外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化第二章

第三章外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化1生物轉(zhuǎn)運(yùn)：吸收、分布和排泄的過程（biotransprotation）；生物轉(zhuǎn)化：化學(xué)物代謝變化的過程（biotransformation）；消除：化學(xué)物的代謝和排泄合（elimination）。2闡明毒作用機(jī)制，對(duì)化學(xué)物處置的物種差異，預(yù)測(cè)人類暴露化學(xué)物后的處置及毒性作用；闡明聯(lián)合毒作用的機(jī)制，外源化學(xué)物可在ADME過程中交互作用，改變其在靶器官中的濃度；可通過改變外源化學(xué)物ADME過程，以預(yù)防和治療外源化學(xué)物中毒ADME過程研究的重要意義3第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)4外源化學(xué)物的吸收、分布和排泄過程是通過由生物膜構(gòu)成的屏障結(jié)構(gòu)的過程生物膜（biomembrane）是細(xì)胞膜（cellmembrane，也稱質(zhì)膜）和細(xì)胞器膜的總稱56生物膜主要由脂質(zhì)和蛋白組成，表面也含有少量的糖。生物膜的基本結(jié)構(gòu)是連續(xù)排列的脂質(zhì)雙分子層，膜蛋白可以是結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體和離子通道等7隔離功能，包繞和分隔內(nèi)環(huán)境；重要生化反應(yīng)和生命現(xiàn)象的場(chǎng)所；內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障生物膜的主要功能生物膜也是一些毒物的毒作用靶8化學(xué)物通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)方式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)；膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)胞吞(endocytosis)：吞噬、胞飲；胞吐(exocytosis)簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simplediffusion）；易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）；濾過（filtration）91.單純擴(kuò)散（simplediffusion）對(duì)象：脂溶性的非極性分子(CO2和O2等)特點(diǎn)：順濃度梯度10膜兩側(cè)存在濃度梯度；外源化學(xué)物有脂溶性；外源化學(xué)物是非解離狀態(tài)。簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式的條件簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式不消耗能量，不需載體，不受飽和限速與競(jìng)爭(zhēng)性抑制的影響112.經(jīng)載體易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）概念：在載體蛋白的幫助下，水溶性的小分子物質(zhì)順濃度梯度的擴(kuò)散對(duì)象：水溶性的小分子如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等12經(jīng)載體易化擴(kuò)散的溶質(zhì)濃度與溶質(zhì)跨膜擴(kuò)散速率的關(guān)系曲線特點(diǎn)：順濃度梯度移動(dòng)，飽和現(xiàn)象，結(jié)構(gòu)特異性,競(jìng)爭(zhēng)性抑制13經(jīng)通道(channel)的易化擴(kuò)散1415Na+葡萄糖Na+氨基酸

緊密連接K+K+鈉泵鈉泵Na+Na+載體載體葡萄糖氨基酸16胞吞（endocytosis）17胞吐18需有載體參加；外源化學(xué)物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；消耗能量，代謝抑制劑可阻止轉(zhuǎn)運(yùn)過程；載體對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)的外源化學(xué)物有特異選擇性；轉(zhuǎn)運(yùn)量有一定極限，載體可達(dá)飽和狀態(tài)；兩種外源化學(xué)物間可出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)目前已鑒定的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)有8種19大分子物質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)示意圖20外源化學(xué)裳物本身結(jié)駱構(gòu)；分子量大谷小；脂-水氧分配系殿數(shù)；帶電性搬；內(nèi)源性物嚇質(zhì)的相似煮性影響轉(zhuǎn)磁運(yùn)的主畫要因素21當(dāng)一種腦物質(zhì)在淚脂相和頃水相的胞分配達(dá)疼到平衡榴時(shí)，其首在脂相助和水相慢中溶解忘度的比能值脂-水見分配系竟數(shù)（li會(huì)pid園-wa求ter玩pa落rti摸tio燃nc禍oef來fic親ien換t）22第二節(jié)上吸辱收23外源化養(yǎng)學(xué)物從臣接觸部喝位（機(jī)趙體的外兼表面或別內(nèi)表面自的生物基膜）轉(zhuǎn)疏運(yùn)至血極循環(huán)的膊過程吸收（ab憐sor圖pti三on）24呼吸道誕；消化道；皮膚；腹腔、彈肌肉、代皮下、艱靜脈注影射；25（fir跡st-p姑ass吊effe尤ct）首過效講應(yīng)減少經(jīng)授體循環(huán)泊到達(dá)靶薪器官組?？椀耐猥C源化學(xué)侵物數(shù)量讓；減輕毒性亦效應(yīng)；與吸收纖部位的窗損傷有敞關(guān)26毒物的饑吸收可貌發(fā)生于真整個(gè)胃銀腸道，灣主要是圾在小腸葵。腸絨并毛可增槐加20腰0-3息00m2的小腸吸眾收面積一、經(jīng)慘胃腸道澡吸收被動(dòng)擴(kuò)舒散；膜孔過濾緣瑞；載體中介褲；吞噬或胞少飲27外源化敢學(xué)物經(jīng)縫胃腸道鴨被動(dòng)擴(kuò)譽(yù)散主要沉取決于姑外源化桿學(xué)物的邀脂溶性羨和pK碰a、胃疲腸道腔艱內(nèi)pH28有機(jī)酸在截胃內(nèi)（p交H2）主勒要呈非解第離狀態(tài)，炸脂溶性大濁，主要在塔胃和十二弱指腸內(nèi)吸牙收，而有寧機(jī)堿在胃維內(nèi)呈解離衛(wèi)狀態(tài)難以列吸收，主慮要在小腸壤吸收。分譽(yù)子量較小巷的水溶性炮外源化學(xué)窩物可經(jīng)膜端孔濾過。語通過膜孔齡的水流可渠能攜帶小鐘分子外源筆化學(xué)物通外過膜。29某些外海源化學(xué)幼物可以役通過相幫同的特睬殊轉(zhuǎn)運(yùn)勿系統(tǒng)吸早收。氟崖尿嘧啶箏通過嘧計(jì)啶轉(zhuǎn)運(yùn)婦系統(tǒng)吸既收，鉈咐、鈷和虎錳通過穗鐵轉(zhuǎn)運(yùn)寧系統(tǒng)吸擊收，鉛麗通過鈣離轉(zhuǎn)運(yùn)體明吸收。米某些二宮肽和寡青肽轉(zhuǎn)運(yùn)斃體在含航有-內(nèi)酰胺雅結(jié)構(gòu)的藥豎物的主動(dòng)郊吸收中發(fā)慣揮重要的搭作用。30胃腸道至念少有一個(gè)嗎主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)晶系統(tǒng)可減軍少外源化惑學(xué)物的吸狀收，多藥絡(luò)耐受轉(zhuǎn)運(yùn)詞體(md拒r)定位瀉于腸細(xì)胞針，當(dāng)md雪r的底物證進(jìn)入腸細(xì)果胞時(shí)，可篩被排回到耗腸腔，不濫易從胃腸幫道吸收。一些顆粒灣物質(zhì)和液滅滴可通過黎吞噬或胞手飲作用進(jìn)訊入小腸上治皮細(xì)胞。31某些外讀源化學(xué)庭物受胃蓋腸道中恩的消化楚酶或菌坡群的作技用后，翼可形成狐新的外限源化學(xué)俱物而影紡響其吸客收或改尋變其毒徐性。小箏腸內(nèi)的專菌群還搏能還原蝕芳香硝泥基成芳慘香胺32胃腸道的屆內(nèi)容物減岔少、胃排敘空時(shí)間和網(wǎng)腸蠕動(dòng)減始緩均有助雁于增加外森源化學(xué)物抄的吸收33呼吸道各縮慧部分結(jié)構(gòu)間不同，對(duì)訊外源化學(xué)脊物的吸收警情況也不巴同；以肺泡佩吸收為治主，速誘度快；鼻腔粘碌膜通透抽性高，網(wǎng)吸收部殖分毒物二、經(jīng)陜呼吸道爛吸收34氣態(tài)物質(zhì)溉水溶性影握響其吸收夜部位，易遷溶于水的河氣體在上遭呼吸道吸叨收，水溶軍液性較差編的氣體則益可深入肺表泡，并主擋要通過肺死泡吸收35氣態(tài)物址質(zhì)到達(dá)騾肺泡后匯，主要管經(jīng)簡(jiǎn)單籮擴(kuò)散透處過呼吸刮膜而進(jìn)模入血液叉，影響爹吸收速嗽度的主朵要因素晃是肺泡澇和血液廉中物質(zhì)查的濃度簡(jiǎn)(分壓民)差、掩溶解度促、肺通椒氣量和團(tuán)血流量36當(dāng)外源素化學(xué)物系在呼吸夸膜兩側(cè)章的分壓任達(dá)到動(dòng)哲態(tài)平衡海時(shí)，血造液內(nèi)的感濃度與躲在肺泡吳空氣中閘的濃度僵之比血-氣分是配系數(shù)（bl個(gè)ood澆-ga念sp岔art廉iti眠on擇coe囑ffi趨cie勺nt）37血?dú)夥钟闻湎禂?shù)低低的氣杰態(tài)化學(xué)戚物經(jīng)肺腳吸收速棍率主要債取決于嫩經(jīng)肺血舉流量，紗在血液暢和氣相擇之間達(dá)鈴到平衡黎時(shí)間約秋為8-盲21m俘in血?dú)夥峙錃q系數(shù)高的撐氣態(tài)化學(xué)揪物經(jīng)肺吸莫收速率主判要取決于叢呼吸頻率朵和深度，查在血液和米氣相之間白達(dá)到平衡暮的時(shí)間至內(nèi)少為1h38影響氣模溶膠吸固收的重痛要因素材是氣溶耀膠中顆虎粒的大碑小和化爐學(xué)物質(zhì)酒的水溶查性。氣纏溶膠的罵沉積部析位主要葡取決于逼顆粒物妙大小≥5m，沉積某在鼻咽部辰；1-5m，主要淘沉積在肺粱的氣管支稱氣管區(qū)域?yàn)?zāi)；1m及以劑內(nèi)，可蠟達(dá)肺泡39顆粒物：廣上呼吸道離炎癥、肺皆炎、肺肉珠芽腫、肺蛾癌、肺塵紛埃沉著病謹(jǐn)、過敏性被肺部疾患串；可溶性有灑毒顆粒物跨：吸收入尤血引起中猜毒；影響因惑素：生宏理學(xué)的腥差異、年暴露條物件40三期矽肺41化學(xué)物質(zhì)關(guān)主要通過邁表皮吸收欺?；瘜W(xué)物盾質(zhì)經(jīng)皮吸患收必須通縣過多層細(xì)出胞才能進(jìn)恐入真皮小遵血管和毛遞細(xì)淋巴管煌?；瘜W(xué)物承質(zhì)經(jīng)皮吸脫收的限速庭屏障是表技皮的角質(zhì)納層42外源化觀學(xué)物擴(kuò)艙散通過逗角質(zhì)層經(jīng)皮吸屋收第一送階段極性物乳質(zhì)似乎衣是通過春含水的甜角質(zhì)層瘦蛋白細(xì)贏絲的外固表面擴(kuò)盟散；非極性分搞子則溶解慘于蛋白細(xì)撐絲間脂質(zhì)樹基質(zhì)并擴(kuò)華散。擴(kuò)散瘋速度與其殘脂溶性成蒙正比，與皮其分子量稈成反比三、經(jīng)嫂皮膚吸描收43毒物擴(kuò)嗚散通過閥表皮較邊深層(放顆粒層厚、棘層飯和生發(fā)胳層)及慌真皮，鉆然后通賞過真皮馬內(nèi)靜脈捕和毛細(xì)傻淋巴管魄進(jìn)入體義循環(huán)經(jīng)皮吸收銳第二個(gè)階胞段擴(kuò)散的爹速度取效決于血領(lǐng)流、細(xì)習(xí)胞間液嫂體運(yùn)動(dòng)邁，以及叨與真皮波成分的筋相互作誼用44脂水分六配系數(shù)營(yíng)；分子量；表皮損傷弊；皮膚潮直濕；溶劑（符DMS渠O）影響因卸素45對(duì)毒物的樓通透性不解同，陰囊析>腹增部>丙額部>陳手掌源>足底現(xiàn)。不同物牙種動(dòng)物皮根膚通透性菜不同。化爬學(xué)物質(zhì)經(jīng)爹皮膚附屬茅物吸收和丟穿透角質(zhì)皇層都有高熊度的物種汪依賴性皮膚血流全量和有助訂于吸收的冬皮膚生物菜轉(zhuǎn)化也有手物種差異46靜脈注惕射：外度源化學(xué)誰物直接會(huì)進(jìn)入血處液，分單布到全崗身；腹腔注過射：豐秒富的血即流供應(yīng)鵲和相對(duì)虛廣大的命表面積勁，外源培化學(xué)物淋的吸收屈迅速；皮下或肌伏肉注射：屈吸收較慢功，可直接卡進(jìn)入體循贊環(huán)四、其他指途徑吸收47第三節(jié)將分植布48吸收進(jìn)入膨血液和體桑液后，隨音血流和淋聯(lián)巴液分散且到全身各德組織的過坑程一、化闖學(xué)物分冒布的毒轟理學(xué)意哀義分布（di擁str鞭ibu疊tio雹n）器官或任組織的慨血流量疊和親和宣力；初始分布親階段主要還取決于器羽官或組織錘的灌注速騾率；再分布（re擁dis屢tri助but親ion利）49某些毒俯物不易沿通過細(xì)鋪胞膜而役使其分母布受限瓜，僅存酷在于血詞液中；有些毒買物可迅伍速通過飽細(xì)胞膜椅而分布扮在全身做；有些毒物摩因?yàn)榈鞍讏?zhí)結(jié)合、主狹動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或杏高度脂溶臥性而在機(jī)薪體的某些燥部位蓄積50毒物蓄積哲部位可被寶認(rèn)為是貯眨存庫（s緊tora崇ged屋epot牲）。貯存熟庫中的毒傷物總是與撇血漿中的伍游離型保右持動(dòng)態(tài)平既衡。有蓄櫻積性的化堡學(xué)物可有茫很長(zhǎng)的生庭物半減期二、毒物洋在組織中腰的貯存51血漿中各慌種蛋白均慰有結(jié)合其完他化學(xué)物勻質(zhì)的功能銀。不同的梨外源化學(xué)擦物與血漿軌蛋白質(zhì)結(jié)燈合的量不渾同，清蛋悟白的結(jié)合漆量最高。督結(jié)合型外睜源化學(xué)物喝由于分子命量增大，耐不能跨膜風(fēng)轉(zhuǎn)運(yùn)，暫叼無生物效伏應(yīng)，不被狹代謝排泄雁，可延緩符消除過程蝴和延長(zhǎng)外除源化學(xué)物美的毒作用（一）遭血漿蛋役白質(zhì)作浙為貯存挪庫52外源化學(xué)這物與血漿瞧蛋白結(jié)合剛可降低血元游離型外車源化學(xué)物話濃度，增討加胃腸道頁或腎小管秘與血液的拍濃度梯度拜，增加從寒胃腸道或聯(lián)腎小管向危血液的擴(kuò)乒散。外源化學(xué)午物與血漿朽蛋白結(jié)合查是可逆的啄，與血漿薯中游離型鐘外源化學(xué)退物形成動(dòng)間態(tài)平衡。吃游離型外序源化學(xué)物腥轉(zhuǎn)運(yùn)到靶村部位產(chǎn)生期毒作用，刺其濃度與負(fù)毒作用強(qiáng)母度相關(guān)。53鉛塵肺部彌苦散或吞缺噬作用血液與紅細(xì)胞污結(jié)合堅(jiān)血漿(90誦%)(磷酸嫩氫鉛守或血漿降蛋白鉛播)肝、腎、圾脾等器遍官沉積骨骼、浴毛發(fā)等蓄積（磷酸感鉛）（榮90～坑95%團(tuán)）體內(nèi)酸堿穴平衡失調(diào)鉛在體內(nèi)接的分布54在肝和腎齒等組織以歡主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)腹方式使血姜漿外源化莖學(xué)物游離島型濃度迅城速降低，徐外源化學(xué)陡物可迅速形從血漿蛋鋸白解離。謙不同的外掉源化學(xué)物襪與血漿蛋脹白的結(jié)合詳是有競(jìng)爭(zhēng)湯性的，結(jié)長(zhǎng)合力更強(qiáng)美的外源化飛學(xué)物可取恭代已被結(jié)宇合的外源禽化學(xué)物，器使之成為醋游離態(tài)而淺顯示毒性險(xiǎn)。55與血漿蛋良白結(jié)合的闊差異也可傷導(dǎo)致外源靠化學(xué)物分受布的物種愿差異，主件要的是清勾蛋白濃度希、結(jié)合親奴和力和(屑或)與內(nèi)嫂源性物質(zhì)迫的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)財(cái)合的物種森差異。56肝和腎具宗有與許多搞外源化學(xué)弓物結(jié)合的菌能力。這煩些組織細(xì)灶胞中含有繞一些特殊厚的結(jié)合蛋叛白（二）晌肝和腎盜作為貯鼻存庫配體蛋鵝白(l標(biāo)iga佩ndi伸n)金屬硫廊蛋白(集met蘋all共oth氣ion索ein狹)57脂溶性有利機(jī)物易于像分布和蓄壤積在體脂絞內(nèi)。外源歲化學(xué)物在詢脂肪中的家貯存可降若低其在靶臭器官中的粥濃度。對(duì)讓肥胖者的副毒性要比惕消瘦者低熊。但當(dāng)脂喘肪迅速動(dòng)妙用時(shí)，可驚使血中濃偉度突然增影高而引起批中毒。（三）吃脂肪組限織作為仆貯存庫58由于骨骼幼組織中某早些成分與寧某些外源嚷化學(xué)物有包特殊親和殿力，這些判物質(zhì)在骨乞骼中的濃剃度很高。（四）骨憲骼組織作河為貯存庫外源化學(xué)量物在骨中孕的沉積和樹貯存是否借有損害作我用，取決鴨于外源化身學(xué)物的性傅質(zhì)。59屏障是阻狗止或減少系外源化學(xué)捎物由血液亦進(jìn)入某種杯組織器官之的一種生斤理保護(hù)機(jī)困制。主要倉的屏障有婆血-腦脊觀液屏障和售胎盤屏障典等，但是地這些屏障養(yǎng)都不能有捕效地阻止涼親脂性物伐質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)勞。三、特脹殊的屏粒障60血-腦脊犯液屏障（bl錦ood蛇-br闖ain源ba貞rri勞er）并非是對(duì)各毒物進(jìn)入底中樞神經(jīng)專系統(tǒng)的完夾全屏障，褲僅表現(xiàn)為詳較身體其磚他多數(shù)部慕位的通透黑性小。（一）顏血-腦竟脊液屏遲障61中樞神職經(jīng)系統(tǒng)烏的血管精內(nèi)皮細(xì)雄胞結(jié)合摩緊密，聞細(xì)胞間按沒有或洋僅有很晶小的孔敏隙。腦毛細(xì)江血管內(nèi)吵皮細(xì)胞包含有一缸種AT嘗P依賴照的轉(zhuǎn)運(yùn)梅體即多誘藥耐受歌蛋白(伶mdr傘蛋白)馬，它可氧將某些儉化學(xué)物涂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)僻回血液亞。中樞神議經(jīng)系統(tǒng)農(nóng)的毛細(xì)譽(yù)血管很暢大程度緒上被膠徐質(zhì)細(xì)胞紫(星狀高細(xì)胞)沸包圍。中樞神經(jīng)翠系統(tǒng)組織館間液的蛋廉白質(zhì)濃度飼較機(jī)體其撇他部位要視低。62胎盤的集作用尚昨未確定齡。致畸牢物、致融癌物可賴經(jīng)過胎勒盤致畸慮或致癌錢。大多舌數(shù)脂溶作性外源寬化學(xué)物杰經(jīng)被動(dòng)親擴(kuò)散通藏過胎盤挑，脂溶食性越高醫(yī)，達(dá)到賭母體-晚胚胎平黨衡越迅勿速。胚北胎中不涼同組織鈴的毒物望濃度則再取決于箱胚胎組蜓織濃集右該毒物撓的能力弊。（二）丈胎盤屏龍障(pla數(shù)cent認(rèn)alb戚arri程er)63胎盤的耀細(xì)胞層保數(shù)隨動(dòng)丹物物種模不同和效不同妊瘋娠階段據(jù)而各異攝。胎盤芳層數(shù)和版其通透倘性關(guān)系續(xù)不確定鳴，但目腿前不認(rèn)駱為它是災(zāi)決定化悅學(xué)物質(zhì)另分布到剃胎體的教最重要鉛的因素64單純擴(kuò)禽散：大貝部分毒鍋物；主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)問：與內(nèi)源膨性嘌呤和薪嘧啶結(jié)構(gòu)晃類似的抗派代謝物；生物轉(zhuǎn)滲化：防伯止某些疾有毒物進(jìn)質(zhì)到達(dá)特胎體。外援化糟學(xué)物通伍過胎盤日的機(jī)制胎體不調(diào)同組織勝中毒物酒的濃度汗取決于蠻胎體組階織富集課毒物的格能力。65血-眼軋屏障；血-睪沈丸屏障（三）祝其他屏燙障66某些細(xì)施胞具有渾特殊的泳膜主動(dòng)瞇轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)池制，主為動(dòng)攝取返毒物或堡排出毒滅物，使幫這些細(xì)棉胞成為謠靶細(xì)胞嘗或使細(xì)廚胞避免壞毒物的份損傷四、特績(jī)殊的膜程轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)米制67第四節(jié)然排觀泄68排泄（ex習(xí)cre御tio脫n）是外源化騙學(xué)物及其逼代謝產(chǎn)物則向機(jī)體外港轉(zhuǎn)運(yùn)的過死程。毒物推主要經(jīng)腎券臟（尿）惜、經(jīng)糞便捏和經(jīng)肺（少呼氣）排念出。還可碗隨各種分高泌物，如吹汗、唾液綁、淚水和故乳汁等排父出69腎臟是趙排泄外踏來外源額化學(xué)物嫌最重要此的器官命，涉及窗腎小球僻的被動(dòng)膝濾過、抱腎小管俱的重吸溉收和主僻動(dòng)分泌磚。一、經(jīng)腎歐臟(尿)毫排泄70（一）斤腎小球拐濾過腎小球內(nèi)的毛細(xì)記管有較僅大的膜鴉孔(約對(duì)7-1呆0nm俊)并有野濾過壓老，分子舞量<6刷000豎0的外經(jīng)源化學(xué)大物分子泥幾乎都散能通過育腎小球爹濾過而數(shù)到達(dá)腎剪小管。透約有2里0%的舉游離型戴外源化念學(xué)物由藍(lán)20%淋血漿水澡攜帶進(jìn)麗入腎小勒球?yàn)V液71腎小球?yàn)V手液所含的寨很多重要逃的機(jī)體內(nèi)捎源性外源榆化學(xué)物由多載體轉(zhuǎn)運(yùn)駱方式重吸哭收由于原濟(jì)尿中水解被重吸躺收，脂兵溶性外嘆源化學(xué)帶物的濃伴度增高繩，可經(jīng)殺被動(dòng)擴(kuò)行散從腎頭小管回縮慧到血液兼中。尿械pH一蝴般低于激血漿p揀H，因孝此pH肆分配傾柔向于增供加弱酸筋的排泄(二)聚腎小管柄重吸收72外源化敬學(xué)物也丹可通過蛋主動(dòng)分咬泌進(jìn)入貫?zāi)蛞号乓u泄。腎衣臟有多松種轉(zhuǎn)運(yùn)守體家族(三)趟腎小管站分泌有機(jī)陰離羊子轉(zhuǎn)運(yùn)體枕家族；有機(jī)陽庸離子轉(zhuǎn)謝運(yùn)體家倒族73腎近曲窗小管可陸重吸收殿經(jīng)腎小弱球?yàn)V過豬的小分輕子量的黨血漿蛋吵白。如云果毒物青和這些詳小分子淘量的蛋嚼白質(zhì)結(jié)淡合，就堅(jiān)可以被部帶到近圍曲小管騎細(xì)胞，芹而引起慮毒性。裝與金屬椅硫蛋白涉結(jié)合的褲鎘容易尾被腎臟等吸收而街導(dǎo)致腎段損傷74物種間江尿液p膛H值差賭異，常泡可導(dǎo)致蓋弱有機(jī)漂酸、堿冒腎臟排范泄的差半異由于血箭漿蛋白營(yíng)質(zhì)結(jié)合再差異，套經(jīng)腎小嫩球?yàn)V過怎的化學(xué)星物也可屋有腎清帥除的差歌異由腎主動(dòng)且分泌的差蟲異引起經(jīng)腎清除我的物種差蘋異原因75經(jīng)糞便至排泄的肚途徑二、糞抗便排泄1．與未吸爸收的食頃物混合外源化學(xué)滋物未吸收活的部分與之未消化吸廳收的食物歌混合，隨檢糞便排泄2．膽汁排豬泄血循環(huán)中瞧外源化學(xué)酒物進(jìn)入胃盆腸道的最孩主要的機(jī)脖制763．腸內(nèi)膨排泄于生物轉(zhuǎn)潛化速度低生和(或)腰腎或膽汁足清除少的病化合物的攏主要排泄偶途徑。4．腸壁袋和菌群外源化學(xué)至物口服后檔未吸收部離分及膽汁良或腸壁中慈的部分通講過膜滲透哄性被腸道栽微生物攝胳取并代謝翅。77膽汁是婆很多結(jié)仙合產(chǎn)物蘿的主要貓排泄途棒徑。A類物質(zhì)宿在膽汁明和血漿亂中比值屢?guī)缀鯙槲?；B類物質(zhì)的獨(dú)比值遠(yuǎn)大梳于1；C類物質(zhì)赴的比值肚低于1排泄入膽椒汁的外源雄化學(xué)物通永常根據(jù)其偵在膽汁和年血漿中濃久度的比值季可分為三迷類：78隨糞便吃排出；腸肝循環(huán)（en再ter態(tài)ohe臥pat挪ic霞cir蜜cul父ati奪on）：由于腸右液或細(xì)部菌的酶巾催化，鋒增加其幟脂溶性桌而被腸貿(mào)道重吸忘收，重薯新返回?fù)胃闻K，泊形成腸雕肝循環(huán)，使其從腸家道排泄的平速度顯著忙減慢，生賣物半減期五延長(zhǎng)，毒益作用持續(xù)界時(shí)間延長(zhǎng)由膽汁進(jìn)遵入腸道后寶的結(jié)局79在體溫匙下主要秀以氣相之存在的詳物質(zhì)主礙要通過栗肺排出曾。揮發(fā)股性液體而與其氣耍相在肺雅泡處于仿動(dòng)態(tài)平套衡，也酒可通過晨肺排泄液體通婚過肺排周泄的量莊與其氣財(cái)體分壓垂成正比碰。肺排款泄是通垂過單純棵擴(kuò)散進(jìn)信行的，放排出速模度大致戲與其吸瓶收速度探成反比三、經(jīng)肺理(呼吸)芬和其他排聲泄途徑80在血液中尸溶解性低市的氣體經(jīng)癥肺快速排查泄，而溶競(jìng)解性高的激氣體經(jīng)肺參排泄速度控則非常慢怠。在血液狀中溶解度楚低的氣體裝的排出速徹度是灌注偵限制的，腳而溶解度蹲高的氣體谷的排出速浮度是通氣掠限制的81經(jīng)乳汁盟排出；經(jīng)汗腺排源泄；經(jīng)毛發(fā)排下泄其他排永泄途徑82第五節(jié)叼毒彎物動(dòng)力中學(xué)83毒物動(dòng)力澡學(xué)是以速劉率論的觀明點(diǎn)出發(fā)，葬用數(shù)學(xué)模勾型分析和掉研究化學(xué)屢毒物在體菠內(nèi)吸收、丹分布、代捆謝和排泄患的過程及繭其動(dòng)力學(xué)錫的規(guī)律。84毒物動(dòng)力先學(xué)研究的探目的有助于毒晚理學(xué)研究由的設(shè)計(jì)；通過對(duì)六暴露、哈時(shí)間依紡賴性的蒸靶器官悅劑量與議毒作用聽關(guān)系研暴究，解翁釋毒作象用機(jī)制辛；確定有關(guān)伴劑量、分里布、代謝兵和消除的脈參數(shù)，用攔以進(jìn)行對(duì)舞人的危險(xiǎn)菊性評(píng)價(jià)85經(jīng)典動(dòng)力銳學(xué)的基本劫理論是速喉率論和房濃室模型。房室模沖型（c縱omp均art淚men蜻tm險(xiǎn)ode熊l）描算述毒物藏在體內(nèi)它的分布受情況。批化學(xué)毒爭(zhēng)物在體子內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)故的速率飛過程分胡為一級(jí)薪、零級(jí)破和非線狡性3種程類型。一、經(jīng)典恩毒物動(dòng)力賣學(xué)86時(shí)量曲線軟(con軍cent畜rati蘿on-t賓ime郵curv臭e)可定不量地分析季毒物在體嫌內(nèi)動(dòng)態(tài)變豎化。毒物尾在體內(nèi)的災(zāi)吸收、分旦布、代謝伶及排泄過歐程是同時(shí)錢進(jìn)行的。塊時(shí)量曲線奸實(shí)際上是勵(lì)吸收、分磨布速率和咱消除速率掏的代數(shù)值趟。(一)柱時(shí)量曲愧線87非靜注枯染毒的紫時(shí)量曲丘線潛伏期(故late巨ntp埋erio鵝d)：吸神收和分布持續(xù)期洪（pe撥rsi固ste雨nt候per跑iod狀）：吸遭收與消夜除速率殘留期（率resi咱dual水per茶iod）席：低于有更害濃度，犯但未完全繭消除88毒物動(dòng)核力學(xué)參叢數(shù)可說訴明化學(xué)桿毒物在辟體內(nèi)吸鄙收、分膜布和消再除的動(dòng)城力學(xué)規(guī)盆律。其涉中，K篩a，T敲m，C賞m，A泊UC和掠F表示案化學(xué)毒襪物吸收賄程度和辮速度。慈Vd代幣表化學(xué)貌毒物分分布情況汁，K、測(cè)CL和羞t1/2反映化學(xué)深毒物消除鴿的特點(diǎn)（二）毒償物動(dòng)力學(xué)弄參數(shù)及其右概念89體內(nèi)血毒寫物濃度下再降一半所口需的時(shí)間笑，(t1/2)，表懸示毒物其消除速產(chǎn)度的參生數(shù)，t1/2=0.段693/噴k。t1/2短，說明欄毒物消除置迅速，不礎(chǔ)易蓄積中碗毒1．消汗除半減摘期90曲線下君面積(級(jí)are話au訴nde抄rc慌urv黨e，A蛋UC)籃指時(shí)量摸曲線下晉覆蓋的險(xiǎn)總面積找，單位淺為mg香·h·宗L-1。AU平C表示英經(jīng)某一理途徑給萄以毒物等后一定筐時(shí)間內(nèi)兆吸收入閱血的毒旅物相對(duì)歸量。在夾靜脈染每毒時(shí)，代AUC生=X0/(Vd·Ke)=C0/Ke2．曲彼線下面沃積91在體內(nèi)叔達(dá)到動(dòng)畢態(tài)平衡鴨時(shí)，根紀(jì)據(jù)與體棚內(nèi)毒物總量(D轎)血毒決物濃度躁(C)丈的比值姥，表示困毒物以哥血毒物飄濃度計(jì)柄算應(yīng)占積有的體唐液容積沈，單位孤用L或還L/k杜g表示維。由于燭它并不量代表真掉正的容交積，故戒稱為表痕觀分布饒容積，篩用于推坊測(cè)毒物洗在體內(nèi)湯分布范斗圍的廣歐窄。3．表硬觀分布燒容積(app幫aren既tvo腐lume鏟of黑dist雜ribu霧tion描，Vd)92Vd=D愁(體內(nèi)毒誰物量)/歸C(血毒陳物濃度)枯或Vd=碗D0(靜抱注毒物量塔)/C0區(qū)(零時(shí)毒宮物濃度)Vd=峰血漿容程量，說氏明毒物父只分布腳在血液碎中，V怪d=體稀液總量蹈，說明弦毒物在六體液中梁分布均胖勻；V鵲d>體忽液容量盒，說明披組織攝喝取量大院、毒物將與組織疏蛋白結(jié)雅合或?qū)Τ鏊幬镉蟹蛱厥庥H瞇和力，餅藥物貯輪存于某灶些特定飛組織中掘。93表示體另內(nèi)消除圣毒物的貴快慢，辯可以單孔位時(shí)間政內(nèi)體內(nèi)秤毒物被莖消除的梳百分率廉表示，罵其單位章為h-1。Ke值振大，說明坦消除速率萄快。如K剖e為0.削25h-1，表示預(yù)每小時(shí)插可消除墓25%尖。4．消至除速率例常數(shù)(el雖imi晚nat荷ion們co匠nst月ant徒，Ke藥)94整體動(dòng)姥物清除呢率(c杠lea六ran抹ce，淘CL)移是指在偵單位時(shí)賠間內(nèi)，產(chǎn)從體內(nèi)鉤清除表盛觀分布耗容積的俱部分，慮即每單疫位時(shí)間嚴(yán)多少升載血中毒捏物量被枝清除，孟其單位肥為L(zhǎng)/潛h或U月(h·英kg)主。5．清除兩率95當(dāng)毒物流建經(jīng)某一消瘋除器官時(shí)喪，每單位頂時(shí)間被消針除的毒物避量稱為消什除速度(君rate眨of歡elim角inat課ion,嗚RE)爽，其單位鳴為g/h康。被消除泡的毒物的界百分?jǐn)?shù)稱秋為消除率鈔(eli滾mina上tion兩rat茂io,推ER)，孟用%表示土。96生物利用荒度(bi淡oava咱ilab時(shí)ilit敏y，F(xiàn))磁又稱生物謀有效度，踩是指毒物保被機(jī)體吸燃收利用的駁程度。經(jīng)滿口生物利室用度指經(jīng)冒口染毒的天AUC與配該毒物靜溜注后的A私UC的比災(zāi)值，以經(jīng)擱口吸收百衡分率表示支。F=(隱AUCpo/AUCiv)100％6．生物爺利用度97(ab悼sor賀pti凍on調(diào)con醉sta云nt，買Ka)提、峰濃涉度(p腥eak各co湊nce潮ntr扔ati霉on，吩Cm)志、峰時(shí)光間(p役eak敏ti貝me,嘩Tm序)均表得示毒物客吸收程基度和特悶點(diǎn)。7．吸收米速率常數(shù)98房室的片劃分取狂決于毒男物在體蛙內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)扣速率。剃當(dāng)毒物屑在體內(nèi)抄轉(zhuǎn)運(yùn)速旁率高，沫體內(nèi)分訴布迅速沿達(dá)到平俗衡時(shí)，眠可將機(jī)巧體看成纏單一房卷室模型筒。8．房室付概念99如果毒之物在體蠢內(nèi)不同芳器官被斤認(rèn)為是言中央室霸，血流跑量少而喇穿透率頌慢的器銜官，不闊能立即獨(dú)與血液蹦中毒物奏達(dá)到平窗衡，被六認(rèn)為是址周邊室隙，可把培機(jī)體設(shè)丈想為二記室或多價(jià)室模型油。大多鎖數(shù)毒物招在體內(nèi)雹的轉(zhuǎn)運(yùn)怪和分布播符合二楊室模型損，但經(jīng)嫂過一段壇時(shí)間體郊內(nèi)毒物寶分布達(dá)兇到平衡磨后，其騾消除率鼓恒定時(shí)延，此時(shí)匆兩室可疾視為一貍室。100101第六節(jié)毒物的代帖謝轉(zhuǎn)化102一、生鍬物轉(zhuǎn)化能和毒物塘代謝酶外源化港學(xué)物在餅機(jī)體內(nèi)返經(jīng)多種遙酶催化死的代謝懸轉(zhuǎn)化，勒是機(jī)體飼維持穩(wěn)伸態(tài)的主布要機(jī)制生物轉(zhuǎn)三化（bi焦otr道ans批for孟mat肆ion按）103I相反它應(yīng)包括揀水解、愚還原和界氧化反潛應(yīng)，導(dǎo)淚致水溶航性少量岡的增加葵。Ⅱ相反壞應(yīng)包括沸葡萄糖捕醛酸化嚇、硫酸節(jié)化、乙背?；?、凳甲基化味，與谷園胱甘肽也結(jié)合以花及與氨治基酸結(jié)沿合。可導(dǎo)致開外源化脊學(xué)物的侄水溶性瘋顯著增極加，加橫速其排決泄。改變外適源化學(xué)需物的毒坑效學(xué)性眨質(zhì)。（一）災(zāi)生物轉(zhuǎn)游化的意廣義104圖3-惹8澡Ⅰ相反凡應(yīng)和Ⅱ配相反應(yīng)105代謝活情化①生成親承電子劑；②生成調(diào)自由基桃；③生成弟親核劑極；④生成鑰氧化還斑原劑。生物轉(zhuǎn)掙化可使桂毒物的紹毒性增留強(qiáng)，甚豬至產(chǎn)生謀致癌、罵致突變選和致畸爆效應(yīng)（met秋abol嚴(yán)ica稅ctiv詳atio毫n）106生物轉(zhuǎn)化紛酶類在體犧內(nèi)持續(xù)地旁少量表達(dá)形，稱為結(jié)構(gòu)酶；外源附化學(xué)物零可刺激掘(誘導(dǎo)天)很多歲生物轉(zhuǎn)鏡化酶類林合成，芳稱為誘導(dǎo)酶。某些生敘物轉(zhuǎn)化延酶具有叉多態(tài)性止，其結(jié)勞構(gòu)和活上性不同輕。不同忍個(gè)體的衛(wèi)生物轉(zhuǎn)罩化酶多從態(tài)性，付造成外炕源化學(xué)涂物生物晨轉(zhuǎn)化速尚度的個(gè)暮體差異表?；瘜W(xué)股物生物稱轉(zhuǎn)化酶財(cái)中氨基熊酸改變庫對(duì)催化截活力的哥影響通朝常存在藍(lán)底物依亭賴性。107有些手性軍外源化學(xué)東物的生物等轉(zhuǎn)化具有登立體選擇括性，即一伏種對(duì)映體也(或立體林異構(gòu)體)澤的生物轉(zhuǎn)浙化速率要除快于另一說對(duì)映體。有些手太性外源酒化學(xué)物印具有抑門制生物帥轉(zhuǎn)化酶逐的能力洞，也具登有立體貪選擇性描。108肝臟是駱含外源谷化學(xué)物輸生物轉(zhuǎn)勵(lì)化酶最島豐富組舒織，次棉之為皮往膚、肺棋臟、鼻暫粘膜、聯(lián)眼及胃狠腸道等（三）毒急物代謝酶挑的分布109外源化學(xué)巧物生物轉(zhuǎn)羊化酶主要皂位于內(nèi)質(zhì)丘網(wǎng)(微粒便體)或脂姑質(zhì)的可溶狼部分(胞羨漿)，在辨線粒體、密細(xì)胞核及姑溶酶體則媽較少分布稈。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)部富含生物崖轉(zhuǎn)化酶是刪因?yàn)榻?jīng)尿撫液或膽汁雹排泄的外跨源化學(xué)物變多為脂溶鹽性，在內(nèi)究質(zhì)網(wǎng)脂質(zhì)忽雙層中易宮于溶解進(jìn)伏行生物轉(zhuǎn)宏化110表3-1洗生物禮轉(zhuǎn)化的主色要器官和靜細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力器官細(xì)胞強(qiáng)肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞(肝細(xì)胞)肺臟Clara細(xì)胞、Ⅱ型上皮細(xì)胞中等腎臟近曲小管細(xì)胞小腸粘膜內(nèi)層細(xì)胞皮膚上皮細(xì)胞弱睪丸輸精管與支持細(xì)胞111氧化反齒應(yīng)；還原反應(yīng)四；水解反應(yīng)二、I相叔反應(yīng)（pha像seI憶bio墾tran士sfor警mati款on）112微粒體細(xì)先胞色素P宏-450今酶系又稱喂為微粒體吉混合功能謝氧化酶(飼micr參osom鹿alm恨ixed覽fun右ctio春nox禍idas船e，MF艘O)，或筑單加氧酶責(zé)(mon表ooxy董gena志se)。恰血紅素蛋舒白類(細(xì)贈(zèng)胞色素P筋-450犯和細(xì)胞色緞素b5瀉)、黃素?fù)]蛋白類(裕NADP財(cái)H-細(xì)胞始色素P-乓450還鴨原酶和N構(gòu)ADH-竟細(xì)胞色素貫b5還原陡酶)和磷扁脂類。（一）氧露化作用1．細(xì)胞幫色素P-拼450酶拿系113表3-野3郊人肝主摔要P-疊450丹底物、聾抑制劑泥和誘導(dǎo)禿劑舉例P-450底物抑制劑CYPlA2乙酰苯胺，咖啡因α萘黃酮焦牛肉，吸煙CYP2A6香豆素，丁二烯二乙二硫氨甲酯苯巴比妥(PB)CYP2B6環(huán)磷酰胺鄰甲基苯海拉明未知CYP2C8酰胺咪嗪槲皮素未知CYP2C9雙氯高滅酸，苯妥英苯磺唑酮利福平CYP2C19安定，環(huán)己烯巴比妥反苯環(huán)丙胺利福平CYP2D6異喹呱氟西汀，洛貝林，奎尼丁未知CYF2E1乙醇，亞硝胺氨基三唑，二甲亞砜乙醇，異煙肼CYF3A4尼非地平，二氫吡啶乙炔雌二醇地塞米松，PB，利福平114細(xì)胞色素懂P-45學(xué)0催化的扯氧化反應(yīng)頁：(1)脂蔑肪族或芳厚香族碳的盟羥基化；(2)雙冒鍵的環(huán)氧頭化作用；(3)插雜原子灰(S-丹、N-邪、I-辟)的氧煉化和N續(xù)-羥基宣化(4)雜軍原子(O昨-、S-恐、N-和益Si-)邊脫烷基作梨用；(5)兼氧化基默團(tuán)的轉(zhuǎn)甩運(yùn)；(6)酯豎的裂解；(7)脫靠氫作用。115肝、腎努、肺等帆組織微再粒體含肚一種或售幾種含柔黃素單朋加氧酶異(mi銹cro疏som霞al辮fla杰vin她-co眠nta氣ini竊ng傭mon請(qǐng)oxy疾gen老ase類，F(xiàn)M汪O)可呈氧化多哀種毒物喘的親核蔑性氮、幅硫和磷桿雜原子繭。此酶種以黃素非腺嘌呤撇二核苷潔酸(F顫AD)部為輔酶柳，需要罪NAD港PH和臭O2。由F災(zāi)MO催選化的很臉多反應(yīng)皆也可為裳P-4絮50催張化。2．微仔粒體含冠黃素單鋸加氧酶116催化親蠻電子的彈胺氧化勒生成N宋-氧化套物；催化伯胺羊氧化生成紹羥胺和肟財(cái)；氧化含硫循的外源化垂學(xué)物和磷曉化氫分別料生成S-略和P-氧醋化物；催化肼類猾化合物、賊碘化物、孫硒化物和窄含硼化合侄物。FMO杰的功能1173．醇煙、醛、真酮氧化責(zé)-還原抖系統(tǒng)和渣胺氧化（1）取醇脫氫俯酶（A采DH）（2）乙筋醛脫氫酶么（ALD雄H）（3）二掙氫二醇脫缺氫酶（4）鉬紹水解酶（斬moly勾bdoz飛ymes亡）（5）核單胺氧瘋化酶、閘二胺氧斤化酶118過氧化乳物酶催掏化的外繁源化學(xué)私物生物省轉(zhuǎn)化，辛包括氫笨過氧化閉物的還梅原和其周他底物甜氧化生疲成脂質(zhì)姓氫過氧礎(chǔ)化物，杏這一過嬸程稱為葡共氧化春。幾種松不同的拍過氧化毒物酶可宿催化外箱源化學(xué)病物的生潮物轉(zhuǎn)化雅，它們址見于各畏種組織偏和細(xì)胞信內(nèi)。4．過柱氧化物杠酶依賴屆性的共騾氧化反貞應(yīng)119(二)還墓原作用1．硝基敘和偶氮還妥原2．羰叛基還原即作用4．醌懂還原3．二曠硫化物幟、硫氧城化物和睡N-氧鏡化物還輪原5．脫鹵掙反應(yīng)120主要由悠酯酶和憐酰胺酶茄、肽酶緞、環(huán)氧累水化酶腳催化2．肽冒酶3.環(huán)鍋氧水化酶1．酯柄酶和酰顛胺酶(三)趨水解作旱用（hyd延roly罪sis）121又稱為浴結(jié)合作悅用（c枯onj被uga薦tio門n）與內(nèi)源性唯輔因子反覽應(yīng)：原有袋的功能基茄團(tuán)或由Ⅰ相反應(yīng)集引入（妙暴露）詢的功能鞋基團(tuán)三、Ⅱ相略反應(yīng)（pha神seⅡ暖bio補(bǔ)tran垮sfor德mati數(shù)on）122除了甲擊基化和御乙酰化求結(jié)合反矩應(yīng)外，停其他Ⅱ身相反應(yīng)索顯著增隱加毒物屋的水溶撫性，促杜進(jìn)其排翁泄。葡平糖醛酸框結(jié)合、鴿硫酸結(jié)橡合、乙埋酰化作舅用、甲稍基化作馳用涉及岸活化的落（“高損能”的淘）輔因劉子，而跨與谷胱冤甘肽（淋GSH背）結(jié)合紡和與氨念基酸結(jié)捆合則是沖與活化質(zhì)的毒物夾反應(yīng)。123是Ⅱ相磚反應(yīng)中鴉最普遍犬進(jìn)行的快一種，籮由UD汗P-葡峽糖醛酸夜基轉(zhuǎn)移套酶（U洗DP-竭glu柱cur翁ony槍lt土ran僅sfe湊ras減e，U罷DPG喉T）催樓化，對(duì)餃毒物的增代謝（稍解毒和祖活化）漿具有重疼要的作倉用(一)葡盈糖醛酸結(jié)偉合（gl舞ucu延ron泰ida荷tio歉n）124硫酸結(jié)呼合反應(yīng)崇的供體濾是3’唱-磷酸踏腺苷-千5’-索磷酰硫生酸(PA鎖PS)，在磺基夸轉(zhuǎn)移酶(眾sulf潤(rùn)o-tr潮ansf肉eras衡e)作用秋下，生成役硫酸酯：(二)芒硫酸結(jié)餅合ROH+粗PAPS鋪R巨OSO3H+P搖AP（sul聚fate伙con考juga鍵tion展）125同一種獅毒物與留硫酸和傾葡糖醛若酸結(jié)合挨的相對(duì)教量取決吃于染毒屆劑量。母在低劑友量時(shí)主叛要的代桶謝產(chǎn)物馬為硫酸乏結(jié)合物詳，劑量薦增加則胃與葡糖堪醛酸結(jié)跨合的比籮例增加外源外閑學(xué)物的貪硫酸結(jié)贊合物主響要經(jīng)尿楊排泄，冊(cè)少部分秩從膽汁白排泄。撫毒物與晃硫酸結(jié)趴合后尿悅中有機(jī)云硫酸酯翻與無機(jī)饑硫酸鹽唯比值明掏顯增加碰，可以趙用作一專些毒物兆