《激素不敏感綜合征》

激素不敏感綜合征概論

2013.04.10整理課件一、定義

在目前條件下一定量的激素得不到與正常人相同的反應(yīng)同意詞有：（1）激素抵抗綜合征（2）激素不應(yīng)綜合征整理課件二、分類

分受體前、受體和受體后三種

受體前屬廣義的激素不敏感綜合征，因?yàn)榘瓷鲜龆x可歸于激素不敏感，但未牽涉到靶細(xì)胞，故可不屬于激素抵抗或激素不應(yīng)

整理課件三、激素受體的共同特性1、特異性：即一種激素只能跟其特異受體結(jié)合，但也有特異性溢出（Spillover）如胰島素濃度高可與IGF-1受體結(jié)合、IGF-1濃度高可與胰島素受體結(jié)合2、飽和性：激素發(fā)揮作用只與細(xì)胞中的一小部分受體結(jié)合

整理課件3、有效性：配體與受體結(jié)合后一定會(huì)引起某種效應(yīng)。激素、神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合都可以引起生理效應(yīng)4、

親和性：受體與其相應(yīng)的配體有高度的親和性。一般血液中激素的濃度很低，每升只有10-6～10-12摩爾。但仍足以同其受體結(jié)合，發(fā)揮正常的生理作用整理課件5、可逆性：如激素或遞質(zhì)與受體結(jié)合形成的復(fù)合物可以隨時(shí)解離，喪失活性，爾后受體又可以恢復(fù)，這就是可逆性。正是由于這種可逆性才得以維持正常的生理功能6、阻斷性:如某些外源性藥物、代謝產(chǎn)物、抗體等可以同受體結(jié)合，占據(jù)內(nèi)源性活性物質(zhì)與受體結(jié)合的部位、阻斷其生物效應(yīng)，這就是阻斷性整理課件

膜受體介導(dǎo)的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)四細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)整理課件Transmembranesignaltransduction

跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)胞外信息分子與膜受體結(jié)合，將信息傳遞至胞漿或核內(nèi)，調(diào)節(jié)靶細(xì)胞功能的過程。

（肽類激素，胺類激素，細(xì)胞因子，前列腺素）整理課件膜受體類型GPCR家族RTK(受體酪氨酸激酶，TPK)家族細(xì)胞因子受體超家族PTSK型受體(轉(zhuǎn)化生長因子，TGFR)家族死亡因子受體家族(TNFR/Fas)離子通道型受體粘附分子(鈣粘素/整合素)效應(yīng)蛋白催化區(qū)αβγGTPGDPG-蛋白偶聯(lián)的受體系統(tǒng)GsGiGoGq/11G12/13G-蛋白亞單位分類：圖-1不同受體的結(jié)構(gòu)及介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞膜具有酶活性的受體催化活性：酪氨酸蛋白激酶型受體絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體酪氨酸蛋白磷酸酶型受體鳥氨酸環(huán)化酶型受體受亞單位調(diào)節(jié)的效應(yīng)蛋白：激活A(yù)C，開放Ca2+通道抑制AC，開放K+通道關(guān)閉Ca2+通道激活PLC

促進(jìn)Na+/H+交換蛋白的作用離子通道型受體

nAchR，GluRGlyR，5HT

RGABA

R膜受體cAMPPKA靶蛋白

磷酸化靶基因

轉(zhuǎn)錄腺苷酸環(huán)化酶＋受體α2受體

M受體GsGi－Adenylylcyclasesignaltransductionpathway腺苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路整理課件

靶蛋白

磷酸化靶基因

轉(zhuǎn)錄α1受體

AngII受體PIP2PKCCa2＋GqIP3DAGPLCβPhospholipaseCsignaltransductionpathway磷脂酶C信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑整理課件

靶蛋白

磷酸化受體TPKPGDPGTPMEKERKRaf靶基因

轉(zhuǎn)錄(extracellularsignalregulatedkinase，ERK)生長因子Grb2

SosRasTyrosineproteinkinase-mediatedsignaltransductionpathway

受體酪氨酸蛋白激酶通路整理課件GHGrowthhormonereceptorsignalingthroughtheJAK/STATpathwayGHreceptorJAKJAKPSTATPSTATTargetgeneSTATSTAT非受體酪氨酸蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路整理課件G-proteincoupledreceptor(transmenbrane7times):PTH,AT,glucagon,LH,FSH,TSH,AVP,CT,HCGreceptorkinases(transmembrane1time):insulin,IGF,EGFreceptor-linkedkinases(transmembrane1time):GH,PRL,leptinreceptorsofligand-gatedionchannels(transmembrane4or6times):5-HT,GABAtypesofmembraneR整理課件肽類激素，胰島素，GH，神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)，IGFPRL，乙酰膽堿，前列腺素FGF細(xì)胞因子氨基酸↓↓↓↓偶連G蛋白的R含內(nèi)在激酶的R與激酶連接的R配基門控離子通道↓↓↓↓腺苷酸環(huán)化酶，受體酪氨酸蛋白激酶，非受體酪氨酸蛋白激酶底物↓鳥苷酸環(huán)化酶，絲氨酸激酶，↓磷脂酶C蘇氨酸激酶，↓↓↓↓↓第二信使cAMP,Ca2+,Na+,K+,CI-cGMP,Ca2+,IP3,DAG↓↓↓↓蛋白磷酸化蛋白磷酸化蛋白磷酸化↓↓磷酸化介導(dǎo)的生物作用非磷酸化介導(dǎo)的生物作用↓酶活性增強(qiáng)或抑制，DNA和RNA合成，蛋白合成，膜功能：葡萄糖、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，細(xì)胞生長和分化

膜受體激素的作用機(jī)制整理課件核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信息分子與核受體結(jié)合啟動(dòng)靶基因轉(zhuǎn)錄的過程。Nuclearreceptor-mediatedsignaltransduction（固醇類激素，氨基酸類激素）整理課件

固醇類激素、T3/T4、1，25-（OH）2D和視黃酸通過結(jié)構(gòu)類似的受體超家族在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，以基因組方式促使DNA基因轉(zhuǎn)錄和mRNA翻譯而產(chǎn)生蛋白和酶，改變細(xì)胞的生物作用。

cytoplasmornucleoplasmR整理課件

核受體細(xì)胞核核受體配體甾體類維甲酸甲狀腺激素轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)細(xì)胞

GeneHSP

R

RHSPRRRHSPHSPR類固醇激素Nuclearreceptor-mediatedsignaltransductionpathway核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路甲狀腺素整理課件1.細(xì)胞外信號(hào)發(fā)放異常2.受體或受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常

(1)受體異常：遺傳性受體病

自身免疫性受體病

繼發(fā)性受體異常

(2)

受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常五細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病整理課件

（一）受體前：

1

合成異常的激素（激素基因突變）

2

由于酶缺陷，激素原不能裂解為激素

3

激素降解過快或清除過快

4

拮抗激素過多或激素抗體的存在（二）受體異常：

1

受體數(shù)目減少

2

受體對(duì)激素親和力降低

3

受體數(shù)目減少/對(duì)激素親和力降低兩種情況均存在

4

受體抗體的存在

5

先天性激素受體基因突變整理課件（三）受體后：

1

膜受體

腺苷環(huán)化酶缺乏或失活

G蛋白基因突變

特異性蛋白激酶缺乏或滅活

磷酸二酯酶缺乏

其它

2

核受體

激素與胞漿受體不能形成復(fù)合物或形成后不穩(wěn)定

激素-受體復(fù)合物不能通過核膜進(jìn)入細(xì)胞核

激素-受體復(fù)合物不能與核中特異性反應(yīng)元件的DNA結(jié)合

轉(zhuǎn)錄因子缺乏

轉(zhuǎn)錄所需的蛋白質(zhì)缺乏整理課件激素受體名稱 常染色體 性染色體抗利尿激素

Xq28甲狀腺素α 17q11.2-21甲狀腺素β

3p22-24糖皮質(zhì)激素

5q11-13鹽皮質(zhì)激素

4q31.2-31.1雌二醇 6q24-27黃體酮 11生長激素 5p13.1-12整理課件1α,25(OH)2D3 9促腎上腺皮質(zhì)激素 18p11.2促卵泡激素

2p21-16促黃體生成素

2p11-16促甲狀腺素（TSH）14q31睪酮

Xp11-12胰島素 19p13.3-13.2甲狀旁腺激素 20

激素受體名稱

常染色體

性染色體整理課件

部分受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙相關(guān)性疾病

分類累及的受體主要臨床特征1.遺傳性受體病

膜受體異常

家族性高膽固醇血癥LDL受體血漿LDL升高，動(dòng)脈粥樣硬化家族性腎性尿崩癥ADHV2型受體男性發(fā)病，多尿、口渴和多飲視網(wǎng)膜色素變性視紫質(zhì)進(jìn)行性視力減退遺傳性色盲視錐細(xì)胞視蛋白色覺異常嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥IL-2受體鏈T細(xì)胞減少或缺失，反復(fù)感染2型糖尿病胰島素受體高血糖，血漿胰島素正?；蛏?/p>

核受體異常

佝僂病性骨損害，禿發(fā)；

VitD抵抗性佝僂病VitD受體繼發(fā)性甲狀旁腺素增高雄激素抵抗綜合征雄激素受體不育癥，睪丸女性化甲狀腺素抵抗綜合征甲狀腺素受體甲狀腺功能減退，生長遲緩雌激素抵抗綜合征雌激素受體骨質(zhì)疏松，不孕癥糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征糖皮質(zhì)激素受體多毛癥，性早熟，低腎素性高血壓

分類累及的受體主要臨床特征2.自身免疫性受體病

重癥肌無力Ach受體活動(dòng)后肌無力自身免疫性甲狀腺病刺激性TSH受體甲亢和甲狀腺腫大抑制性TSH受體甲狀腺功能減退2型糖尿病胰島素受體高血糖，血漿胰島素N或艾迪生病ACTH受體色素沉著，乏力，血壓低

3.繼發(fā)性受體異常

心力衰竭腎上腺素能受體心肌收縮力降低帕金森病多巴胺受體肌張力增高或強(qiáng)直僵硬肥胖胰島素受體血糖升高腫瘤生長因子受體細(xì)胞過度增殖舉例（一）：G蛋白異常與疾病(Gprotein-baseddisease)

整理課件

自體免疫性受體病(Autoimmunereceptordisease)

因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病。

整理課件自身免疫性甲狀腺病(Autoimmunethyroiddiseases)

因存在抗促甲狀腺激素(thyroid-stimulatinghormone，TSH)受體的自身抗體引起的甲狀腺功能紊亂。整理課件HypothalamusTRHAdenohypophysesTSHThyroidT3T4TissuesRegulationofthyroidhormonerelease

整理課件TSHTSH受體ACPLCcAMPDAG和IP3甲狀腺素分泌甲狀腺細(xì)胞增殖GsGq

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(Signaltransduction)整理課件

機(jī)制(Mechanism)抗TSH受體抗體刺激性抗體阻斷性抗體整理課件表現(xiàn)(Manifestations)

彌漫性甲狀腺腫(Graves’disease)刺激性抗受體抗體模擬TSH的作用促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長女性>男性甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼突眼整理課件刺激性TSH抗體：其與TSH受體結(jié)合后能模擬TSH作用通過激活G蛋白，促進(jìn)甲狀腺素分泌引起甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺腫大在Graves病(彌漫性甲狀腺腫)患者血中可檢出(在胞外區(qū)與TSH受體30-35位aa殘基結(jié)合)整理課件橋本病

(Hashimoto’sthyroditis)阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合減弱或消除了TSH的作用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功能減退、黏液性水腫黏液性水腫整理課件阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合減弱或消除了TSH的作用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功能減退、黏液性水腫橋本病(Hashimoto’sthyroditis)黏液性水腫(myxedema)橋本氏甲狀腺炎甲狀腺萎縮（大體）阻斷性TSH抗體：“占坑性”抗體，可存在于橋本病(慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎)和特發(fā)性粘液性水腫患者血中，造成甲減（與受體295-302和385-395位氨基酸殘基結(jié)合）

這種受體結(jié)合部位的不同為解釋Graves病和橋本病臨床特征的差異提供了分子基礎(chǔ)整理課件舉例（二）：多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病整理課件患者除血糖升高外，血中胰島素含量可增高、正?；蜉p度降低，80％患者伴有肥胖。胰島素受體前、受體和受體后異常是造成細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)性降低的主要原因，其中與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙有關(guān)的是：2型糖尿病

(1)遺傳性~：基因突變所致,包括：①受體數(shù)量減少；②受配體親和力降低，③受體PTK活性降低，如甘1008→纈，PTK結(jié)構(gòu)異常，磷酸化酪氨酸的能力減弱。

(2)自身免疫性~：血中有胰島素受體抗體。

(3)繼發(fā)性~：任何原因所致高胰島素血癥均可使胰島素受體繼發(fā)性下調(diào)，引起胰島素抵抗。1）胰島素受體異常目前認(rèn)為PI3K作為一個(gè)傳遞受體PTK活性到調(diào)節(jié)絲/蘇氨酸蛋白激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)的分子開關(guān)，在胰島素上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有重要作用。在2型糖尿病的動(dòng)物或患者中觀察到兩個(gè)環(huán)節(jié)的障礙：

PI3K-PKB通路活性受抑、表達(dá)↓

PI3K基因突變可產(chǎn)生胰島素抵抗，目前已發(fā)現(xiàn)在p85基因有突變

IRS-1和IRS-2的下調(diào)

使胰島素經(jīng)PI3K介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程受阻

2）受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常胰島素作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

(signaltransductionofinsulin)IIIRSPI3KPPRasGrb2

胰島素→受體TPK磷酸化→在IRS-1及IRS-2參與下→與Grb2和PI3K結(jié)合→啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)舉例（三）：甲狀腺激素不敏感綜合征整理課件第一例病例Refetoff報(bào)道于1967年：一對(duì)近親結(jié)婚夫妻6個(gè)孩子中有2個(gè)表現(xiàn)為身材矮小、骨發(fā)育延遲、甲狀腺腫大、耳聾；血清結(jié)合碘升高但臨床無甲亢表現(xiàn).推測缺陷可能在細(xì)胞水平整理課件發(fā)病機(jī)制1）TR基因的突變2）II型5’-脫碘酶異常3）受體后缺陷

整理課件TR基因的突變（1）T3R受體基因突變位于T3R-β配體結(jié)合區(qū)區(qū)段；表現(xiàn)為兩種類型的突變：點(diǎn)突變和缺失；點(diǎn)突變?yōu)槎嗄壳耙谚b定出的突變點(diǎn)有80多個(gè)點(diǎn)突變導(dǎo)致T3R不能與T3結(jié)合或是結(jié)合減少，且對(duì)正常的T3R功能有抑制作用有些突變不引起甲狀腺功能的改變，但可影響大腦發(fā)育并引起精神心理缺陷整理課件TR基因的突變（2）內(nèi)耳功能異常：內(nèi)耳發(fā)育有賴于T3作用，甲狀腺激素不敏感綜合癥的患者，在耳蝸發(fā)育極早期，可以表達(dá)T3R（T3Rβ1和T3Rβ2），T3Rβ亞基因突變后，耳蝸組織T3Rβ的生理缺陷導(dǎo)致耳聾。TR數(shù)目減少或缺如TR基因突變后，患者T3R結(jié)合T3的最大容量只有正常人的10%-65%整理課件II型5’-脫碘酶異常T3是甲狀腺激素中的活性成分，T4需要經(jīng)Ⅱ型5’-脫碘酶脫碘轉(zhuǎn)化為T3而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。如果Ⅱ型5’-脫碘酶存在缺陷可以導(dǎo)致T4向T3轉(zhuǎn)變障礙，不能對(duì)垂體TSH的合成、分泌產(chǎn)生反饋抑制，造成TSH分泌增加，血中TSH水平升高，進(jìn)一步刺激甲狀腺腫大和甲狀腺激素合成、分泌，出現(xiàn)高水平的T4。整理課件受體后缺陷由于介導(dǎo)甲狀腺激素功能的輔助因子異常，如視黃酸樣x受體、輔激活或輔阻遏因子，該受體后缺陷影響了甲狀腺激素配體-受體復(fù)合物發(fā)揮正常的功能導(dǎo)致甲狀腺激素功能缺陷?，F(xiàn)已知胱氨酸血癥可引起垂體型的TH不敏感綜合征。整理課件分型LINDE等人在研究甲狀腺激素不敏感綜合癥時(shí)根據(jù)該病的臨床特點(diǎn)，將其分為以下幾種類型：選擇性垂體不敏感型選擇性周圍不敏感型

全身不敏感型

整理課件選擇性垂體不敏感型

垂體對(duì)甲狀腺激素不敏感，外周組織仍保留對(duì)T3的正常反應(yīng)臨床上表現(xiàn)為輕微的甲狀腺功能亢進(jìn)

(甲亢)、甲狀腺腫，T3不能抑制垂體TSH的分泌，引起TSH的不適當(dāng)分泌并引發(fā)甲亢可應(yīng)用T3抑制試驗(yàn)與垂體TSH瘤鑒別，并進(jìn)一步行T3R基因突變分析明確診斷整理課件選擇性周圍不敏感型此型極少見，患者僅表現(xiàn)為周圍組織對(duì)甲狀腺激素不敏感而垂體TSH細(xì)胞對(duì)甲狀腺激素的反應(yīng)正?；颊呒谞钕倌[大，同時(shí)甲減的臨床表現(xiàn)，但血清甲狀腺激素水平則是升高的。整理課件全身不敏感型臨床表現(xiàn)多較嚴(yán)重，可表現(xiàn)為

甲減、聾啞、點(diǎn)彩狀骨骺、甲狀腺腫，可伴有智力低下，主要表現(xiàn)為發(fā)音障礙和說話困難，還可有其他軀體畸形。完全性全身性甲狀腺激素不敏感是由于甲狀腺激素受體基因重大缺陷而導(dǎo)致的甲狀腺激素受體功能完全喪失而部分性全身性甲狀腺激素不敏感者臨床表現(xiàn)比較輕整理課件五、臨床表現(xiàn)

各種激素不敏感