精選本藥物代謝動(dòng)力學(xué)講義

（優(yōu)選）本藥物代謝動(dòng)力學(xué)目前一頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)2●藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics簡稱藥動(dòng)學(xué)，研究藥物在機(jī)體的作用下所發(fā)生的變化及其規(guī)律的學(xué)科。？目前二頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)3前瞻思考？1.藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式有哪些？各具的特點(diǎn)？2.什么是吸收、分布、代謝、排泄、首過消除、再分布、血腦屏障、胎盤屏障、肝藥酶、肝藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑、肝腸循環(huán)？3.什么是峰濃度、達(dá)峰時(shí)間、AUC、一級動(dòng)力學(xué)消除、零級動(dòng)力學(xué)消除、生物利用度、表觀分布容積、消除半衰期、血漿清除率、血漿穩(wěn)態(tài)濃度？目前三頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)4藥物代謝動(dòng)力學(xué)講授內(nèi)容：藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的體內(nèi)過程體內(nèi)藥量（藥物濃度）-時(shí)間關(guān)系藥物消除動(dòng)力學(xué)房室模型藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化目前四頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)5●藥物體內(nèi)過程即：機(jī)體對藥物的處置 （disposition）?吸收(absorption)?分布(distribution)?代謝(metabolism)→生物轉(zhuǎn)化?排泄(excretion)目前五頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)6目前六頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)7第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物在體內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式●濾過(filtration)●簡單擴(kuò)散(simplediffusion)●載體轉(zhuǎn)運(yùn)(carrier-mediatedtransport)?

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)?

易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)●胞裂外排（exocytosis）

目前七頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（MembraneTransfer）ATPADP-Pisimple

diffusioncarrier-mediatedendocytosisactivefacilitated目前八頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)98（一）濾過（filtration）?定義：

水溶性的極性藥物分子，借助于膜兩側(cè)的流體靜壓或滲透壓通過細(xì)胞膜的水性通道，由細(xì)胞膜一側(cè)到達(dá)另一側(cè)。如：腎小球?yàn)V過。目前九頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)10?特點(diǎn)：1）水溶性物質(zhì)；2）順濃度差，高低；3）通過細(xì)胞膜的水性通道；4）不耗能，不需要載體；5）無飽和性，無競爭性抑制；目前十頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)11（二）簡單擴(kuò)散(Simplediffusion)絕大多數(shù)藥物通過生物膜的方式，也稱被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Passivediffusion)。是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的最常見、最重要的形式。?定義：

指非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過細(xì)胞膜。目前十一頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)12?簡單擴(kuò)散過程？1.藥物首先分散在水相（利用水溶性）；2.進(jìn)入脂層（利用脂溶性）；3.從脂層通過擴(kuò)散進(jìn)入膜的另一側(cè)；4.終止時(shí)間：在膜兩側(cè)濃度相等時(shí)，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。

目前十二頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)131）絕大多數(shù)藥物按此方式轉(zhuǎn)運(yùn)；2）順濃度差，高低；3）通過細(xì)胞膜脂質(zhì)層；4）不需要載體，不耗能；5）無飽和性，無競爭性抑制；?特點(diǎn)7：目前十三頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)146）藥物通過胞膜的速度受藥物理化性質(zhì)的影響；

?藥物分子大?。?/p>

?藥物脂溶性；

?藥物解離狀況；

分子量小、脂溶性高、極性小、非解離型的藥物容易透過細(xì)胞膜。目前十四頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)157）藥物通過細(xì)胞膜的速度受環(huán)境pH的影響?--------------離子障

ion-trapping?大多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性；?原則：藥物解離程度脂溶性跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)效應(yīng)。目前十五頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)16?

離子型分子帶有正電荷或負(fù)電荷不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象稱為離子障（iontrapping）。離子障（iontrapping）目前十六頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)17Handerson-Hasselbalch公式pKa是解離常數(shù)(Ka)pKa決定藥物分子解離量目前十七頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)18pKa值的概念pKa值——是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時(shí)溶液的pH值。注意：pKa值不是藥物自身的pH值。藥物離子化程度受自身pKa值及所在溶液的pH值決定。目前十八頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)19體液pH值對弱酸或弱堿性藥物解離的影響目前十九頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)20小結(jié)pH值較高（堿化），酸性藥物解離多，堿性藥物解離少。pH值較低（酸化），酸性藥物解離少，堿性藥物解離多。--------酸酸堿堿易跨膜，酸堿堿酸難跨膜。目前二十頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)21pKa值概念的應(yīng)用

在生理情況下細(xì)胞內(nèi)液pH為7.0，細(xì)胞外液及血漿為7.4。例子：（弱酸性藥物）

1、提升血液pH值可使弱酸性藥物向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)；2、降低血液pH值使其向細(xì)胞內(nèi)濃集。目前二十一頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)22某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿中排出？問題目前二十二頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)23?定義：跨膜蛋白在細(xì)胞膜的一側(cè)與藥物或生理性物質(zhì)結(jié)合 后，發(fā)生構(gòu)型改變，在細(xì)胞膜的另一側(cè)將結(jié)合的內(nèi)源性物 質(zhì)或藥物 釋出的過程。?特點(diǎn)：–

選擇性(seletivity)–

飽和性(saturation)–

競爭性（competition,競爭性抑制）（三）載體轉(zhuǎn)運(yùn)目前二十三頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)241.易化擴(kuò)散facilitateddiffusion1）順濃度差，高低；2）不消耗能量；3）需要載體；4）有選擇性，飽和性，競爭性；

目前二十四頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)252.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)activetransport1）是少數(shù)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)方式；2）逆濃度差，低高，耗能；3）需要載體；4）有飽和性和競爭性抑制；

目前二十五頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)26被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)定義依賴膜兩側(cè)濃度差順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)（高→低）不依賴膜兩側(cè)濃度差逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)（低→高）特點(diǎn)?不需要載體?不消耗能量?無飽和現(xiàn)象?不同藥物同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無競爭性抑制現(xiàn)象?當(dāng)可跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物分子在膜兩側(cè)濃度相等時(shí)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡?需要載體特異性選擇性?消耗能量?有飽和現(xiàn)象?同一載體同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)不同藥物時(shí)，有競爭性抑制現(xiàn)象?當(dāng)膜一側(cè)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)完畢時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)即停止應(yīng)用大多數(shù)脂溶性藥物少數(shù)藥物和關(guān)鍵離子（如Na+

、Ca2+

、K+

）

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（簡單擴(kuò)散）與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的區(qū)別？目前二十六頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)27二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素?藥物的物化性質(zhì)（分子量、脂溶度、解離度—通透系數(shù)）

1.影響因素

?膜面積、厚度

?體液pH

?膜兩側(cè)藥物濃度差（C1－C2）

?組織血流量2.Fick定律

目前二十七頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)28吸收Absorption

；分布Distribution；代謝Metabolism；排泄Excretion；第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程目前二十八頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)29一、吸收absorption定義：用藥部位血液循環(huán)；意義:反映藥物起效快慢、作用強(qiáng)弱；重要參數(shù)：達(dá)峰時(shí)間（Tmax

）；峰濃度（Cmax）；藥-時(shí)曲線下面積（AUC）目前二十九頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)30hPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰濃度（Cmax）曲線下面積（AUC）單位：ngh/mL反映藥物體內(nèi)總量達(dá)峰時(shí)間（Tmax）目前三十頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)31?影響藥物吸收的因素：1.藥物理化性質(zhì)；2.給藥途徑；3.藥物劑型；4.影響藥物從消化道內(nèi)吸收的主要因素；目前三十一頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)321.藥物理化性質(zhì)：●分子量；●脂溶性；●解離度；問題：什么樣的藥物容易被吸收？目前三十二頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)332.給藥途徑●常見的給藥方式：靜脈、吸入、舌下和直腸、肌內(nèi)注射、皮下注射、口服、皮膚●吸收速度：？目前三十三頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)34（一）口服給藥peros，po1.最常用，方便、經(jīng)濟(jì)和安全；

2.從胃腸粘膜吸收，主要在腸道；

3.吸收慢且不規(guī)則；

4.不適于昏迷、抽搐或不合作的病人；

5.受首過消除等許多因素影響。

？目前三十四頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)3528口服給藥(Oralingestion)吸收部位主要在小腸?停留時(shí)間長，絨毛吸收面積大。?毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富；?

pH5～8，對藥物解離影響小。●胃腸道各部位的吸收面大小(m2)?口腔0.5-l.0?直腸0.02?胃?小腸100?大腸目前三十五頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)3630首過消除(Firstpasseliminaiton)藥物經(jīng)肝門靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物目前三十六頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)37?首過消除(firstpasselimination)某些藥物首次通過腸壁或經(jīng)肝門靜脈時(shí)，被其中的酶所代謝，致使進(jìn)入體循環(huán)藥量減少的一種現(xiàn)象。也稱首關(guān)代謝、首關(guān)效應(yīng)或第一關(guān)卡效應(yīng)?！駟栴}：首過消除高，則生物利用度低？目前三十七頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)38（二）吸入（呼吸道給藥，inhalation）

?定義：經(jīng)口鼻吸入的藥物從肺泡吸收的給藥方式；

肺泡上皮細(xì)胞能吸收5μm左右微粒，肺泡表面積大(達(dá)200m2)，●適用于揮發(fā)性藥物和氣體藥物，如鼻炎噴霧劑；

目前三十八頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)39（三）局部用藥●完整的皮膚吸收能力差；?適用于脂溶性高的藥或加促皮吸收的藥劑，如皮康王、無極膏。?問題生活當(dāng)中，還有哪些是局部給藥？目前三十九頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)40（四）舌下、直腸給藥●口腔吸收

□無首過消除現(xiàn)象，起效快；

□吸收面積小；

□藥物溶出難；

□用于少數(shù)用量小及脂溶性高的藥物。如：硝酸甘油

●直腸吸收□吸收面積??；

□吸收速度慢而不規(guī)則；□仍有首過消除；

□用于少數(shù)刺激性強(qiáng)的藥物或不能口服藥物的病人。目前四十頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)41（五）注射給藥□靜脈注射(intravenousinjection,iv)；□靜脈滴注(intravenousinfusion,ivindrop)；□肌內(nèi)注射(intramuscularinjection,im)；□皮下注射(subcutaneousinjection,sc)；目前四十一頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)42肌內(nèi)和皮下給藥●特點(diǎn)：□通過毛細(xì)血管壁吸收（簡單擴(kuò)散、濾過）；□可避免胃腸液中酸堿及消化酶對藥物的影響；□可避免首過消除現(xiàn)象；□給藥劑量準(zhǔn)確；□藥物效應(yīng)快速顯著。●影響因素：

□藥物在組織間液的溶解度；□注射部位血流量；□注射藥物劑型。目前四十二頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)43血管內(nèi)給藥□方式：靜脈注射、靜脈滴注。□無吸收過程，可迅速起效；

□適用于治療指數(shù)小、藥物容積大、不易吸收或刺激性強(qiáng)的藥物●不同途徑給藥吸收速度排序：吸入>舌下、直腸給藥>肌內(nèi)>皮下>口服>皮膚給藥目前四十三頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)44給藥方式與血藥濃度的關(guān)系目前四十四頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)“能吃藥最好不打針，能打針最好不掛水?！蹦壳八氖屙揬總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)464.影響藥物從消化道內(nèi)吸收的主要因素A.物理化學(xué)因素B.生物學(xué)因素

(1)胃腸pH(2)胃排空速度和腸蠕動(dòng)(3)胃腸食物及其他內(nèi)容物3.藥物劑型目前四十六頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)47二、分布(distribution)□大部分藥物的分布過程屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。定義：藥物從血循環(huán)器官組織；特點(diǎn)：不同步，不均勻；靶器官的濃度決定藥理作用的強(qiáng)度；藥物局部的蓄積可能產(chǎn)生毒性作用。目前四十七頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)48藥物分布規(guī)律藥物由靜脈回流到心臟，從動(dòng)脈先向體循環(huán)血流量相對大的組織器官分布，再轉(zhuǎn)向血流量相對小的組織器官，最后達(dá)到各組織間分布的動(dòng)態(tài)平衡。目前四十八頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)49●血漿蛋白結(jié)合率；●器官血流量；●組織細(xì)胞結(jié)合；●體液pH值和藥物理化性質(zhì)；●體內(nèi)屏障；

影響分布的因素目前四十九頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)50目前五十頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)51□特點(diǎn)：

●分子量大；

●不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；

●暫時(shí)失去藥理活性；

●不被肝代謝滅活；

●不被腎排泄。□性質(zhì)：結(jié)合型藥物

藥物與血漿蛋白結(jié)合

游離型藥物+血漿蛋白可逆性、飽和性、競爭性置換。目前五十一頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)52A藥：99%B藥：98%＋藥物與血漿蛋白結(jié)合-競爭置換A藥：釋放98%A藥游離型藥物濃度上升98%，理論上可達(dá)100%。目前五十二頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)533.組織細(xì)胞結(jié)合具選擇性、特殊的親和力，不均勻分布。

2.器官血流量?高灌注量組織分布速度快,藥量多；低灌注量相反。目前五十三頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)54胞內(nèi)外分布pH7.4

●PH值對藥物分布的影響：

?弱酸性藥物

?弱堿性藥物●理化性質(zhì)對藥物分布的影響：

?分子大小

?脂溶性高低

?解離度

4.體液pH值和藥物理化性質(zhì)pH7.0目前五十四頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)55□血腦屏障(blood-brainbarrier,BBB)

是血－腦、血－腦脊液及腦脊液－腦三種屏障的總稱。能阻礙藥物穿透的主要是前二者。特點(diǎn)：●脂溶性或小分子藥物可通過；●葡萄糖以載體轉(zhuǎn)運(yùn)方式通過；●可變性，炎癥時(shí)通透性↑5.體內(nèi)屏障目前五十五頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)56血腦屏障(Blood-brain

barrier,BBB)由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成

非腦細(xì)胞 腦細(xì)胞目前五十六頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)57□血眼屏障(blood-eyebarrier)

循環(huán)血液與眼球內(nèi)組織液之間的屏障?！跆ケP屏障(placentalbarrier)

?

是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障；

?

與一般毛細(xì)血管無顯著差別；

?

不能保護(hù)胎兒免遭外源性化合物的影響。目前五十七頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)58定義：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性的變化，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑?！袼幬锏南绞街饕獮樯镛D(zhuǎn)化：1.有效物無效物大多數(shù)藥物；2.無效物有效物可的松氫化可的松；3.無毒有毒對乙酰氨基酚代謝物肝毒性；4.有效物有效物利福平乙?；Ｆ?；三、代謝（生物轉(zhuǎn)化）目前五十八頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)59

藥物極性水溶性酶排泄(Ⅱ相)結(jié)合化學(xué)結(jié)構(gòu)改變活化失活(Ⅰ相)氧化還原水解酶藥物代謝過程引入或脫去(-OH、-CH3、-NH2、-SH)目前五十九頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)60藥物代謝酶專一性酶AChEMAO非專一性酶●肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)（肝藥酶）特點(diǎn)：1.主要氧化酶是細(xì)胞色素P-450；

2.作用專一性低；

3.多態(tài)性，個(gè)體差異性大；

4.活性易變，可被誘導(dǎo)或抑制。目前六十頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)61細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)（cytochromeP450enzymaticsystem）□藥酶的誘導(dǎo)與抑制：–

肝藥酶誘導(dǎo)（劑）：如，利福平、乙醇、卡馬西平–

肝藥酶抑制（劑）：

如，紅霉素、異煙肼對華法林、丙磺舒；雙香豆素、保泰松對苯妥英的代謝產(chǎn)物；西咪替丁對華法林、地西泮；□自身誘導(dǎo)：藥物本身就是它們誘導(dǎo)的藥物代謝酶的底物，致使藥物自身代謝加快。（苯巴比妥、苯妥英、保泰松）–基礎(chǔ)藥物的藥理作用和毒性反應(yīng)增強(qiáng)或減弱。目前六十一頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)62CYP2E1

CYP1A1/2

Non-CYP enzymesCYP3A4/5/7CYP1B1

CYP2A6

CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9

CYP2C19 CYP2D6細(xì)胞色素P450(CytochromeP450,CYP)一類亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族目前六十二頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)63四、排泄excretion藥物原形/代謝產(chǎn)物通過排泄器官排出體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。排泄器官：腎臟（尿），膽道（糞），肺，腺體等。

目前六十三頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)64腎臟排泄

腎臟是最重要的排泄器官。目前六十四頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)651）腎小球?yàn)V過

□濾過，取決于分子大??；□僅游離型藥物及其代謝產(chǎn)物能通過；2）腎小管分泌□主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；□競爭性抑制（青霉素&丙磺舒）抑制分泌。?。∧壳傲屙揬總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)663）腎小管重吸收●

（簡單）擴(kuò)散-被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；□分子量低、脂溶性高、非解離型多，重吸收，排泄慢?！跄蛞簆H：弱酸性藥物在堿性尿中解離多，排泄多（阿司匹林）；弱堿性藥物在酸性尿中解離多，排泄多（苯丙胺）；目前六十六頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)67腎臟排泄的意義藥物經(jīng)腎濃縮，在尿中濃度高?！踔委熋谀蛳到y(tǒng)感染（如鏈霉素）；□引起不良反應(yīng)（如磺胺藥損害腎臟）；2.改變pH可使藥物療效增加/藥物排泄增加?！鯄A化尿液使氨基糖苷類抗菌作用增強(qiáng)；□巴比妥類中毒時(shí)，堿化尿液加速其排出；3.腎功能不良時(shí)，慎用或禁用經(jīng)腎排泄的藥物。目前六十七頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)68

?肝腸循環(huán)經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物部分可再經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收，經(jīng)肝臟進(jìn)入血液循環(huán)，形成的肝—膽汁—小腸間的循環(huán)。

Liver

BileductGut2.消化道排泄目前六十八頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)69肝腸循環(huán)

hepatoenteralcirculation意義●治療膽道感染（如四環(huán)素、紅霉素等）；●有肝腸循環(huán)藥物，作用明顯延長，若中止肝腸循環(huán)，促進(jìn)藥物排出，可解毒（如洋地黃毒苷）。目前六十九頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)703.其它排泄途徑肺－揮發(fā)性藥物，酒精；乳汁－（偏酸性），弱堿性藥物（嗎啡，丙基硫氧嘧啶）容易自乳汁排出，哺乳期婦女慎用或禁用；唾液腺，汗腺等；目前七十頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)71一、一次給藥的藥-時(shí)曲線下面積藥－時(shí)曲線下面積(AUC)：藥－時(shí)曲線下覆蓋的面積。與吸收后進(jìn)入體循環(huán)的藥量成正比，反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的總量，其單位是μg/(ml·h)。第三節(jié)藥量-時(shí)間關(guān)系目前七十一頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)72□峰濃度(Cmax)

用藥后所能達(dá)到的最高血藥濃度。通常與藥物劑量成正比，反映藥物吸收程度的大小。□達(dá)峰時(shí)間(Tmax)

用藥后達(dá)到最高濃度的時(shí)間，反映藥物的吸收速度。

目前七十二頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)73AUC的計(jì)算方法Bβ

Aα+=AUC0→∞□積分法：Cn

β+□梯形面積法：AUC0→∞=AUC0→n目前七十三頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)7468梯形面積法求AUC0→tt目前七十四頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)75藥-時(shí)曲線的意義□藥-時(shí)曲線上升段的斜率：吸收快時(shí)，斜率大；吸收慢時(shí)，斜率?。弧踅刀蔚钠露龋合斓乃幬?，下降坡度大；消除慢的藥物，則較平坦；□Cmax的高低和Tmax的長短：反映藥物吸收程度的大小和吸收速度的快慢；□給藥途徑、劑量、分布可影響藥一時(shí)曲線的形態(tài)。目前七十五頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)76二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度□穩(wěn)態(tài)濃度(坪濃度，Css)

按照一級動(dòng)力學(xué)消除的藥物，連續(xù)恒速給藥或分次恒量給藥，當(dāng)進(jìn)入體內(nèi)的藥物量等于消除的藥物量時(shí)，血藥濃度維持基本穩(wěn)定的水平。目前七十六頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)

連續(xù)恒速給藥時(shí)的時(shí)效曲線□經(jīng)4-5個(gè)半衰期血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)；目前七十七頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)78□提高給藥頻率或增加給藥劑量均不能提前到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，只能改變體內(nèi)藥物總量或峰濃度與谷濃度之差?！醴€(wěn)態(tài)濃度的波動(dòng)幅度與給藥間隔成正比

靜脈恒速滴注能維持穩(wěn)態(tài)濃度而無明顯的上下波動(dòng)。分次肌注或口服給藥可使穩(wěn)態(tài)濃度有明顯上下波動(dòng)。□穩(wěn)態(tài)濃度的高低與給藥總量成正比

劑量大則穩(wěn)態(tài)濃度高，劑量小則穩(wěn)態(tài)濃度低。穩(wěn)態(tài)濃度的特點(diǎn)目前七十八頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)79□某病人病情危急，需立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應(yīng)如何給藥其它方法縮短給藥間隔時(shí)間加大劑量?臨床上常采用負(fù)荷量給藥。目前七十九頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)目前八十頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)81第四節(jié)速率類型●

一級動(dòng)力學(xué)消除（first-orderkineticselimination，恒比消除，線性消除）–

單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定比例消除?！窳慵墑?dòng)力學(xué)消除（zero-orderkineticselimination，恒量消除，非線性消除）□消除(elimination)：藥物代謝與排泄的總和。目前八十一頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)82□正常用量時(shí)出現(xiàn)；□單位時(shí)間內(nèi)消除某恒定比例的藥物；□消除速率與血藥濃度有關(guān)；?□在普通坐標(biāo)系中為曲線，半對數(shù)坐標(biāo)圖中為直線；□t1/2恒定，與血藥濃度無關(guān)；□Ct=C0e-kett1/2=0.693/ke?一級動(dòng)力學(xué)消除特點(diǎn)（機(jī)體的消除能力超過劑量）dc/dt=-kC目前八十二頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)83?Ct=-k0t+C0t1/2=0.5C0/K

?過量用藥時(shí)出現(xiàn)；?單位時(shí)間消除恒量的藥物；?消除速率與藥量或濃度無關(guān)，與初始濃度無關(guān)；??在普通坐標(biāo)系中為直線，半對數(shù)坐標(biāo)圖中為曲線；?t1/2不恒定，與初始血藥濃度有關(guān)，劑量越大，t1/2越長；

?零級動(dòng)力學(xué)消除特點(diǎn)（劑量超過機(jī)體的消除能力）dc/dt=-k0目前八十三頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)84時(shí)間

時(shí)間零級

一級

零級

對數(shù)濃度

一級濃度

目前八十四頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)85類型衰減方式半衰期血濃度下降不良反應(yīng)發(fā)生率一級恒比不變快低零級恒量變慢高●一級與零級消除動(dòng)力學(xué)的比較目前八十五頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)86dC dt=―Vmax·

C Km+C

□混合消除動(dòng)力學(xué)?

一些藥物在低濃度或低劑量時(shí)，按一級動(dòng)力學(xué)消除，達(dá)到一定高濃度或高劑量時(shí)，因消除能力飽和，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量不再改變，按零級動(dòng)力學(xué)消除。如：水楊酸 米-曼方程式目前八十六頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)87

第五節(jié)房室模型（自學(xué)）

房室模型僅是便于進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)分析的一個(gè)概念。是假設(shè)人體作為一系統(tǒng)，內(nèi)分成若干房室。藥物進(jìn)人體內(nèi)可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把該系統(tǒng)分為一室和二室開放型模型等。1.一室模型

假定身體由一個(gè)房室組成。藥物進(jìn)入全身血液循環(huán)后迅速分布，并在血液與細(xì)胞間液之間達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，此時(shí)整個(gè)機(jī)體可視作單一房室，此房室的容積就是藥物在體內(nèi)的分布容積。2.二室模型

假定機(jī)體由兩個(gè)室組成，分別稱中央室與周邊室，藥物首先進(jìn)入中央室并在該室瞬間均勻分布，然后再緩慢地分布到周邊室。多數(shù)藥物屬二室模型藥物。

目前八十七頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)88□視身體為一系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分若干房室；□為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)；□轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的部位均視為同一房室；□因藥物可進(jìn)、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)；□開放性一室模型和開放性二室模型為常見；房室模型特點(diǎn)小結(jié)（compartmentopenmodel）目前八十八頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)89第六節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)4□消除半衰期(t1/2,halflife)

血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。一、消除半衰期t1/2目前八十九頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)90意義：?確定給藥間隔，一般略等于或接近該藥的t1/2。?反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能，調(diào)整給藥劑量。?預(yù)測連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度或稱坪值的時(shí)間。

(即需經(jīng)過該藥的4~5個(gè)t1/2才能達(dá)到。)按一級動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，t1/2=0.693/kt?

為一常數(shù)，不受藥物初始濃度和給藥劑量的影響目前九十頁\總數(shù)一百頁\編于十三點(diǎn)91按