高尿酸血癥及痛風的治療研究

高尿酸血癥及痛風的治療研究第1頁/共26頁2高尿酸血癥及痛風的治療

ThetreatmentofHUAandGout第2頁/共26頁HUA的由來生成：細胞分解代謝是主要來源（80%）食物來源（20%）排泄：腎小球濾過腎小管分泌參考值：男性240～360μmol/L(4～6mg/dL)女性180～300μmol/L(3～5mg/dL)尿酸單位換算1mg/dl≈60μmol/L第3頁/共26頁低嘌呤飲食5天留取24h尿檢測尿尿酸水平90%的原發(fā)性HUA屬于尿酸排泄不良型HUA分型診斷第4頁/共26頁HUA診斷定義：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血尿酸（SUA）干預治療切入點HUA是多種心血管疾病及代謝相關疾病(2型糖尿病、高血壓、慢性腎病等)

獨立危險因素GOUT特指急性特征性關節(jié)炎和慢性痛風石疾病，可并發(fā)腎臟病變，重者可出現(xiàn)關節(jié)破壞、腎功能受損>360umol/L>420umol/L概述第5頁/共26頁流行病學SUA水平與胰島素抵抗顯著相關與BMI、TC、TG、LDL-C正相關與HDL-C負相關與腎性高血壓相關急、慢性尿酸性腎病和腎結石增加腎衰風險腎衰發(fā)生及預后的強有力預測因素SUA水平每增加60μmol/L新發(fā)糖尿病風險增加17%高血壓發(fā)病相對危險增加13%冠心病死亡風險增加12%第6頁/共26頁HUA的篩查和預防HUA的高危人群包括：高齡、男性、肥胖、一級親屬中有痛風史、靜坐的生活方式等避免各種危險因素：飲食因素：高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內臟、肉湯、酒（啤酒尤甚）疾病因素：HUA多與心血管和代謝性疾病伴發(fā)，相互作用，相互影響長期使用可能造成尿酸升高的治療伴發(fā)病的藥物：噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等避免應用噻嗪類利尿劑小劑量阿司匹林（<325mg/d）不建議停用第7頁/共26頁8痛風第8頁/共26頁痛風石第9頁/共26頁HUA患者SUA的控制目標GOUT與HUA直接因果相關，應嚴格控制血尿酸在＜360umol/L，有痛風發(fā)作史者，SUA應＜300umol/L并長期維持>360μmol/L≤360μmol/L膝關節(jié)液尿酸鹽結晶發(fā)生率87.5%43.8%痛風發(fā)作一年內1次一年內6次將SUA控制在300μmol/L以下更有利于痛風石的溶解第10頁/共26頁HUA≠GOUTHUA是痛風發(fā)生的最重要的生化基礎和最直接病因大多數(shù)HUA并不發(fā)展為GOUT11%～49%的痛風患者在急性期時SUA在正常值范圍急性炎癥及應激情況下，SUA作為急性期反應物臨時降低急性期腎臟排泄尿酸增加患者在痛風發(fā)作時停止了一些引起HUA的因素，如停用利尿劑、減肥或戒酒81%SUA正常的新診斷痛風患者在1個月左右尿酸均會升高第11頁/共26頁HUA的一般治療1.生活方式指導飲食治療大約可以使SUA降低70～90μmol/L健康飲食：以低嘌呤食物為主多飲水，戒煙限酒：保證尿量在每天＞1500mL堅持運動，控制體重：每日中等強度運動30min以上2.積極控制肥胖、MS、T2DM、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等

第12頁/共26頁HUA的飲食建議避免限制鼓勵內臟等高嘌呤食物牛、羊、豬肉、海鮮低脂或無脂食品高果糖谷物糖漿的飲料或食物天然果汁、糖、甜點、鹽、醬油調味汁蔬菜酒精濫用（發(fā)作期或進展期者嚴格禁酒）酒精（尤其是啤酒，也包括白酒）第13頁/共26頁HUA的一般治療3.適當堿化尿液當尿pH6.0以下時，需堿化尿液，堿化尿液過程中要檢測尿pH常用藥物：碳酸氫鈉：每次1g，每日3次。胃部不適，堿血癥，鈉負荷過重枸櫞酸鉀鈉合劑：每次10～30mL，每日3次。監(jiān)測血鉀，腎功不全慎用第14頁/共26頁急性癥狀緩解（≥2周）后開始降尿酸治療也可在急性期抗炎治療的基礎上立即開始降尿酸治療單藥治療SUA不達標，則可以考慮聯(lián)合治療二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平均有不同程度的降尿酸作用，建議優(yōu)先選擇持續(xù)降尿酸治療6個月HUA的藥物治療第15頁/共26頁HUA的藥物治療痛風確診急性期治療降尿酸治療急性發(fā)作治療：24h內，服用NSAIDs，秋水仙堿或類固醇藥物急性發(fā)作預防：小劑量秋水仙堿或（和）NSAIDs連用6個月

無效或不耐受換用小劑量強的松（龍）連用6個月持續(xù)降尿酸治療排泄不良：苯溴馬隆，丙磺舒生成過多：別嘌醇，非布司他混合型：以上單用或聯(lián)用SUA

達標？增加劑量調整藥物定期復查長期治療SUA控制目標：SUA最低控制目標為<360umol/L；SUA<300umol/L更有利于控制癥狀和體征SUA：血尿酸第16頁/共26頁苯溴馬隆別嘌醇非布司他藥理作用促尿酸排泄抑尿酸生成抑尿酸生成用法用量50-100mg，Qd同時堿化尿液小劑量起始50mg，Bid/Tid最大量600mg/日40-80mg，Qd不良反應腹瀉、皮疹、肝損害罕見胃腸道不適、皮疹、肝功損害、骨髓抑制肝功異常、惡心、皮疹、關節(jié)痛禁忌Ccr<20ml/min24h尿尿酸排出量>3.54mmol或有泌尿系結石孕期及哺乳期Ccr＜15ml/min嚴重肝功不全，明顯血細胞低下孕期及哺乳期正在接受硫唑嘌呤、巰嘌呤治療者特點強度及達標率強長期治療1年以上可有效溶解痛風石非選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑Ccr＜60ml/min需要調整劑量非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑輕中度肝腎功能不全患者無需調整劑量17HUA的藥物治療第17頁/共26頁在輕中度慢性腎衰竭的治療及減輕腎損傷、延緩腎衰竭進展方面，別嘌醇優(yōu)于苯溴馬隆KangDH，NakagawaT，F(xiàn)engL，etal．Aroleforuricacidintheprogressionofrenaldisease[J].

JAmSocNephrol2002，13(12):2888－2897.苯溴馬隆在治療原發(fā)性痛風高尿酸血癥的療效方面與別嘌呤醇相當，但不良反應少于別嘌呤醇，安全性更好邵莉，魏麗.苯溴馬隆與別嘌呤醇治療原發(fā)性痛風高尿酸血癥療效與安全性比較的Meta分析[J].ChinJEvid-basedMed2012,12(6):722-726苯溴馬隆對高尿酸引起的異常的空腹血糖值胰島素耐量與糖耐量的調控更有優(yōu)勢萬盟,張倩,等.別嘌醇與苯溴馬隆對高尿酸小鼠糖代謝的影響.[J]中國醫(yī)藥導報2014,11(25):18-2118文獻報道第18頁/共26頁19文獻報道非布司他對氧化型和還原型黃嘌呤氧化酶均有抑制作用,非布司他患者應答率高于別嘌醇代謝速度上的差異可能造成非布司他藥效達穩(wěn)迅速,而別嘌醇藥效達穩(wěn)較慢SUNYI,LILIANG,etal.Amodel-basedmeta-analysistocompareurate-loweringresponserateoffebuxostatandallopurinolingoutpatient.[J]ActaPharmaceuticaSinica2014,49(12):1674?1683第19頁/共26頁20非布司他可作為經別嘌醇治療而未達到SUA控制目標或不能耐受別嘌醇的高尿酸血癥患者的新選擇El-ZawawyH,MandellBF.Managinggout；howisitdifferentinpatientswithchronickidneydisease?[J].CleveClinJMed,2010,77(12):919－28.蔣蘭蘭，金星，等.非布司他治療痛風伴高尿酸血癥患者的有效性及安全性.[J]實用醫(yī)學雜志，2014,30（17）：2827-2829.使SUA降至＜360umol/l，非布司他40mg與別嘌醇相近，80mg的效果優(yōu)于40mg和別嘌醇，特別是對sUA600umol/l或伴有痛風石的患者尤為顯著；輕至中度腎損害者使用本品40，80mg，其降低SUA的能力均優(yōu)于別嘌醇KHANNAD,FITZGEＲALDJD,etal．2012AmericanCollegeofRheumatologyGuidelinesforManagementofGout．Part1:SystematicNonpharmacologicandPharmacologicTherapeuticApproachestoHyperuricemia[J].ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64(10):1431－1446．文獻報道第20頁/共26頁21文獻報道除了肝酶升高外，使用非布司他40和80mg產生的其他幾種ARDs的發(fā)生率均未超過別嘌醇

StockerSL,McLachlanAJ,SavicRM,etal.Thepharmacokineticsofoxypurinolinpeoplewithgout[J].BrJClinPharmacol,2012,74:477?489.在為期28周的APEX研究中發(fā)現(xiàn)使用非布司他80mg組的心血管事件較多ZHUXiao-yu,ZHAOZhi-gang,etal.ClinicalApplicationandProgressintheTreatmentofGoutMedication,Febuxostat.[J]DrugEvaluation2014,11(20):27.第21頁/共26頁進展尿酸酶:催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低SUA水平生物合成的尿酸氧化酶主要有：①重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase）②聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（PEG-uricase）③培戈洛酶（Pegloticase）第22頁/共26頁高流行、年輕化、男性高于女性、沿海高于內地多種心血管危險因素及相關疾病的獨立危險因素分型診斷有利于治療藥物的選擇預防核心：生活方式指導、避免高危因素嚴格控制SUA＜360μmol/L，最好300μmol/L，長期維持無癥狀HUA，應予以積極地分層治療小結第23頁/共26頁小結降尿酸治療多選擇別嘌醇或苯溴馬隆，長期甚至終身維持治療。臨床上，對于存在輕中度腎功能損害、別嘌醇不耐受、目前治療不能維持血尿酸達目標值的患者應考慮應用非布司他單藥治療不能使血尿酸控制達標，則可以考慮聯(lián)合治療氯沙坦、氨氯地平、二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特等