，均為輕至中度反應(yīng)感染的發(fā)生率與安慰劑組的無統(tǒng)計學(xué)差異，多為較輕的上呼吸道感染沒有發(fā)現(xiàn)對肝腎功能、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)的影響中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2008,12(5),314-32050第五十頁，共73頁。結(jié)論益賽普既具有NSAIDs藥物的快遞止痛、緩解癥狀的作用同時具有控制病情活動，改善患者的功能狀況的作用快速降低實驗室的炎性指標(biāo)耐受性及安全性較好51第五十一頁，共73頁。治療目標(biāo)基本治療目標(biāo)是最大限度保證長期的生活質(zhì)量，通過以下手段加以實現(xiàn):控制癥狀和炎癥預(yù)防進(jìn)行性骨結(jié)構(gòu)破壞軀體功能保全或恢復(fù)重返社會除了藥物治療和手術(shù)治療之外，還應(yīng)包括體療、物理治療、心理干預(yù)、日常保養(yǎng)52第五十二頁，共73頁。TNF拮抗劑一覽表產(chǎn)品

益賽普?

ER（依那西普）（依那西普）（英夫利昔）Etanercept

Etanercept

Infliximab

結(jié)構(gòu)

全人受體-抗體

全人受體-抗體

人-鼠嵌合

融合蛋白

融合蛋白單克隆抗體藥代動力學(xué)

達(dá)峰時間

51hours51hours5minutes峰值血液濃度

3ug/ml3ug/ml77ug/ml半衰期

3-5.5days3-5.5days8-9.5daysSFDA批準(zhǔn)

強(qiáng)直性脊柱炎

強(qiáng)直性脊柱炎

強(qiáng)直性脊柱炎

規(guī)格12.5mg/瓶25mg/瓶25mg/瓶100mg/瓶用量用法25mg皮下注射2次/周25mg皮下注射2次/周靜脈滴注RA：3mg/kg；AS：5mg/kg；第0,2,6周后價格（元）RMB/瓶420-480/12.5mg/瓶24006500（AS）半年費用46080115200158400（AS）年費9216023040031680053第五十三頁，共73頁。治療費用比較治療強(qiáng)直性脊柱炎3個月需要費用比較單位：元54第五十四頁，共73頁?？偨Y(jié)

益賽普治療強(qiáng)直性脊柱炎療效優(yōu)異，安全性良好、起效快；中國人群最多使用經(jīng)驗；獲得中國專家共識推薦；治療費用合理，被國內(nèi)患者接受55第五十五頁，共73頁。病例分享56第五十六頁，共73頁。病例1-專家按實際情況填寫基本信息

性別：男

/女年齡：_____

AS病程：_____年_____月

伴隨/未伴隨有其他疾?。话殡S疾病名稱______________治療前臨床表現(xiàn)：

關(guān)節(jié)：無/紅腫/變性/______________等表現(xiàn)

自理能力：例如：穿衣、沐浴、外出、家務(wù)等方面實驗室檢查：

血沉(ESR)

_陽性/陰性C反應(yīng)蛋白（CRP)：________

HLA-B27：陽性/陰性57第五十七頁，共73頁。治療前照片&用藥情況正規(guī)治療藥名1：_益賽普_；用藥時長：____月藥名2：_________；用藥時長：____月藥名3：_________；用藥時長：____月藥名4：_________；用藥時長：____月治療前患部X光片/照片（請?zhí)砑釉谙驴蛑校?8第五十八頁，共73頁。治療后照片&臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：

關(guān)節(jié)：無/紅腫/變性/______________臨床表現(xiàn)得到改善

自理能力：例如：穿衣、沐浴、外出、家務(wù)等方面實驗室檢查：

血沉(ESR)

_陽性/陰性C反應(yīng)蛋白（CRP)：________

HLA-B27：陽性/陰性治療前患部X光片/照片（請?zhí)砑釉谙驴蛑校?9第五十九頁，共73頁。治療前后生活狀態(tài)對比（男）治療前治療后60第六十頁，共73頁。治療前后生活狀態(tài)對比（女）治療前治療后61第六十一頁，共73頁。62第六十二頁，共73頁。簡介及理念2010年4月由中國醫(yī)師協(xié)會主辦、中信