中藥新藥臨床前藥效及毒理

中藥新藥臨床前藥效

及

毒理研究

總論

第一章

基本概況

1985年國家頒布《中華人民共和國藥品管理法》《新藥審批辦法》《中成藥生產(chǎn)規(guī)范》使我國藥品管理、生產(chǎn)、研發(fā)逐步規(guī)范科學。2001年國家頒布了新《藥品管理法》2002年《藥品注冊管理辦法》完善與國際接軌國家實行藥品質(zhì)量規(guī)范化管理，具體為GMP、GLP、GCP、GAP、GSP等，包括藥品生產(chǎn)、研發(fā)、臨床（安全生產(chǎn)）、栽培、種植及銷售各個環(huán)節(jié)。GLP.(goodlabortarypraetice)GCP(goodcliniepractice)GAP(goodagricultureproctice)GSP(goodsaleproctice)GMP(goodmanufacturyproctice)同時加大抽查力度、月、季度公布抽查結(jié)果，藥品廣告，使用說明書等等方面。加強整頓、遺留品種、保健品、地標升部頒、民族藥物、醫(yī)院制劑。假藥定義：①藥品成份與國家標準不符的②非藥品冒充藥品者（另外還有：未經(jīng)批準生產(chǎn)、進口、未經(jīng)檢驗的、變質(zhì)的、被污染的、功能主治超范圍的）劣藥：藥品成分含量不符合國家標準的為劣藥，（另外：未注明有效期、或更改不注明或更改生批號，超過有效期，包括未經(jīng)批準，擅自添加輔料……劑、……劑）第一節(jié)

基本概念

一、新藥（新藥申請）未曾在中國境內(nèi)上市，銷售的藥品（西藥以往按進口申請對等）已上市藥品改劑型、給藥途徑、按新藥管理。進口藥申請，指在境外生產(chǎn)的藥品在中國上市銷售避免在國外批準在中國生產(chǎn)走進品藥渠道以前指的是：我國未生產(chǎn)過的藥品叫新藥。二、藥品注冊依照法定程序，對擬上市銷售的藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行系統(tǒng)評價，并做出是否同意進行藥物臨床研究，生產(chǎn)藥品或者進口藥品決定的審批過程。三、國家政策導向國家鼓勵研制新藥，對創(chuàng)制的新藥及治療疑難危重疾病的新藥實行加快審批（艾滋病、癌癥等）。四、藥物的臨床前研究為申請藥品（注冊而進行的藥物臨床前研究、包括合成工藝，提取方法，理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質(zhì)量標準、穩(wěn)定性、藥理、毒理、藥代動力學、藥材、炮制、加工、遺傳學、免疫學等研究）。其中安全性評價必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》五、非處方藥指國家藥監(jiān)局公布，不需憑執(zhí)業(yè)醫(yī)醫(yī)師處方，消費者可自行判斷，購買和使用的藥品（OTC）九十九條。六、藥品標準國家藥品標準，指國家為保證藥品質(zhì)量制定的質(zhì)量指標，檢驗方法以及生產(chǎn)工藝等技術(shù)要求，包括《中華人民共和國藥典》《藥品注冊標準和其它藥品標準》注冊標準，國家藥監(jiān)局批準給申請人特定藥品標準。生產(chǎn)企業(yè)必須執(zhí)行有待轉(zhuǎn)正

七：注冊分類1.未在國內(nèi)上市銷售的從中藥，天然藥物中提取的有效成分及其制劑。2.未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。3.中藥材的代用品。4.未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位。5.未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。6.未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物制成的復方制劑。7.未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物制成的注射劑。8.改變國內(nèi)已上市藥品給藥途經(jīng)的制劑。9.改變國內(nèi)已上市藥品給藥劑型的制劑。10.改變國內(nèi)已上市藥品給藥工藝的制劑。11.已有國家標準的中成藥和天然藥物制劑。6中分為：傳統(tǒng)中藥復方制劑。現(xiàn)代中藥復方制劑。天然中藥復方制劑。分別按技術(shù)要求（32套資料）第二節(jié)：目前中藥形勢

隨著中國加入WTO，必須遵守國際標則，特別是知識產(chǎn)權(quán)的保護。階段標志：仿制藥物時代結(jié)束，創(chuàng)新藥物時代開始，給我們提供了很好的機遇，但中醫(yī)藥也面臨了嚴峻的挑戰(zhàn)。有利因素：國家政策優(yōu)勢，（國內(nèi)方面）美國FDA《植物藥管理辦法》頒布，使中藥可以合法身份進入國際主流市場（國際上）。需求：回歸自然。不利因素

1、國內(nèi)方面：①自身技術(shù)落后，三、四、五類居多。②有效成分不清，機理不清，質(zhì)控手段落后。2、國際方面：①市場份頒太小，多是原料藥。②日、韓、歐、美、高速發(fā)展。③洋中藥進口（10億元左右）。3、傳統(tǒng)藥物受到的挑戰(zhàn)。人權(quán)保護、動物保護，以及一些論理上的原因。①人體器官：紫河車、血余炭等。②動物保護、穿山甲等。新鮮動物臟器：來源、安全。③動物糞便、五靈脂、蠶砂。教材：18第二章中藥新藥的開發(fā)研究

第一節(jié)：中藥新藥開發(fā)研究原則

一、中醫(yī)理論為指導作用。中醫(yī)理論的指導作用處方組成、功能主治、應(yīng)用范圍，包括藥效學研究體現(xiàn)出中醫(yī)理論特色。二、社會效益、經(jīng)濟效益為前提。開發(fā)前景，充分體現(xiàn)其優(yōu)勢艱病率高，廣大患者需要，市場缺乏，附加值高等。三、以臨床療效為基準。按《指導原則》ⅠⅡⅢⅣ四、突出創(chuàng)新特點。第二節(jié)

選題

一、了解國家藥品注冊法規(guī)、政策。二、根據(jù)長期實踐經(jīng)驗，選方做到有的放矢，是在大量基礎(chǔ)研究基礎(chǔ)之上，而進行開發(fā)研究，中醫(yī)藥開發(fā)與西藥（化學藥）的開發(fā)是不同的途徑。在中醫(yī)理論指導下進行。癥、證明確，治則，清楚，療效明確?？茖W性，可操作性，先進性，創(chuàng)新性。三、選題目的：臨床價值，科研究價值，經(jīng)濟價值。四、選方途徑臨床實踐選題依據(jù)：科學試驗古代文獻1.專統(tǒng)古方。2.民間單方、驗方、租傳秘方。3.現(xiàn)代先進科學技術(shù)篩選法。4.由已知成分篩選發(fā)現(xiàn)新藥，（五味子丙素——聯(lián)苯雙酯）。5.活性成分結(jié)構(gòu)改造（秋水仙堿結(jié)構(gòu)改造）等等。

第三節(jié)

中藥新藥開發(fā)研究的具體內(nèi)容

一、中醫(yī)理論研究處方組成、處方來源、古籍文獻、立題理論依據(jù)。條件具備：1.符合中醫(yī)理論，辨證用藥理論。2.君、臣、佐、使配伍合理。3.來材來源明確，標準明確。4.功能主治，適應(yīng)證體現(xiàn)中醫(yī)理論。5.病因病機理論。6.治則治法，論證邏輯性。7.從醫(yī)角度：明確適應(yīng)癥侯。從藥角度：方藥分析，治則。活血化瘀——醫(yī)——治法

藥

功效二、藥學研究（一）制備工藝和研究1.提取工藝研究①藥材的鑒定，與前處理②設(shè)計與選擇③技術(shù)條件（參數(shù)）的研究2.分離、純化、濃縮、干燥、工藝研究3.劑型選擇4.成型工藝研究5.中試生產(chǎn)（二）質(zhì)量標準研究1.名稱：（漢語拼音、拉丁名）按中藥命名原則。2.來源：科名、中文名、拉丁名、藥用部位，來源、礦成分。3.性狀：形狀、顏色、味、表面特征。4.鑒別：專屬、靈敏、快速、準確（顯微、TLC、理化）。5.檢查：雜質(zhì)。6.浸出物測定。7.含測。8.炮制（藥材）9.性味、歸經(jīng)、功能主治，用法用量，注意事項，貯藏、起草說明。

（三）質(zhì)量穩(wěn)定性研究二、中藥新藥藥理研究中藥藥理學是以中醫(yī)基本理論為指導，運用現(xiàn)代科學方法，研究中藥對機體的作用與作用機理以及體內(nèi)代謝過程，闡明方治疾病原理的科學，指導用藥基本規(guī)律。中藥藥理研究為指中藥與中藥理論的現(xiàn)代藥理學。對中藥新藥而言指藥效，一般藥理學，藥代——旨為申請臨床提供依據(jù)。

四、中藥非臨床安全性研究（毒理）安全性包括臨床和非臨床兩方面，臨床期間完成的叫——臨床安全性研究，臨床前完成的叫非臨床安全性研究研究目的。1.消除不安全因素進入臨床2.了解藥物可能出現(xiàn)的毒副反應(yīng)3.為臨床確定治療有效劑量和安全劑量，提供依據(jù)，參考4.為確定臨床，禁忌證提供參考：GLP直譯為優(yōu)良實驗室規(guī)范，在國外又被稱作“新藥非臨床安全性試驗規(guī)范”。各論篇（第一章）

中藥新藥藥效學研究的基本內(nèi)容與要求一、中藥新藥藥效學研究的意義中藥新藥的基本要求是安全、有效、可控和穩(wěn)定，其中有效性或療效不切是新藥治病救人的首要條件，否則就不成其為藥物，因此，它是研究評價新藥的基礎(chǔ)，新藥有效性評價，主要包括兩部分，實驗部分（即主要藥效學研究）和臨床部分（即臨床研究）。主要藥效學試驗是在機體（主要為動物）or其器官、組織、細胞、亞細胞、分子、基因水平等模型上，采用整體和離體的方法，進行綜合和分析的實驗研究，以闡明藥物防治疾病的作用及其作用機制，從而為新藥的有效性評價提供科學的依據(jù)。通過藥效學研究，可以初步明確新藥是否有效，藥理作用的強弱和范圍；與同類藥or毒副反應(yīng)上的優(yōu)缺點和特色等。從而確定有無實用價值及發(fā)展前景，可否開始人體試用及進行系統(tǒng)的臨床研究等。中藥的復方藥效學研究除觀察藥物的有關(guān)作用處，還可在更深層次上揭示方劑療效的物質(zhì)基礎(chǔ)，作用的機制及配伍的規(guī)律等，有效地指導臨床用藥和中藥新產(chǎn)品的研制。二、中藥新藥藥效等研究的重要性及局限性

1.發(fā)現(xiàn)研制新藥及對進行再評價：中藥大多來自古方和經(jīng)驗方，有長期的臨床實踐經(jīng)驗，但其用藥特點強調(diào)辨證施治，隨證加減；用藥個體化；多為處方煎劑服用。而研制的新藥，包括利用現(xiàn)代醫(yī)學知識研制的組方，從復方or單味中藥內(nèi)提取的有效成分or有效部位（群），則為固定處方和劑型；工業(yè)化生產(chǎn)，有一定的提取工藝；其化學成分，藥物性質(zhì)、功能主治、劑量用法等，均會有很大的變化，特別是原有的治療作用，毒副反應(yīng)也可能有變化；應(yīng)用上強調(diào)通用性和社會化。因此，必須進行藥效學研究，對研究藥物的有效性和安全性進行新評價，以便了解該藥可能發(fā)生的變化。以及出現(xiàn)新的治療作用or毒副反應(yīng)等。

2.為新藥的臨床研究奠定基礎(chǔ)：在不了解新藥安全性、有效性的情況下，進行人體試用和臨床研究，有可能對試用者造成危害，甚至發(fā)生意外。因此，動物試驗作為人的潛身，在新藥用于人體之前，先進行藥效及毒理試驗，為臨床研究提供可靠的依據(jù)，確保受試病人不致延誤病情及產(chǎn)生不良后果。盡管人與動物有差異，但大量研究工作表明藥物在人體和動物，尤其是哺乳動物，所表現(xiàn)的作用和毒性在大多數(shù)情況下與臨床研究結(jié)果是一致的。例如，黃連的抗菌作用可用于各種感染性疾病，益母草的收縮子宮作用可用于產(chǎn)后子宮復舊不全，甘草的腎上腺皮質(zhì)皮H樣作用可用于治療艾狄森病。再如人參、黃芪、淫羊藿等的提高免疫功能，丹參、川芎等的擴張冠脈，抗心肌缺血等作用，都可作為臨床處方用藥及有關(guān)藥物的研制提供基礎(chǔ)。3.補充臨床研究的不足：臨床上有些疾病的發(fā)病率低，和（or）潛伏期，病程長，因素等干擾，影響研究的準確性，以及難于了解某些細節(jié)和規(guī)律。而藥效學研究；可根據(jù)試驗目的，嚴格控制試驗條件和各種影響因素，以及造成群體的動物病理模型，便于在復雜因素中發(fā)現(xiàn)內(nèi)在規(guī)律性；滿足實驗研究客觀性、準確性、重復性及數(shù)據(jù)化等要求。再說，動物試驗不存在人體試驗所受的種種限制和社會道德輿論，可反復進行在人體無法進行的傷害性試驗。采用動物模型作為人類疾病的“縮影”，按要求隨時收集各種樣品，乃至處死動物收集標本，這在臨床上是很難做到的。4.揭示中藥復方藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，開展作用機制及配伍規(guī)律的研究：中藥復方是中醫(yī)用藥的主要形式，運用高新技術(shù)手段探討方劑作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機制，綜合分析配伍——化學成分——藥理效應(yīng)三者之間的關(guān)系是中藥復方系統(tǒng)研究的發(fā)展趨勢。例如，對于生脈散（人參、麥冬、五味子）復方化學動態(tài)變化與藥效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，配伍后產(chǎn)生了新物質(zhì)5-羥甲基-2-糖醛（5-HMF）。藥效試驗表明，5-HMF能降低心臟缺血小鼠血清乳酸脫氫酶（LDH）水平及心肌組織中丙二醛（MDA）含量，有益于全方的抗心肌缺血的作用。等量配伍的芍藥甘草湯（白芍藥、炙甘草），兩藥單用對神經(jīng)肌突觸無阻滯作用的濃渡，并用后則產(chǎn)生明顯的作用。進而用它們的有效成分芍藥苷（PF、25ug/ml）與甘草甜素（GLR,75ug/ml），亦能產(chǎn)生同類樣品劑量依賴性的并用效果，最佳配比為PF：GLR=1：2。其作用機制類似于琥珀膽堿，作用點在突觸后膜。此外，通過藥效學研究，可以尋找能代表總體藥效最佳成分及其配比的有效成分or有效部位（群），為開發(fā)研制新藥奠定基礎(chǔ)。例如，從安宮牛黃丸中化裁出清開靈注射液，從當歸龍薈丸中提取出靛玉紅，以及由蘇合香丸化裁出冠心蘇合丸等。配伍是中醫(yī)用藥的特點和優(yōu)勢，用藥理研究觀察方劑配伍組成及劑量比例與藥效學變化之間的關(guān)系，探討方劑配伍的規(guī)律，仍然是復方藥理研究的重要內(nèi)容。許多傳統(tǒng)處方中君藥的藥理作用常是該方的主要藥效的體現(xiàn)，如治療胸痹的瓜蔞、薤白白酒湯（枯萎、薤白、白酒），在擴張冠狀動脈，增加冠脈流量，拮抗垂體后葉素所引起的冠脈流量降低等方面，單味瓜萎均有與復方相似的作用，體現(xiàn)了君藥的主導地位，但在有些方劑中發(fā)揮主要藥效作用的藥味，與原配伍關(guān)系的闡述并不一致，如正交設(shè)計研究旋覆代赭湯（旋覆花、代赭石、人參、半夏、炙甘草、生姜、大棗）對正常大鼠胃底條收縮的影響，結(jié)果表明方中主藥為旋覆花、黨參、與傳統(tǒng)認為的旋覆花為君，代赭石為臣，黨參、生姜、甘草為佐使藥不盡相同。再如，生津止渴方劑白琥加人參湯可以降低糖尿病小鼠的血糖水平，方中人參調(diào)節(jié)血糖，知母促進唾液分泌（解除口渴），石膏對二者均有效，說明全方配伍有相輔相成關(guān)系。當歸芍藥湯在改善小鼠學習記障礙方面，當歸和芍藥兩者最佳配比為1：1.35。5.藥效咳學研究的姜局限性：購動物試驗哥有一定局秧限性，人戀與動物間喊存在種屬吐差異，臨察床疾病與吉動物模型苗的差異，仿以及社會倆因素和精荒神的差異間等，都有半可能影響核試驗結(jié)果脆；有的癥桿狀動物也嘗無法反映矮現(xiàn)來。有更些藥物對苦人有明顯年作用，但申對動物卻巡壽無作用。鋪例如，巴柜豆為峻下梳逐水藥，推使人類產(chǎn)萬生劇瀉，煤而對小鼠凱卻無瀉下紅作用，反猴使其長肥繁，故俗稱泥“肥鼠子薪”。雷公恥藤對人有基毒，甚至宏可引起中雷毒死亡，五但對羊無雄毒性。有耀些藥物在增動物實驗攔中有效，完而臨床上徐卻無效or效果不好瘦，如丹皮軌中提取的五丹皮酚，剛對實驗性狗高血壓有廳明顯降壓辛作用，而庭對人的高全血壓則無鼠明顯效果潔，甚至無燭效；葛根漲中的黃酮迎類化合物葬，對小援鼠有很好趴的避孕效等果，但對激人無效；市垂盆草治降肝炎，總簽黃酮部分抄動物實驗脆有效，但申臨床卻無殘明顯效果侮。因此，勉動物實驗厚不能代替域人體觀察繭，中藥研躺究結(jié)果最螺終要由臨勵床來檢驗沫。藥效學識試驗及臨千床研究、棒是新藥有槳效性評價產(chǎn)不可分割莊的兩個主怨要組成部沾分的基礎(chǔ)慨。后者是艦前者的繼艱續(xù)與最后醒判定，兩臉者相輔相嚴成，綜合伯判斷，才搖能對新藥宏的有效性腦及安全性句作出科學漠、準確、甩全面的評急價。三、中年藥新藥燈效學研越究的基棒本要求1.試驗嫁主要負責團人應(yīng)具有字藥理、毒略理專業(yè)高制級技術(shù)職扶稱和有較商高的理論協(xié)水平，工歷作經(jīng)驗與努資歷。確寇保試驗設(shè)鋒計合理，泳數(shù)據(jù)可靠扣，結(jié)果可杰信，結(jié)論夾判斷準確費。試驗報它告應(yīng)有負巷責人簽字菌及單位蓋者章。2.研悄究單位拍應(yīng)具有慘效高的仔科研水閥平：技揉術(shù)力量頌及組織躍管理能框力，具稠有良好業(yè)的客觀腔條件，啄實驗室像、儀器霜設(shè)備等氣。從事劍新藥安潔全性研揚究的實饑驗室應(yīng)饞符合國兩家藥品傭監(jiān)督管紐奉理局《窗藥品非折臨床研砍究質(zhì)量浩管理規(guī)筒范》GLP（授Good表Lab慌orat朱ory旱Prac位tice狠）相應(yīng)要求然，藥效學綁研究也可薪參照實行銀。直譯為毫優(yōu)良實驗伐室規(guī)范，滲在國外又只被稱作“疲新藥品臨瞧床安全性待試驗規(guī)范樹”。3.實驗記錄普：實驗記齡錄應(yīng)符合昏國家藥品蜂監(jiān)督管理盾局《藥品膨研究實驗材記錄暫行肌規(guī)定》要盞求。實驗潑記錄應(yīng)真資實、完整楊、規(guī)范，攏對實驗中課出現(xiàn)的新寇部題特殊片現(xiàn)象均應(yīng)遭寫明情況妄，防止漏佳記和隨意棋涂改。描膚記和形態(tài)宗學檢查應(yīng)榜有相應(yīng)的商記錄圖or照片。悟不得偽茄造，編灘造數(shù)據(jù)透。實驗遠記錄的挑內(nèi)容通頌常應(yīng)包觀括下列記幾項：撇①實驗泥的名稱眨：每項采實驗應(yīng)樣首先注況明課題禍各稱和哲實驗名漏稱。②惑實驗設(shè)移計or方案，這拴是實驗研割究的實施耳依據(jù)。各葬項實驗的鹽首頁應(yīng)有精一份詳細副的實驗設(shè)指計or方案。③戚實驗時間元：每次實切驗須按年置月日順序著記錄實日頃期和時間割。④實驗廣材料：受久試樣品，獅對照樣品竊，及其他沖實驗材料慕的來源及梨批號；實伙驗動物的筆種屬，來敗源及合格烘證；菌種拴、瘤株、希細胞株及臨其來源；如實驗儀器劉設(shè)備名稱柱，型號；客主要試劑自的生產(chǎn)廠唉家、規(guī)格丸和生產(chǎn)批圖號；自制掌試劑的配郊制方法時勤間和保存綱的條件等供。實驗材蛋料如有變堅化，應(yīng)在濾相應(yīng)的實埋驗記錄中渡加以說明賭。⑤實驗洗環(huán)境：根僻據(jù)實驗的督具體要求管，記錄實抵驗當天的爛天氣情況接和實驗微烤小氣候，敲如溫度濕揮度，光照診及通風等抽。⑥實驗國方法：常蹦規(guī)實驗方卸法應(yīng)在首喜次記錄時襲注明方法俊來源，并尋簡述主要仇步驟。改怪進，創(chuàng)新飼的實驗方籠法應(yīng)詳細萌記錄實驗遷步驟和操陡作細節(jié)?？丌邔嶒炦^嚇程：詳細義記錄操作寬過程，觀居察到的現(xiàn)抵象，異常更現(xiàn)象的處風理，影響晝國因素的葬分析等。反⑧實驗結(jié)爹果：準確喜記錄，計刻量觀察指回標的實驗熊數(shù)據(jù)和定辱性觀察指僅標的實驗驕變化。⑨轉(zhuǎn)結(jié)果分析純：每次實灑驗結(jié)果應(yīng)披做數(shù)據(jù)處厭理和分析臨，并有明鬼確的文字屆小結(jié)。⑩騰實驗人員抄：應(yīng)記錄怎所有參加爐實驗研究養(yǎng)的人員。四、中繡藥新藥狐藥效學朱研究的鬼步驟及房誠其本內(nèi)螞容（一）計試驗設(shè)活計在進行藥俗效學研究叉工作之前找，首先應(yīng)譽該在查閱卸和熟悉文床獻的基礎(chǔ)和上，制訂痛試驗設(shè)計堤方案，擬斜定開展藥廈效試驗的廟范圍和方龍法，觀察扶指標，確秒定陽性對蛙照藥，選絨擇動物模屠型和采用辜的動物，拴設(shè)立分組拋和劑量，昌給藥途徑訪，所需儀飛器設(shè)備及頸其他材料臨，安排試煤驗進度，腎參加人員蜜及分工等悔。這是實救施的依據(jù)侄，當然也費不是一成滿不變的，眨在實施過請程中，根半據(jù)具體情毯況，可以級進一步修晌改、補充伍、完善及命調(diào)整?？茖W和割周密的水設(shè)計，畝可以排規(guī)除各種歸干擾or無關(guān)因素怒，獲得正側(cè)確、可靠看的結(jié)果，帖并能節(jié)省耽人力，物椒力和時間蛇，避免走她彎路。1.試灰驗設(shè)計剛的根據(jù)危和原則試驗設(shè)計卷應(yīng)依據(jù)《慎新藥審批繳辦法》及調(diào)有關(guān)藥政助法和規(guī)定門；參照新忍藥的組方帖劑型，給謀藥途徑，綱特別是功駱能主治；蓄臨床經(jīng)驗幟及有關(guān)科慨研和文獻側(cè)資料。其平原則是要礎(chǔ)求實事求狼是；體現(xiàn)倡出高水平偏；堅持中耽藥特點及祥有新意。舉研究工作械要嚴格做凡到：“隨燭機、對照穗、重復”須，以及統(tǒng)訪計學處理業(yè)等。2.根筆據(jù)新藥曲不同情初況設(shè)計言試驗方顧案（1）以病名礎(chǔ)為主治的溫新藥：要歪根據(jù)主治歷，參考功說能選擇相插應(yīng)的試驗督方法，這辜適合大多機數(shù)中藥，騾包括以西儉醫(yī)病名為秀主治的新勸藥。例如跟，主治陽鏟痿證的藥返物，應(yīng)首友先與生殖奶系統(tǒng)（特東別是性功遮能）有關(guān)漫的試驗；俱同時參照序新藥的功價能和（或煉）疾病的屆主要癥狀誕，以相應(yīng)喂的試驗，嶼作為輔助責藥效，從舉多方面證擾實新藥的昌藥效。健浸脾補腎可環(huán)選用一些段健脾調(diào)整哄胃腸功能縫的試驗。節(jié)治療急性緣瑞支氣管炎帳的藥物，舞除了抗感念染抗炎作杰用外，針鳴對疾病的符癥狀，選甲做鎮(zhèn)咳、腎祛痰及解悠熱試驗等滑。有時還元需做針對果新藥作用光環(huán)節(jié)or作用機制代的試驗，國如治療糖惠尿病藥物致的降血糖積作用是由榴胰臟內(nèi)還鼓是胰臟外處因素發(fā)揮半的機制探檢討（2）以所中醫(yī)證名愁為主治的懂新藥：應(yīng)刪根據(jù)該病恭癥的現(xiàn)代留認識設(shè)計狗關(guān)鍵主要杯的試驗，嘆參照新藥忠的主要功伸能和病證疤的臨床癥翻狀；設(shè)計號藥理試驗默方案，例再如；治療泊脾虛證的捆藥物，根笨據(jù)脾虛證飾的表現(xiàn)為酬消化系統(tǒng)撒功能減退鉗，副交感立，神經(jīng)系童統(tǒng)功能偏才亢，免疫皮功能和代劫謝能力偏爬低等。藥專效學試驗數(shù)應(yīng)以運化姜水谷及健贏脾益氣為網(wǎng)主，故選竿做有關(guān)胃較腸功能的閉試驗，對薪脾虛模型渡動物的治轎療作用，露以及抗應(yīng)收做試驗和風免疫功能平測定等。（3）缺乏史適當動希物模型貢的新藥突：如系企統(tǒng)性紅米斑狼瘡劈燕，皮肌瞧炎、系償統(tǒng)性硬汗皮病等補系統(tǒng)疾草病，精姑神病，箏以及梅淚核氣，顆奔豚證爬等，應(yīng)浩根據(jù)疾紫病因、襲病理變旺化、臨配床癥狀怪及及新鹽藥的主衰要功能筋等，設(shè)嶺計藥理蟻試驗方馬案，用臺間接的扁藥效提趙示新藥挽的作用惜。再結(jié)蘭合臨床棕研究，攔對新藥某的有效備性作出永評價。毫例如，氧銀屑病圈的確切慮病因尚牽不明，婆可能與鏡遺傳、搬代謝障撇礙、感構(gòu)染、免籮疫功能次紊亂等忘因素有亭關(guān)；基塊本病理賤特點為蛛皮損部鴉位表皮蠶細胞過紐奉度增殖刪和角化皺不全。隊藥效學覺可選擇濱調(diào)節(jié)表葬皮細胞蒼生長，賽影響免弓疫功能演，抗炎昌和止癢撲作用，金以及活延血化瘀資等試驗筐。3.新藥研究械要求的水歇平：中藥餃及其復方模的藥理作滾用廣泛，女常為多成謠分、多靶拍點、多系躲統(tǒng)的綜合天效應(yīng)，故礎(chǔ)應(yīng)行選擇半相應(yīng)的方護法從多方閑面反映新棵藥的藥效吹。但必須骨緊扣功能階主治，避梢免“以廣嚇取勝”。府主要藥效虹學研究，錄應(yīng)選擇能述夠反映中窄藥作用本懶質(zhì)的實驗升方法和觀津察指標，蓬首先應(yīng)確顛定主要作耗用（關(guān)鍵丟性藥效）爸。一般主缸要作用設(shè)1-3項，每項性應(yīng)選作2~3種實驗方挎法，從多扮指標驗證誼其藥效。泥其他作用把（輔助性爹藥效）可攻酌情做2~5項，每項碗選做1~2種實驗櫻方法。誕應(yīng)分清旗主次，蜓突出重絨點。例如：匪抗癌中適藥多從群多方面五進行研懸究。第恰一為抗袖癌作用晝，抑制or殺死癌細矩胞；第二柱為扶正作跳用：增強昨免疫功能元，提高機啦體的抗病望能力；第叼三為增效幟作用：對測瘤動物or患者的敘化療的芬放療具下有增效您作用；綿第四為巧減毒作寄用：可榨減輕正賴常的荷何瘤動物嚇對化療饞和效療特的毒副獵反應(yīng)。厚上述四淺種作用亮中，抗鉆癌作用申是主要鬼的，有松明確的躍抗癌作貝用，可程能開發(fā)墓為抗癌婚藥物；爆抗癌作眨用不明踩顯，但寶具有扶航正，增勵效的減梁毒作用涂者，只保能作為皇抗癌輔付助藥應(yīng)培用。研斬究抗癌壇藥物應(yīng)甜主要去吧荷瘤動惱物非觀情察其抗膀癌作用牧應(yīng)選擇鋼3種or以上（包滲括實體瘤謀，腹水瘤柿和白血病肚各一種）臣腫瘤，重怨復3批實欲驗，觀察飯新藥對腫話瘤大小、枝重量、外碎觀、可通耳過切片及醬荷瘤動物勞體重、全氣身癥狀和遮生存期等壤的影響；茶還要進行樸試管內(nèi)抗件癌作用研泡究，可選游擇對藥物傷較敏感的僚腫癌細胞竊，進行試沉管內(nèi)抗癌遺試驗，or進行腫民瘤細胞俊培養(yǎng)的滾抗癌試刺驗。新藥的藥燙效應(yīng)能證支實其主要歡的治療作府用，以較攪主要的其遙他治療作唇用。主要慘的藥效作跨用該應(yīng)明刮確，并力有求反映量竟效和（or）時效關(guān)系風。有時藥阻效不夠明腎顯，or僅見作冬用趨勢型，統(tǒng)計丸學處理晶無顯著密差異，之應(yīng)如實衛(wèi)上報作逗為參考娃，但僅六適用于耗輔助藥腥效；藥浩效學實垮驗，通明過體內(nèi)柜，體外懶多種實外驗方法魚，從多塌方面、咱多層次忘、全面揚深入地訪闡明其編藥作用躲；也可豎只做能橫充分證悉實其主黑要治療悅作用的泊藥效，田但應(yīng)有社明確的脾量效關(guān)撕系和時億效關(guān)系下，并每有一定冬的作用耽機制研誤究，盡僻可能用夾實驗證嘩明其人看效成分小和有效五部位（餓群）就萬是主要明藥理作淋用的成光分。藥蔥效學試痕驗應(yīng)盡稻量反映瞎出受試施藥的特雄點，包象括作用金強度作夕用時間村，作用銳特點，纏避免低椅水平重休復。對于局慰部用藥食治療遠悅隔部位or全身疾患光的藥物，榜如局部or穴位貼藥螞治療高血烈壓，冠心霞病等，如爹有可能應(yīng)返進行透皮奴吸收實驗愛，以了解杜藥物吸收創(chuàng)數(shù)量及速宏度等，有撲助于評價鍬藥效。但價很多中藥姜成分復雜廈，目前正促難以確定燒有效成分朋，進行透別皮吸收試副驗尚有困濱難。至于哀藥物的作著用機制，馳藥代動力誼學及復方掙中藥的配做伍試驗等價，在可能謙的情況下午適當選做尚，由于中忘藥的特點盟及技術(shù)的島困難等因沖素，目前昆不宜強求罷。中藥材灰新的藥貪用部位埋，以人致工方法拌在動物賊體內(nèi)制熄取物和放引種（婚養(yǎng)殖）眨藥材的屬藥效學快試驗、臨均應(yīng)與悄原藥材籌作比試端驗。以法中藥療俘效為主拿的中藥胡和化學季藥品復督方劑，疏需做該強組方中控的中藥百、化學剃藥品，拼制劑三朵者在藥麥效、毒伐理方面旨的對比叢試驗，插以出現(xiàn)嘆組分間間的任何鄰協(xié)同or毒副反應(yīng)豈等方面具隨有一定的瘋優(yōu)點，包崖括藥效作召用的增強嫌和（or）互補，毒巴副反應(yīng)在載的降低等名。（二）藥閱效學試驗魄的方法中藥藥榮效試驗義的方法掉大致分靈為體外蘆實驗和銷體內(nèi)實仙驗兩類固：1.體外實驗壟：又稱離針體實驗，惰是在體以騰進行的實喂驗觀察方堂法，包括靜離體器官御、離體組垃織，細胞眠體外培養(yǎng)華及試驗等攪。它可以觀排除體內(nèi)連多種因素敏的干擾，奏重復性好窗，結(jié)果易花于分析，麻具有省藥陵、省動物習等優(yōu)點，血適用于分需析試驗，邀特別是作扔用機制的校研究。但辜存在一定疾的缺點和行局限性，芹尤其是中這藥的粗制個劑，直接冷與器官、未細胞等接愁觸，雜質(zhì)加和理化性宏質(zhì)的均能拾影響實驗碌的結(jié)果，兇如藥物的態(tài)溶解性、比粒度、PH、無機離子懂及鞣質(zhì)、嘗不溶物質(zhì)稿等。往往弱在試管內(nèi)堤抗菌作用綱強的中藥洗，在體內(nèi)錄不一定出迷現(xiàn)抗菌效捐果。含有維大量鈣離唇子or鞣質(zhì)的照煎劑，將盡管對躍離體平政滑肌，圾有明顯秒的興奮磁作用，檔在口服吐時不一押定出現(xiàn)今相應(yīng)的憶作用。蘿再則，董離體實防驗失去脈了機體撐完整統(tǒng)糊一的內(nèi)眨環(huán)境和N體液調(diào)節(jié)賤，與臨床愉狀態(tài)相距貪較遠。有慚些藥物須滋經(jīng)內(nèi)體代漂謝為活性桐成分后才餐有藥理作克用。因此巷，離體實弊驗與體內(nèi)名實驗結(jié)果巾不一致的?，F(xiàn)象時有如發(fā)生。例京如，理氣嘩藥陳皮、禮青皮等對是胃腸邊平敏滑肌作用屋表現(xiàn)，離滲體為抑制根，口服煎裁劑一般為黎興奮，主狗要原因是晶離體時為工其中橙皮爺苷和對羥擔福林等成奏份的作用皂；口服時撓藥物的所羅含揮發(fā)油掛對胃腸粘盛膜的刺激監(jiān)發(fā)揮作用累。梔子苷懂的利膽作諷用很弱，閘在體內(nèi)代資謝物京尼臨平（geni喂pin）作用增亞強；正稅如磺胺少類藥物蔑體外的淡抗菌作柏用甚弱液一樣。為了解決痰這個問題址，血清藥望理學的實談驗方法是盡首先給動玩物服藥，題然后取其壓血清作為寶藥物源進無行藥理學加觀察。粗蹈制劑和復享雜的成分山經(jīng)過消化躁已及吸收蔑分布，代道謝排除等腥體內(nèi)過程漫，再取含怎藥的血清股進行藥理贈實驗，比棕較接近藥安物體內(nèi)環(huán)笛境中產(chǎn)生怖藥理作用鹿的真實過此程，故適蓮用于中藥筐，特別是胖復方進行地藥效評價望及其作用溉機制的研困究，還可領(lǐng)進行血清牙藥化學及父藥氣力學久的研究。畜受試動物沸多用大鼠霉，豚鼠、帶家兔等。蒙每日服藥吐1次或2執(zhí)次（間隔隱2~4h），連用3日薯，亦可每判日1次，花連續(xù)7日揀。給藥劑省量可參考司公式：劑蠢量=在體暴實驗的給市藥量×反停應(yīng)系統(tǒng)中偉被稀釋的帖倍數(shù)。但擋可能因血碧藥濃度不茫完全隨給降藥劑量相疼應(yīng)增加，尿以及受灌羅骨濃度和激容量的限庫制等，不弟可能達到嘴公制成的車血清凍干兄粉，加入脹反應(yīng)系統(tǒng)私，使之達鑄到需要的手濃度。給罵藥后采血蹦的參考時適間，如每且日給藥2嫂次，連續(xù)昨3日，為狗末次給藥慈后的30mim至1h。血清藥逗理實驗鑄，雖然淹可以克益服離體醋實驗中兔存在的牙某些缺靜點，但睬尚未完弄全成熟槍，還存竭在著一朽定的問編題。例松如，血鋤清的來漫源和含擔藥濃度染、加藥弊劑量（標不能添林加10世0%濃理度的血體清），抄以及動族物給藥務(wù)的劑量氧、給藥鋸方式、虎采血時劇間、血擺清處理降等諸多鼠因素，培需要進衰一步完萬善和確價定，故專影響其賺推廣應(yīng)遲用。另刃外，對恨不通血齡液而起初的作用因，尤其垮是中藥屋對整體徒的調(diào)節(jié)寶功能，呀便不能封反映和瞎觀察。肺因此，氏不能完膏全取代革體內(nèi)實俘驗。2.體內(nèi)實驗又稱在午體實驗狐，是用陶整體動校物進行麥藥理實篩驗的方釣法。根糞據(jù)試驗肥需要可晌以選用勵正常動范物或病盡理模型肯動物，坊按照試扶驗的周丘期可以歷分為急古性實驗臺和慢性復實驗。香前者一驗般指觀裁察一次集給藥后頃機體在慨短時間金內(nèi)出現(xiàn)扇的反應(yīng)雙，如麻騾醉動物玻血壓實成驗、急釘性毒性稍試驗等笑。但中暑藥往往斜起效較螞慢，作蓮用較溫悔和，即綠使急性僚實驗，坦有時也浸需持續(xù)蟻多次給猾藥，如3~7日甚至欺更長時劫間后才寨能出現(xiàn)煌效應(yīng)。侄慢性實逐驗指觀宵察機體跡在較長鋸時間內(nèi)監(jiān)多次給鑰藥出現(xiàn)紹的反應(yīng)焦，如壽籠命試驗搬、慢性盆造瘺（伍胃腸瘺基、子宮筒瘺等）冬、長期師毒性試緣瑞驗等。筒在體實陽驗比較浴接近臨柿床狀態(tài)慨，尤其莫符合中糠藥多成蜓分、多前靶點、狼多系統(tǒng)陶的調(diào)節(jié)目整體作誤用，并更可彌補傲離體實喉驗的不曉足和局樣限性，陶故中藥勢的藥效穩(wěn)學試驗岸以體內(nèi)燥實驗為栽主，體惜外實驗鳥為輔。疲結(jié)合中告醫(yī)臨床笑用藥的鴿實踐，鉤以消化餐道給藥牛為主，寶其他給束藥途徑侄為輔。帆尚若為迎中藥有醋效成分油或有效溪部位（伐群）、永制劑較蝕純者，底或臨床炎為注射嘩給藥者咳，可用昂體外實鍵驗或注鹿射給藥沿進行主陣要藥學懶試驗。（二）盆藥效學燈試驗的誰動物模出型研究和炎評價新料藥的防闊治作用洪需要建堡立動物峽模型，悶20世醬紀以來誦，新藥側(cè)研究發(fā)恥展較快寇的原因區(qū)之一是刮成功建捧立了很局多病理狗模型，紀從而開峽辟了實敵驗治療醫(yī)的廣闊物領(lǐng)域。1.藥效冬學研究中踏動物病理利模型的基幼本要求：塘理想的動賺物模型應(yīng)括與人類疾仰病的臨床刺相似，特駛別是中醫(yī)團“病”或運“證”的燈動物模型精應(yīng)具有中良醫(yī)特點，私與臨床辨您證相似。裝但要求一格個動物模弄具型完全或與人類疾雷病及臨床噸表現(xiàn)相似爆，這幾乎尿是不可能娛的。因為嫩許多人類遼疾病的病皇因和病理煙變化尚未蔥闡明，除消傳染病以渣外，大多班來類推于沸基因的異榴常和缺陷側(cè)。中醫(yī)的逃“病”、坐“證”尤間為復雜，當例如，脾犁虛證可見傻消化道吸狼收、分泌儉、自主神關(guān)經(jīng)功能紊晌亂，體溫序調(diào)節(jié)中樞灶和血管運藥運中樞失搶常，內(nèi)分巡壽泌和免疫瞎功能變化踩等系統(tǒng)的脹異常。某輕些動物模柱型往往側(cè)丙重于體現(xiàn)哀有關(guān)“病恐”、“證資”的一定繁階段，某熊一證型，奪某些主要畏癥狀或病興理變化。動物模漠型有自我發(fā)性動限物模型艱及誘發(fā)卷性或?qū)嵪ｒ瀮纱笾活?。前欺者包括崇突變系匙的遺傳士疾病和霞近交系及的腫瘤澆模型，魯如高血系壓大鼠愧、高血哨糖小鼠僚、肥胖是癥小鼠禽、無胸廚腺裸鼠光、青光掏眼兔等悶。其最癥大優(yōu)點罩是疾病泄的發(fā)生腫發(fā)展類蹈似于人西類，但噴這些模抓型來源岸困難，襲不可能樣大量使怠用。近祥代醫(yī)學鴨常用的康是實驗讓性動物溪模型，比即通過陪物理、籌化學和能生物等火致病因炕素，人鋪工誘發(fā)建動物某鏡些組織診器官或澡全身的法損傷，前在功能劫、代謝乖和（或惜）形態(tài)依學上出籍現(xiàn)與人咸類相應(yīng)宰疾病類遺似的病寶變。這偏類模型柴可以在樹短期內(nèi)棚大量復自制及適卡應(yīng)研究漠目的等寒特點，尖但其與役自然發(fā)懇生的疾泡病模型正畢竟存祝在一定花差異性順。為此映，在設(shè)鑄計制造劍該類模扁型時，謠應(yīng)盡可賴能克服耳其不足鍋之處，初發(fā)揮特丟點。評價模腦型的好磨壞、成隱功與否伯，關(guān)鍵虹是看能掠否反映墻防治對付象的本榴質(zhì)。只貍要能反個映事物喬的本質(zhì)臺，模型除的設(shè)計印越簡單顛好。例異如，抗辟毒藥的棍模型，隊只要給藏動物攻千毒就行扣；藥物拖的抗菌壩、抗病譯毒作用聰常用體憤內(nèi)保護跳試驗可彩做常規(guī)聾的抗菌藍譜，觀灑察指標雪合理，尼效率也置高。至淹于技術(shù)護的先進嘩性，方忍法的難綠易固然北能反映經(jīng)研究的振水平，釘?shù)皇歉戎饕耐馈Ｈ绻ツＰ瓦x創(chuàng)擇不當膛，再高狠的水平春只是花開架子，蕉不可能炭得到正雙確的結(jié)悉果。動物模型坡選擇標準棉應(yīng)盡可能通符合中醫(yī)處臨床證或厘病的要求記，以整體圈模型為主度。例如，名根據(jù)“虛擾則補之”催的辨證施默治原則，吐研究補益臂藥最好采菜用虛證模比型，因為鑒正常動物惕屬陰陽平朗衡，正氣獨不虛的機臣體，故對滋許多臨床碼患者有效鐵的補益藥錢用正常動甜物往往看噸不到補益喚的效果。雷研究證明艇，在“氣總虛證”動梨物模型上沫，免疫指輸標比正常枯動物普遍雕低下，給鐵予參芪注斥射液后，吧多項免疫棋指標明顯畫回升，而丘對正常動刺物則不如棉虛證模型避升高明顯嗽。正如解那熱藥只降蕉低發(fā)熱者鞏的體溫，桑對正常體痕溫卻無降政溫作用，獨解痙藥則劇對痙攣情褲況下的器宣官作用強喝而顯著一寇樣。2.動付物模型訴的意義社動晨物病理庸模型是喇具有人對類疾病險模擬性漁表現(xiàn)的塵實驗對伙象和材鮮料，它股是探索批人類疾騎病本質(zhì)迅及新藥吧有效性技評價的倒一個重期要方法逮和手段厚。人類爐各種疾亡病的發(fā)酷生發(fā)展倚極為復妥雜，要吵深入研墾究其發(fā)斑病機載機和病付理變化菌，以及憶觀察和懸評價藥散物的療抄效，不書能也不憑應(yīng)該在舌病人身訪上進行勸。例如蹲，放射鞋病、毒例氣中毒憐、烈性均傳染病壩等平時膚很難見囑到，急婦性白血挽病、血調(diào)友病及改自身免金疫性疾邪病等收蠅集亦較錯困難。骨有的疾親病潛伏怖期及病乓程較長尚，如腫傘瘤、慢顯性氣管蒸炎、肺費心病等聽，要幾沈年、幾罩十年，距有些致猜病因素遇需要隔磚代乃至屈幾代才樣能顯示糠。即使突病種病厘情相同誼，因病苦人的性脹別、年恨齡、體集質(zhì)、遺顏傳及社必會因素扇等不同穴，也會打影響疾自病的病責理過程冠。利用湊動物，螺可以在稱控制實憑驗條件用下，用簡單一或燦特定的坐病因，到短期或斗較短時源間內(nèi)復割制出典花型的病拒理模型稼，不但評在群體麥上容易重得到滿搏足，并漲且可以洞避免在駛?cè)松砩细┻M行實捏驗的危膊險性。正確制艘作或選央擇一個碧合理的君動物模抹型，可屆以增加字藥效學祝研究的由真實性緒、可信帆性、成肢功率，之提高研蒙究的設(shè)葉計水平騰和科學丑性。相廣反，使家用一個凍不合理翁的模型陵，則會黃使實驗劣結(jié)果失辟去準確痕性，甚支至與原夢設(shè)計完綁全相反揚。即使堵得出實偽驗者滿免意的結(jié)施果，也勢會因動急物模型掃選擇不棚當而得妨不到認侍可。3.中醫(yī)竹證的動物軋模型宣“證”是秀中醫(yī)在長序期臨床實廊踐中對某事些癥候群怎的概括，梨對診斷和臺治療等十鼠分重要，兩辨證才能駁施治?？芍姡⒁鹤C的動物櫻模型，一攀方面可提茶供該證的陷研究對象死，探索其摩病因、病損機、證候提及病理變?；龋圆畋懔私饧脖诓〉谋举|(zhì)服；另一方友面則用于床觀察和評墊價新藥的右療效。在貧中藥藥理商研究中，悼目前應(yīng)用春較多的動休物模型主濟要有兩類厚：一類是看擬“病”煙的模型，彩另一類是溝擬“證”搏的模型。椒后者如“襲血瘀”、曾“陰虛”印、“陽虛碰”、“氣饑虛”、“燭血虛”、敢“脾虛”些、“腎虛駐”、“厥吼脫證”等粒動物模型委。但由于僑目前對各躍種“證”傷的病因病治機和生理槳生化變化萌等本質(zhì)遠毫未徹底闡嶺明，故很掉難復制與準臨床有關(guān)重“證”相漫符的動物我模型。為毛檢驗所制雅“證”模惡型的可靠箏性，目前壁常從兩個炎方面加以喚衡量，一遙是用比較有法，將動到物模型的株癥狀與中象醫(yī)臨床癥叔狀加以比否較。由于檢中醫(yī)辨證翁是從人體代出發(fā)，采糕用望、聞匠、問、切墓的診斷方際法很難在鍋動物身上橫進行，所癢以要用要畢模型動物治上所測得車的生理生悔化指標、琴組織形態(tài)幅變化與臨班床患難與顛共者情況悲進行比較以。另一是帆用藥物反慕證法，即值用中藥代漂表方（藥炊）對所建原立病理?；@型進行治頑療，根據(jù)鋒有無療效庸來判斷模乖型的可靠腎與否，同貼時也可以揉觀察中藥對的作用。承例如，模序擬血瘀證介的病理模度型能被活版血瘀方（掙藥）所逆忌轉(zhuǎn)；血虛屈證動物?？诵停灭B(yǎng)蘋血藥治療戒，應(yīng)產(chǎn)生沒預期的治次療作用。特為使動物失模型盡量尊接近中醫(yī)擾的“證”悶，應(yīng)采用公多種病因筑，不同動輕物，以及譯多方法，錯多指標地菊進行研究瞞。4.模型的相零對性動物模鮮型雖然雪在人類錢疾病及量藥物的澇研究中再，發(fā)揮言了不可刻抹抹滅僅的作用晴，但由揮于種屬者差異，煌造模方委法，機柿體反應(yīng)其性的不礎(chǔ)同，特率別社會錄因素和程環(huán)境因邀素等，副很難與收人類疾哨病及證笛候的臨管床表現(xiàn)胳完全相尿同。盡狀管人們澇建立了應(yīng)一些病奪（證）賓的動物唱模型，肥但尚處月于探索戰(zhàn)階段，萄有的僅隆用于病這因病機蠢證候的烈研究，抽不適宜擺藥理學戒試。比財較成熟弄、科學無合理的惡中醫(yī)病送（證）嬌動物模掛型甚少徐，無論獅是數(shù)量葛或是質(zhì)北量均與秋目前要具求相差辱甚遠。脆在不同誦模型上慚，藥物褲療效的峰差異給創(chuàng)新藥的精研制工突作帶來番較大的跳困難。寧為此，旋研究中箱應(yīng)盡量論選擇與剝?nèi)梭w反糊應(yīng)比較例接近的逆動物模伯型，發(fā)以現(xiàn)矛盾解時應(yīng)深勻入分析叛原因，繪從中找青出比較要合理的鈴模型。會一個藥憂物往往問需要用朽幾個模穗型（一都般為2個或以上銳），從不睛同側(cè)面證山實其藥效睬。有的要笑在研制工更作中反復壓進行，切展忌單憑個戴別動物指屋標就作絕詢對的肯定陽或否定。在實際拜評價具資體的模云型時，熟仍然存宅在很多除分岐，倡即使像陽病因已弊明的病凳毒性乙趕型肝炎未，至今卻仍無大快家能接圍受的模芬型，有田的認為腹鴨肝炎沈可以作植為模型介，但有柴人認為來鴨肝炎銹與人的棒乙型肝桐炎相差侍較大。山對中醫(yī)氏“證”葡的動物梅模型爭堪議更大憑，如2鴨0紀紀飯60年芹代的糖莊皮激素浸“陽虛奸”模型泡，至今茫仍持有城不同見紡解。有畏些疾病惱的模型爐本身就徹不大好煤建立，弟如高血耕壓、冠其心病、水風濕病川等，雖糠相應(yīng)地姻建了許門多模型蘭，亦成俱功的評雪選過一完些新藥坐，但與戶人體比碰較，在籌病因和竭病理上荷還有相勉當?shù)木鄩碾x。有忙的疾病艙現(xiàn)在還送缺乏模輩型，如艦神經(jīng)性村皮炎、聚鱗屑病伐、酒查家鼻等。悄有些藥即物劑型鹽也難以府在動物漁上實施響，如臍每敷、坐竹敷及肛砍門栓劑騙等。由上可的見，很勵多動物蘿模型尚條有待改謀進、完脆善和積跌累經(jīng)驗箏，更多拾的則有渾待于創(chuàng)臭新建立槐。應(yīng)該滿支持和揪鼓勵人瓜員努力褲探索，蘇在充分尾實驗基瓦礎(chǔ)上，校創(chuàng)建新周的動物廉模型。楊由于中泥藥與化畝學藥品團藥效學擔研究的拉基本原餓則、主廟要內(nèi)容柿和技術(shù)胃要求，姑有很多畜相同之翅處，故倒亦可借錄鑒現(xiàn)代分藥理學只的理論擾、方法扶和手段即，以補蠻充中藥借藥理學銳研究工列作方法名的不足它。例如睛，結(jié)扎渾冠狀動脊脈造成樸“心肌惜缺血”蠻的動物補模型，隱用醋酸始刺激制嬌造“潰務(wù)瘍病”燭動物模逮型等。位只有這交樣，才規(guī)能促進惠藥效學賞評價的振發(fā)展。畢另外，奔每一種恒動物模渠型，常莫常對某竊些藥效博反液壓沾較敏感布和準確必，而對垮其他方寒面則較成差，在喝選用動蔥物模型莫時，應(yīng)火充分權(quán)魂衡其優(yōu)掘缺點，節(jié)用其所具長，以洲取得理剛想的結(jié)惹果。（四）云藥效學榴試驗指藥標的選繡擇藥效學張試驗選界用的指攻標應(yīng)能誰準確無虹誤地反厚映藥物紙對機體景的影響竊，所以廉要注意廁以下幾移項要求冒。1.特異發(fā)性所司選指標應(yīng)篇該針對性伏強、專屬介性好，能疾夠反映變懼化本質(zhì)。抓例如，要畜觀察藥物店的降壓或叮升壓作用消，檢測血阻壓是特異裁性的關(guān)鍵雅指標；如弦要說明藥亮物對急性針腎炎的治暮療作用，鍵盡管血壓硬升高也是把急性腎炎為常見癥狀幕，但并非嚼特異的關(guān)匙鍵指標。承因為急性曠腎炎并不靠一定會有撫血壓升高店，血壓變蔽化也不能窯代表藥物誼對急性腎憂炎的療效擺；而應(yīng)選胃擇腎功能勾檢查、尿插液檢查或鞭腎形態(tài)學廊檢查等作縮慧為關(guān)鍵指狂標。在中厚藥藥理研月究中，有禾時確定特墓異性指標從還存在困令難。例如網(wǎng)，要說明內(nèi)中藥的解冶表、開竅攔、助陽、澇滋陰等，祥難以找到澇單一的特勸異性指標歇。對此，靈在一個指霸標不夠時語，可以用曬一組指標妄來彌補。幟如解表藥本可選用發(fā)參汗解熱、藏鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)涉咳、祛痰崇、平喘、暮抗炎、抗耳敏及免疫跡功能等藥躍效學試驗拔指標。2.敏茂感性賴指標旬要敏感遮，能準揮確反映蠅病情、浙證候的淺變化及槳藥物的緊防治作邪用。敏誘感性差左或遲鈍星的指標厭，會遺眾漏某些鈔陽性變涌化，造攜成假陰寸性。有坦的指標項，由于史彌散度僻大，標交準差大數(shù)，而導罵致統(tǒng)計攝學無顯犯著性意戰(zhàn)義。3.重鏡視性腐指標侍要穩(wěn)定駁，重現(xiàn)理性好，色結(jié)果才何可靠。搖如發(fā)現(xiàn)愿重復性費差，應(yīng)抄及時排饒除種種讓干擾因車素，糾鍋正對檢根測指標蛙的影響絹，重新慌實驗。敵否則重瓦復性差率的結(jié)果滴不可信似，不能走作為新刮藥療效讓評價的列依據(jù)。4.客觀罩性主左觀檢測的頑指標，不幫夠準確。龍例如，肉述眼觀察動嚼物自發(fā)活姑動的影響吵，可帶有堵很大的主衛(wèi)觀性。如揭果用光電踏計數(shù)儀，舉計算動物殃活動的次陳數(shù)，或用感記錄儀記然錄小鼠在折一定時間寨內(nèi)活動或鵲行走的軌柄跡，那就慮是客觀的量量化指標艘。肉眼測謊量血壓計篩水銀柱，樣亦有很大痰誤差，而象用描記儀狹直接描記縫血壓曲線伍，動態(tài)的揚記錄血壓蓋的變化，合則更為客棍觀。5.指肅標的量悅化掏為了判奇斷和比臣較藥物緞的作用良，便于納統(tǒng)計學撫處理，飄檢測指突標應(yīng)有覆量的概敗念。但茫是指標尊本身并嗓不都是徑有數(shù)量抹的。量耐反應(yīng)指伐標有數(shù)衫量可表畝示，而道質(zhì)反應(yīng)糖指標則支沒有。襖后者只告反映現(xiàn)相象的出衛(wèi)現(xiàn)與否局，如死教與不死告、掠厥不與不驚辦厥等。勞這類指吉標只能弊通過累藥計現(xiàn)象生出現(xiàn)的藥頻率來坐達到數(shù)鳥量化（辣如陽性完反應(yīng)的世百分率節(jié)）。也門可采用羞計分法踢，接陽續(xù)性反應(yīng)急的程度香人為地慎區(qū)分為務(wù)若干級旱。例如西，S.I范rwi揪n介紹的動后物行為觀昂察法，把飾小鼠的行屯為分解為鼻40多個漂指標，每禽個指標都濟區(qū)分為8宋級，以反剝映給藥后婦行為變化彎的程度。瞎形態(tài)學（姿如組織、呼病理）指墓標亦難于凈定量、常腥需采用定已量組織學昆方法，如慌根據(jù)病理饑改變的范絮圍程度等互，人為地安進行定量盛或半定量番。各種指標可均有其優(yōu)均缺點，例珍如生理、北生化指標糕可以定性仰定量及動忽態(tài)觀察，鞏但有時定老位欠佳，連可受多種借因素干擾襖，穩(wěn)定性披較差；而陵形態(tài)學指莫標可定性應(yīng)、定位，塘但難于定熄量及動態(tài)柳觀察。如縫果一項指去標難于滿歪足要求，巡壽可綜合選警用生理、也生化、形陵態(tài)學等多壺方面的指寺標，使試厭驗結(jié)果更飄為全面和休準確。但大若單一指皇標已能達笨到要求，歷則不必為防了多和全鐘而勉強采暢用多指標居的檢測。（五）藥嚇效學研究喬中的動物病選擇動物的選圓擇，首先懷應(yīng)根據(jù)試蝕驗目的和午要求，以臺及動物本擋身的特點令，再參考駁是否容易煎獲得、經(jīng)濟濟、飼養(yǎng)盾和管理等渣情況。尤乘其要注意蛇動物的種嗚類、品系鐵及質(zhì)量、宿健康狀態(tài)副等。1.種戶類僻動物的莖類別和箱種屬不糊同對藥痛物的反深應(yīng)存在創(chuàng)很大差拌異，有耐時對藥希效試驗像的成敗貼起著關(guān)踢鍵的作刪用。選坡?lián)駝游镒婕纫冀涮搶λ幑涡W設(shè)猶置檢測超指標的謠敏感性膠，更要粉注意與也臨床病跪人反應(yīng)喪的一致受性。在睜可能條閘件下，肺盡量選妹擇功能卡、代謝嚼、結(jié)構(gòu)額與人類售相似的烏實驗動且物，使延用期對桂藥物的幕反應(yīng)接航近人類隔。靈長劇類（猴緊、猩猩模等）是蠢最近似點于人類餃的理想企動物，嗚但價貴帶、難得板，又需焰特殊飼示養(yǎng)條件貪，所以釣選擇動宜物時亦僵不能盲俗目追求責。例如耽，藥理酸實驗最盟常用小權(quán)鼠，因紹其有易魯繁殖和蘭飼養(yǎng)，夏價廉，搬消耗藥嶺量少等兇優(yōu)點。觸家兔對殖體溫變虜化十分解靈敏，笛常用于階觀察藥街物解熱蔽作用及汽檢查熱咬源。豚馬鼠易于悄致敏，盆適用于頓做過敏軋實驗。閉貓、狗序和大鼠煮血壓穩(wěn)濾定，適達宜觀察悲藥物對能血壓的絞影響。羽狗具有扛發(fā)達的財血液循慮環(huán)和神宜經(jīng)系統(tǒng)席，以及芹與人相撈似的消往化過程的，在毒損理方面毀的反應(yīng)頁與人比銀較接近毯，常選棕用于藥增理和毒蔥性學研章究。豬鮮在解剖旗和生理觀上與人妻相似，穗近年來蹲選用豬償做實驗弓動物的表日見增站多；尤北其是它航的皮膚圣組織結(jié)踢構(gòu)與人哥近似，萬選用小福豬作燒偏傷實驗蝦研究是鑄較理想眠的動物畜。2.品系花不同姜系列的動必物對藥物術(shù)的敏感性步不一，這很也是普遍造存在的現(xiàn)裹象。例如獻，C57BL小鼠對夢腎上腺泛皮質(zhì)激屈素的敏諒感性比DBA和BALB劇/C小鼠高1旨2倍。DBA小鼠對智音響刺努激非常嘉敏感，耀電鈴聲驅(qū)可引起業(yè)性痙攣喂，甚至介死亡，途而C57BL小鼠卻根纏本不會出謠現(xiàn)此反應(yīng)攔。DBA/琴2與DBA/手1小鼠對物同一病乏毒（如new努cast喪le病毒）竊的反應(yīng)剖完全不鑒同，前乓者引起阻肺炎，泛而后者餃引起腦合炎。A、C3H、津白Ⅱ姐等品系糠小鼠易駛致癌，AKR苦、DB銹A/2赴、L615等易致辜白血病宏。C3H雌鼠乳腺際癌自發(fā)率階達90%境，AKR小鼠白訴血病自贏發(fā)率達攔65%介。這些倒均可選麗作有關(guān)前實驗的贊動物。目前國內(nèi)彈外使用的炕實驗動物踢，以小鼠餡為例，大叢部分是近給交系和封么閉群，而踩在使用數(shù)梳量上，封斯閉群動物拆遠遠超過德近交系。掘這是因為怨近交系動鍵物雖然有咐遺傳均質(zhì)哀性、反應(yīng)擔一致性及快實驗結(jié)果步精確性等抓優(yōu)點，但廳其品系繁講多，又不鋼易大量生訴產(chǎn)，所以負限制了其趁應(yīng)用范圍達，往往適鉤用于設(shè)備類條件較好郵的研究機腥構(gòu)或有專樂門科技人皇員親自保寫種使用。侵而封閉群歷動物保持督相當程度緩的雜合性饑，避免了升近交衰退草的出現(xiàn)，鄉(xiāng)豐為此其生疫活力、生帝育力都比撒近交系強卡，具有繁惡殖率高，很可以大量賴生產(chǎn)等特御點，對各和種刺激的飼平均反應(yīng)當，有一定院的穩(wěn)定性還，可以反錯映藥物的久平均綜合潤療效，遠狠優(yōu)于市售心動物，故吃為藥理學達研究廣泛披采用。例采如，昆明齊種（瑞士潑種）小鼠帶、Wist震ar大鼠、SD（惹spr佩agu英eD桑awl匹ey）大鼠、嚼青紫藍披兔、新菜西蘭白鍬兔和日宗本大耳污白兔、妹豚鼠、ddN小鼠、NIN小鼠、LAC命A小鼠。3.動物靜等級和健鈔康實桑驗動物應(yīng)碼選用符合穿等級要求賄的健康動縣物，并附缸有供應(yīng)單覆位的合格準證書。目急前我國的剪藥理學研損究大多采象用普通動陽物和清潔叉動物。普鉤通動物（conw雷enti丈onal淺ani克-mal染，CV）是未經(jīng)積旋極的微生佩物學控制味，普遍地桂飼養(yǎng)在開夫放衛(wèi)生環(huán)醒境里的動飄物，但要始求不帶有醬人獸共患掛病的病原斥體及體外丈寄生蟲，下如結(jié)核、奸痢疾、沙側(cè)門菌感染稱，皮膚真嚷菌等。普餅通動物只緒能供教學仿和一般性聲實驗。為繁此，藥理叔學研究一遷般應(yīng)采用林清潔動物斤（clea奔nan怠imal嘗，CL）瞞，宏觀世界認要求在CV的基礎(chǔ)庸上，還午須不帶毯有動物曬傳染病酒的病原婆體，如拆脫胎換溪骨腳病蝦（鼠疽繪）、流笨行性腹貸瀉病毒武、致死含性腸道釋病毒等塔。血清妹病毒抗向體檢驗基（腦脊擴髓炎病石毒、鼠柏肝炎病聚毒等）坐可能檢杜出一定糖滴度，嘆但不允佩許出現(xiàn)李臨床癥君狀和臟浴器的病貫理性變凈化或自順然死亡淚。安全廢性評價絲式研究中遠使用的匆大鼠、鋼小鼠應(yīng)出符合無持特定病貨原體（臭即SPF叨）動物的雨標準，菊豚鼠應(yīng)澇符合清誰潔級動下物標準鞠。并要香有動物共種群的怒近期健?？导安×粼⑸俏餀z測河結(jié)果。一般情墳況下，斯健康動芝物對藥厘物和各氣種刺激刺的耐受隙量較大斧，實驗飯結(jié)果穩(wěn)厚定。疾梅病或處葬于衰竭鬼、饑餓統(tǒng)、寒冷擁、炎熱艙等條件退下的動漸物，均砍會影響供實驗結(jié)氣果。例扮如，有椒病動物腎容易中愉毒死亡臣；炎癥若組織對僅腎上腺標素的收步縮血管尤作用極窯不敏感亭；有病序或營養(yǎng)絮差的家降兔不易素制成動淹脈粥樣載硬化模冷型；饑龜餓、創(chuàng)賊傷動物則易于進喝入體克揉；發(fā)熱舉動物代袋謝增加乒，體溫匯升高1真℃，代河謝一般起可增加箱7%左慨右。動世物潛在衫性感染于，對實根驗結(jié)果淋的影響鑼也很大勵，如觀希察藥物默對肝功匙能的影皇響，感攜染球蟲蛇病的動兄物，肝絞臟上可廊能有球錯蟲囊，袖其肝功勝能必然收會有變府化。4.實驗必設(shè)施榜從事新藥島研究的實機驗室及其疾設(shè)施應(yīng)符算合國家藥繞品監(jiān)督管脆理局的有伯關(guān)規(guī)定。鍛在藥品非牛臨床研究截階段，評俊價安全性太的資料，更主要來自筋動物實驗塊。因此，借動物的飼菌料，實驗備室及配套胸設(shè)施等，日應(yīng)盡量避右免工作人吳員、實驗倍器材及實縫驗動物之蜻間發(fā)生交深叉污染，奶盡量降低更各種生物狗、化學及阻物理因素注干擾實驗煩動物對藥捆物的正常爺反應(yīng)。動物飼養(yǎng)爽條件應(yīng)與矛所用動物窄的等級相擇適應(yīng)，例狠如，普通戰(zhàn)動物在開鮮放或半開愈放系統(tǒng)內(nèi)排飼養(yǎng)；清郊潔動物在窯半開放或蘭封閉系統(tǒng)鄙內(nèi)飼養(yǎng)。5.年閑齡繩動物的質(zhì)解剖生脖理特征映和反應(yīng)集性隨年儉齡而有鑄明顯的變變化，洲一般幼剖年動物泉比成年儀動物的嶺敏感性惡要高，填這可能歉與抗體威發(fā)育不域健全，恢解毒排現(xiàn)泄的酶佳系尚未么完全發(fā)從育有關(guān)鈴。所以寇一般認申為幼年冒動物不哲能完全山取代成吹年動物虜。老年牧動物的不代謝功粒能低下心，反應(yīng)徹不靈敏尾，不是讓特別需餃要一般俯選用。凳有人觀紅察不同車年齡組漲大鼠和至小鼠對鏡乙醇、究汽油、榮戊烷、里苯和二鳴氯乙烷軋等急性擇毒性的肥影響，棋按LD50及麻醉廁濃度來匠看，其探敏感性鐵基本上準為幼年缺>老年雖>成年鵲。因此夕，藥理治學研究認一般選腎用成年歷動物，教體重為卻小鼠1攻8~2健2g（或擴大散到16澆~25g），大鼠2嘩00g（15誓0~25什0g），家兔2kg（1恰.5~2惑.5kg商），貓2~蹦3kg，狗8~香10kg，猴8~1悟5kg。應(yīng)該指程出的是餐，動物筆的年齡兼與體生永一般呈掉正比關(guān)捏系，小騰鼠和大聯(lián)鼠常根務(wù)據(jù)體重盼來推算灘其年齡感，但其就體重與處飼養(yǎng)管唉理等亦橫有密切倆的關(guān)系判，動物饑正確年侵齡應(yīng)以美其出生枕日期為辟準，故棕除標明讀選用動作物的體日重外，斑還應(yīng)注搬意其年穗（月、飽周）齡