新藥的研究與開發(fā)簡介專家講座

第十八章新藥研究與開發(fā)介紹藥物化學(xué)新藥的研究與開發(fā)簡介第1頁知識目標(biāo)：學(xué)習(xí)目標(biāo)了解有機藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾基本原理和氨甲化、醚化及藥品分子開環(huán)和環(huán)化等其它化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方法了解先導(dǎo)化合物優(yōu)化主要工作內(nèi)容了解成鹽、成酯、成酰胺修飾類型、基本方法掌握新藥開發(fā)基本路徑掌握先導(dǎo)化合物、前藥、軟藥概念掌握先導(dǎo)化合物發(fā)掘基本路徑與優(yōu)化基本方法掌握有機藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾目標(biāo)與基本方法了解新藥開發(fā)基本思緒、方法以及新技術(shù)新藥的研究與開發(fā)簡介第2頁能力目標(biāo)：學(xué)習(xí)目標(biāo)能寫出新藥開發(fā)基本路徑，先導(dǎo)化合物、前藥、軟藥定義，先導(dǎo)化合物發(fā)掘基本路徑與優(yōu)化基本方法，有機藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾目標(biāo)與基本方法能應(yīng)用結(jié)構(gòu)修飾基本原理與方法處理藥物臨床應(yīng)用出現(xiàn)問題能解釋藥品結(jié)構(gòu)修飾前后不一樣點和對其臨床應(yīng)用意義新藥的研究與開發(fā)簡介第3頁新藥研究與開發(fā)簡介先

導(dǎo)

化

合

物

發(fā)

掘先

導(dǎo)

化

合

物

優(yōu)

化有機藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾同步測試實訓(xùn)項目本章結(jié)構(gòu)圖新藥的研究與開發(fā)簡介第4頁藥品化學(xué)研究中心問題之一，是設(shè)計并合成含有預(yù)期藥理作用化合物，即研制新藥。其基本思緒是：在提升篩選命中率前提下，發(fā)覺活性化合物，利用藥品構(gòu)效關(guān)系規(guī)律，尋求新顯效結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)類型，預(yù)計和取得高效低毒新藥。研究這些問題內(nèi)容和方法，便是新藥研發(fā)基本路徑和方法，簡稱新藥設(shè)計(DrugDesign)。新藥的研究與開發(fā)簡介第5頁

實際上，新藥研發(fā)包含藥品分子探索和研究，動物非臨床試驗研究，臨床治療和效果驗證，藥用劑型設(shè)計，藥用劑量范圍確實定，醫(yī)藥生產(chǎn)申請，副作用調(diào)查，藥品臨床再評價等諸階段，其中新藥設(shè)計即藥品化學(xué)研究范圍則限于藥品分子探索和研究階段，包含兩個過程：先導(dǎo)化合物產(chǎn)生和先導(dǎo)化合物優(yōu)化。上述過程包含了全新藥品分子從頭設(shè)計和現(xiàn)有藥品分子結(jié)構(gòu)改造或修飾。新藥的研究與開發(fā)簡介第6頁第一節(jié)

先

導(dǎo)

化

合

物

發(fā)

掘新藥的研究與開發(fā)簡介第7頁科學(xué)合理地發(fā)覺或創(chuàng)造新藥首要過程是藥品分子設(shè)計：指經(jīng)過科學(xué)構(gòu)思和科學(xué)方法，提出含有特定藥理活性新化學(xué)實體(newchemicalentities,NCE)或新化合物結(jié)構(gòu)，即新分子實體（newmolecularentilies,NME），所以先導(dǎo)化合物發(fā)掘便成為當(dāng)代新藥研究出發(fā)點。先導(dǎo)化合物(Leadcompound)又稱原型物(prototype)是經(jīng)過各種方法或伎倆確定含有某種生物活性化學(xué)結(jié)構(gòu)。通俗地講：已知有某種活性，而且能夠用來作為進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與結(jié)構(gòu)改造模型，從而以其為基礎(chǔ)取得預(yù)期藥理作用藥品。新藥的研究與開發(fā)簡介第8頁

先導(dǎo)化合物發(fā)覺有各種路徑，經(jīng)過對近二百年藥品化學(xué)發(fā)展過程總結(jié)，能夠歸納出八條路徑。從天然活性物質(zhì)中篩選取得先導(dǎo)化合物

隨機與逐一篩選及意外發(fā)覺先導(dǎo)化合物在生命基礎(chǔ)過程研究中發(fā)覺先導(dǎo)化合物

在研究藥品體內(nèi)代謝過程中發(fā)覺先導(dǎo)化合物由受體結(jié)構(gòu)或配體-受體結(jié)合模式推測、發(fā)掘先導(dǎo)化合物研究藥品副作用發(fā)覺先導(dǎo)化合物

從現(xiàn)有藥品總結(jié)研究中發(fā)覺先導(dǎo)化合物以藥品合成中間體作為先導(dǎo)化合物新藥的研究與開發(fā)簡介第9頁從天然活性物質(zhì)中

篩選取得先導(dǎo)化合物在藥品發(fā)展早期階段，利用天然產(chǎn)物作為治療伎倆幾乎是唯一源泉。時至今日，從動植物和微生物體內(nèi)分離判定含有生物活性物質(zhì)，依然是先導(dǎo)物甚至是藥品主要組成部分。因所取得天然活性物質(zhì)起源不一樣，又劃分為三種路徑：從陸地上動植物體內(nèi)提取、分離天然活性物質(zhì)取得先導(dǎo)化合物從海洋生物發(fā)覺生物活性物質(zhì)取得先導(dǎo)化合物從微生物代謝產(chǎn)物中發(fā)覺生物活性物質(zhì)取得先導(dǎo)化合物新藥的研究與開發(fā)簡介第10頁從陸地上動植物體內(nèi)提取、

分離天然活性物質(zhì)取得先導(dǎo)化合物我國有悠久歷史，中草藥和豐富醫(yī)藥遺產(chǎn)，是發(fā)覺先導(dǎo)物寶庫，民間治療疾病偏方、驗方，也是由天然物質(zhì)獲取先導(dǎo)物起源。利用這種路徑發(fā)覺藥品有許多，如作為新抗癌藥倍受重視紫杉醇(Taxol)，最早從紫杉樹針狀葉子里被提取出來，還有嗎啡、可卡因、阿托品、咖啡因、利血平等等。新藥的研究與開發(fā)簡介第11頁從海洋生物發(fā)覺生物活性物質(zhì)取得先導(dǎo)化合物這是取得天然活性物質(zhì)主要路徑。比如從海洋中采集海鞘類、貝類、海綿等海洋無脊椎動物，以及硅藻、藍(lán)藻、綠藻類海洋浮游生物，生息在海洋里面菌類等等都是科學(xué)家尋求生物活性物質(zhì)很好材料。新藥的研究與開發(fā)簡介第12頁從微生物代謝產(chǎn)物中

發(fā)覺生物活性物質(zhì)取得先導(dǎo)化合物這也是一條非常普遍和主要發(fā)覺先導(dǎo)化合物路徑。自1928年弗萊明發(fā)覺青霉素以來，數(shù)以千計微生物代謝產(chǎn)物被發(fā)覺有生物活性物質(zhì)，如洛伐他?。↙ovastatin）是從土曲霉菌發(fā)酵產(chǎn)物中分離出一個膽固醇生物合成抑制劑。尤其在當(dāng)今后基因組時代，科學(xué)家能夠利用微生物基因情報對微生物進(jìn)行改良，從而能夠控制微生物發(fā)酵過程，最有效產(chǎn)生出所需要種類發(fā)酵產(chǎn)物。新藥的研究與開發(fā)簡介第13頁

青蒿素(Artemisinine)是從黃花蒿植物(Artemisiaannule)分離含有過氧鍵倍半萜內(nèi)酯，對惡性瘧原蟲作用快，尤其是對氯喹耐藥株含有抑制作用，對人體毒性很低，因而成為新結(jié)構(gòu)類型抗瘧先導(dǎo)化合物，利用對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造開發(fā)了很多有效抗瘧藥。實例分析青蒿素

分析：這是利用天然植物發(fā)掘先導(dǎo)物，開發(fā)藥品一個經(jīng)典例子。天然青蒿素缺點是生物利用度低和抗瘧作用復(fù)發(fā)率較高。構(gòu)效關(guān)系研究表明：過氧鍵還原成醚鍵，活性喪失。內(nèi)酯經(jīng)硼氫化鈉還原成半縮醛仍保持活性，半縮醛羥基甲醚化成蒿甲醚或酯化成青蒿酰酯等化合物，生物活性顯著提升，藥品動力學(xué)性質(zhì)也有所改進(jìn)，這些化合物均已發(fā)展成藥品，但青蒿素作為抗瘧先導(dǎo)化合物仍在深入地研究中。R=-H為還原青蒿素R=-CH3

為蒿甲醚新藥的研究與開發(fā)簡介第14頁隨機與逐一篩選

及意外發(fā)覺先導(dǎo)化合物隨機與逐一篩選及意外發(fā)覺曾是取得先導(dǎo)化合物最大起源，當(dāng)前仍為一個可靠起源。其方式為對從特有或稀有植物、海洋生物、微生物代謝產(chǎn)物以及低等動植物體內(nèi)分離天然生物活性成份，對有機化工產(chǎn)品及其中間體進(jìn)行普篩，即使有相當(dāng)大盲目性，但卻能夠得到新結(jié)構(gòu)類型或新作用特點先導(dǎo)化合物。新藥的研究與開發(fā)簡介第15頁課堂活動思索一下，利用隨機與逐一篩選及意外發(fā)覺取得先導(dǎo)化合物首要工作是什么？而且對化合物進(jìn)行普篩最主要步驟是什么？為何？利用隨機與逐一篩選及意外發(fā)覺取得先導(dǎo)化合物首要工作是建立適當(dāng)藥品生物活性篩選模型。普篩方法最主要步驟是生物系統(tǒng)或模型選擇，模型適當(dāng)既可防止漏篩，也不致出現(xiàn)假陽性結(jié)果。采取離體酶或受體試驗?zāi)Ｐ?，活?xì)胞、組織或器官作為試驗材料，當(dāng)然要比用整體動物試驗所耗藥品、試劑、時間節(jié)約，但過于簡單系統(tǒng)往往不能對應(yīng)于人體試驗效果。其實，即使用整體動物試驗，也未必與人病理狀態(tài)相同或相同。新藥的研究與開發(fā)簡介第16頁相關(guān)鏈接傳統(tǒng)藥品開發(fā)模式傳統(tǒng)藥品開發(fā)模式即所謂大量合成、隨機篩選，經(jīng)過經(jīng)典藥理學(xué)方法隨機篩選大量化合物后確定先導(dǎo)化合物，再深入結(jié)構(gòu)改造，合成類似物，來優(yōu)化藥效學(xué)、藥動學(xué)、毒理學(xué)等藥學(xué)性質(zhì)。經(jīng)過這種方式來篩選新藥，周期長、花費巨大，有很大隨機性和盲目性，往往需花費數(shù)億美元、十多年時間，從上萬個化合物中才能發(fā)掘出一個有應(yīng)用價值新藥。當(dāng)前上市化學(xué)藥品絕大部份都是經(jīng)過這種開發(fā)模式產(chǎn)生。新藥的研究與開發(fā)簡介第17頁相關(guān)鏈接傳統(tǒng)藥品開發(fā)模式文件起源內(nèi)部資料藥理模型篩選合成化學(xué)天然產(chǎn)物化學(xué)先導(dǎo)化合物候選藥品優(yōu)化傳統(tǒng)新藥開發(fā)模式新藥的研究與開發(fā)簡介第18頁課堂活動請設(shè)計一下利用隨機與逐一篩選及意外發(fā)覺取得先導(dǎo)化合物基本工作程序。查閱文件→提供信息→建立適當(dāng)藥理模型→經(jīng)過合成化學(xué)或天然產(chǎn)物提取、分離→得到化合物→進(jìn)行藥理模型隨機與逐一篩選→得到先導(dǎo)化合物新藥的研究與開發(fā)簡介第19頁在生命基礎(chǔ)過程研究中

發(fā)覺先導(dǎo)化合物伴隨生物化學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)和分子生物學(xué)發(fā)展，為系統(tǒng)地碩士命基礎(chǔ)過程及尋找人體內(nèi)生物活性物質(zhì)開辟了遼闊領(lǐng)域。當(dāng)代生理學(xué)認(rèn)為，人體被化學(xué)信使（生理介質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)）所控制，比如激素、維生素、神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)等，它們都有特殊功效，特定識別部位，一旦上述物質(zhì)出現(xiàn)問題，人體便失去平衡而患病。所以機體內(nèi)源性物質(zhì)功效、生物合成以及代謝中間體或產(chǎn)物，都可作為生物活性物質(zhì)設(shè)計出發(fā)點，對這些調(diào)整機體活性物質(zhì)結(jié)構(gòu)變換，或可增強原生理或生化過程，或阻斷、拮抗原過程，對異常機體功效起到調(diào)整或糾正作用。新藥的研究與開發(fā)簡介第20頁實例分析吲哚美辛類非甾體抗炎藥發(fā)覺過程在人體炎癥主要介質(zhì)5-羥色胺功效被揭示后，人類希望能以此作為出發(fā)點尋找治療各種原因引發(fā)炎癥藥品。尤其是發(fā)覺風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人尿中，有大量色氨酸代謝產(chǎn)物，便合成了大量含吲哚環(huán)化合物，從中篩選出吲哚美辛(Indomethacin消炎痛)作為解熱鎮(zhèn)痛和關(guān)節(jié)炎治療藥。為了消除或減輕對胃腸道刺激副作用，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，又開發(fā)了吲哚美辛類舒林酸(Sulindac)。分析這么工作基本思緒。

分析：炎癥主要介質(zhì)5-羥色胺功效被揭示后，能夠考慮以5-羥色胺作為先導(dǎo)化合物，從尋找其拮抗物為出發(fā)點開發(fā)藥品。而拮抗物結(jié)構(gòu)應(yīng)與5-羥色胺相同，尤其是發(fā)覺風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人尿中，有大量色氨酸代謝產(chǎn)物，更深入證實設(shè)計拮抗物應(yīng)以含吲哚環(huán)化合物為先導(dǎo)物，于是合成了大量含吲哚環(huán)化合物，選擇出吲哚美辛。消除或減輕吲哚美辛副作用，但不能改變其活性，必須保留其基本結(jié)構(gòu)，所以開發(fā)了吲哚美辛電子等排物舒林酸。新藥的研究與開發(fā)簡介第21頁在研究藥品體內(nèi)代謝過程中

發(fā)覺先導(dǎo)化合物除化學(xué)惰性全身麻醉藥和強離解性化合物極少在體內(nèi)發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化外，幾乎全部藥品都在體內(nèi)改變。經(jīng)過代謝反應(yīng)不一定使藥品失去活性。有兩種情況可開發(fā)先導(dǎo)化合物。藥品代謝活化藥品代謝失活新藥的研究與開發(fā)簡介第22頁藥品代謝活化

有些藥品在體內(nèi)代謝后，能轉(zhuǎn)化為活性強代謝物，其藥效高于未代謝藥品。所以研究活性代謝物結(jié)構(gòu)是發(fā)覺先導(dǎo)化合物路徑。新藥的研究與開發(fā)簡介第23頁藥品代謝失活藥品分子中一些基團易受代謝影響而使藥品分子活性減弱或失去活性，甚至轉(zhuǎn)化成有毒代謝物。能夠?qū)⒃兴幤纷鳛橄葘?dǎo)化合物，依據(jù)藥品原型和所形成代謝物結(jié)構(gòu)，可將對應(yīng)易代謝化學(xué)活性基團加以保護，常能取得強效藥品。該方法還可用于抗代謝物類藥品開發(fā)。新藥的研究與開發(fā)簡介第24頁實例分析卡馬西平10,11-環(huán)氧化物普羅普林卡馬西平(Carbamazepine)為廣譜抗癲癇藥，進(jìn)入機體可代謝成10,11-環(huán)氧化物，后者有較強抗驚厥作用，經(jīng)過試驗已證實卡馬西平抗癲癇作用是由10,11-環(huán)氧化物引發(fā)，在其基礎(chǔ)上又設(shè)計合成了普羅普林及環(huán)苯扎林等。分析：機體內(nèi)存在細(xì)胞色素P-450混合功效氧化酶系統(tǒng)（今稱CYP），這是個強有力環(huán)氧化催化酶，化合物碳－碳雙鍵可被環(huán)氧化。因卡馬西平結(jié)構(gòu)中存在碳－碳雙鍵，而且證實卡馬西平抗癲癇作用是在體內(nèi)環(huán)氧化后致活，以其10,11-環(huán)氧化物作為先導(dǎo)化合物，這么便設(shè)計合成了一樣含有10,11-碳－碳雙鍵普羅普林。新藥的研究與開發(fā)簡介第25頁實例分析卡那霉素耐藥性

卡那霉素是氨基糖苷類抗生素，穩(wěn)定性較高，在體內(nèi)極少代謝，大部分以原藥排出體外，但銅綠假單胞菌等許各種細(xì)菌對其輕易產(chǎn)生耐藥性，造成該藥被分解，生成化合物都失去原有抗菌活性，但各種細(xì)菌對3’-去氧卡那霉素A卻不易產(chǎn)生耐藥性。分析：經(jīng)過研究發(fā)覺銅綠假單胞菌等許各種對卡那霉素輕易產(chǎn)生耐藥性細(xì)菌，能夠產(chǎn)生三種氨基糖苷轉(zhuǎn)移酶：氨基糖苷磷酰轉(zhuǎn)移酶，氨基糖腺核苷轉(zhuǎn)移酶，氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶。分別在氨基糖分子中羥基和氨基上進(jìn)行磷酰化，如卡那霉素磷酰轉(zhuǎn)移酶使卡那霉素C-3’羥基磷?；?，失去活性。若將此基團加以保護或改變，即得耐藥性降低藥品，如3’-去氧卡那霉素A。新藥的研究與開發(fā)簡介第26頁由受體結(jié)構(gòu)或配體-受體結(jié)合

模式推測、發(fā)掘先導(dǎo)化合物

近年來已分離出一些藥品受體，確定受體結(jié)構(gòu)，經(jīng)過研究藥品與之相互作用作用點及結(jié)合方式來推測藥品活性結(jié)構(gòu)。另外還可利用現(xiàn)有藥品推測受體圖象（因為受體圖象大多數(shù)還未揭曉）?？山?jīng)過X-射線單晶衍射、計算機圖形學(xué)以及量子化學(xué)計算等，在確定藥品三維結(jié)構(gòu)、手性排列、分子間及分子內(nèi)氫鍵、優(yōu)勢構(gòu)象等基礎(chǔ)上，經(jīng)過測定藥品與受體結(jié)合模式推測出受體圖象，作為推測新型先導(dǎo)化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)依據(jù)。新藥的研究與開發(fā)簡介第27頁相關(guān)鏈接組胺H2受體阻斷劑-抗?jié)兯幇l(fā)覺內(nèi)源性物質(zhì)組胺在體內(nèi)最少有兩種受體，即H1和H2受體。H2受體與胃液分泌相關(guān)。為了研究抗消化道潰瘍藥，以組胺為化學(xué)起始物，尋找對組胺H2受體有拮抗作用物質(zhì)。2-甲基組胺和4-甲基組胺對H1和H2受體激動作用不一樣，4-甲基組胺對H2激動作用強于H1受體。側(cè)鏈氨基經(jīng)各種基團取代，發(fā)覺引入胍基取代基，使H2受體只能到達(dá)組胺最大活性50％，成為部分激動劑。新藥的研究與開發(fā)簡介第28頁組胺H2受體阻斷劑-抗?jié)兯幇l(fā)覺

改變胍基堿性，換成脲基或硫脲基，發(fā)覺丁咪硫脲(Burimamide)含有H2受體拮抗作用，進(jìn)而以其為先導(dǎo)化合物，在4-位引入甲基，側(cè)鏈加入硫原子，最終研究開發(fā)出西咪替丁(Cimetidine),雷尼替丁(Ranitidine)和法莫替丁(Famotidine)等以拮抗H2受體為作用靶點胃潰瘍病治療藥。相關(guān)鏈接4-甲基組胺丁咪硫脲新藥的研究與開發(fā)簡介第29頁研究藥品副作用

發(fā)覺先導(dǎo)化合物藥品普通都含有各種生物活性即藥理作用，終究何者是所希望治療作用，何者是不希望副作用，有時是人為選定顯然，這兩種作用可認(rèn)為是互為副作用，藥品設(shè)計中經(jīng)常將原來認(rèn)為副作用發(fā)展成為占主導(dǎo)地位治療藥。日本大正制藥企業(yè)推出有名生發(fā)新藥RiUp，就是從研究長壓定副作用而成功發(fā)覺新先導(dǎo)化合物并開發(fā)新藥成功例子。比如長壓定(Minoxidil)可使外周動脈平滑肌舒張，臨床用作降血壓藥；但長壓定同時還有刺激毛發(fā)生長作用，近年來局部用藥可治療斑禿和男性脫發(fā)。長壓定新藥的研究與開發(fā)簡介第30頁相關(guān)鏈接萬艾克（俗稱偉哥Viagra）誕生就是利用藥品副作用開發(fā)新藥一個非常代表性例子。偉哥原來是作為循環(huán)系統(tǒng)抗心絞痛新藥，準(zhǔn)備被臨床開發(fā)。伴隨臨床試驗進(jìn)展，科學(xué)家們發(fā)覺許多患者使用后，都有不一樣程度促進(jìn)陰莖勃起副作用。經(jīng)過對相同先導(dǎo)化合物針對性研究，深入證實了這種改進(jìn)性功效障礙藥效之后，中止了預(yù)定心絞痛臨床試驗，最終被成功地開發(fā)成為改進(jìn)性功效障礙新藥。其通用名是西地那非（Sildenafil）萬艾克（Viagra）發(fā)覺西地那非新藥的研究與開發(fā)簡介第31頁從現(xiàn)有藥品總結(jié)研究

中發(fā)覺先導(dǎo)化合物對現(xiàn)有藥品不一樣類型與藥理作用進(jìn)行總結(jié)研究，能夠發(fā)覺藥理活性骨架和基團，從而發(fā)覺先導(dǎo)化合物。新藥的研究與開發(fā)簡介第32頁以藥品合成中間體

作為先導(dǎo)化合物因為藥品合成中間產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)與終產(chǎn)物有相關(guān)性或存在相同基團或結(jié)構(gòu)片段，因而生物活性可能有類似性，故能夠?qū)⑺幤泛铣芍虚g體作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行開發(fā)。新藥的研究與開發(fā)簡介第33頁比如合成抗菌藥磺胺噻二唑中間體縮氨硫脲篩選出對

結(jié)核桿菌抑制活性，最終發(fā)覺了抗結(jié)核藥阿密硫脲(Amithiozone)。而在合成硫代縮氨脲中間體中又發(fā)覺了抗結(jié)核作用更

強異煙肼(Isoniazid)，在修飾異煙肼結(jié)構(gòu)以設(shè)計

更強抗結(jié)核藥時，發(fā)覺異丙煙肼(Iproniazid)對單胺氧

化酶有抑制活性，繼而發(fā)覺了這類抗抑郁藥。磺胺噻二唑阿密硫脲新藥的研究與開發(fā)簡介第34頁拓展提升

組合化學(xué)技術(shù)在新藥研究中應(yīng)用組合化學(xué)(combinatorialchemistry)就是將一些基本小分子(稱為構(gòu)件塊，如氨基酸、單糖以及各種各樣化學(xué)小分子）經(jīng)過化學(xué)、生物合成程序系統(tǒng)地裝配成不一樣組合，由此得到大量分子，這些分子含有多樣性特征，建立化合物庫。通常有兩種方法：同時多重合成和并聯(lián)有機合成，前者用于多肽化合物庫建立，后者是非肽類普通有機合成。這種技術(shù)表達(dá)在短時間內(nèi)可有幾十種至上千種、上萬種肽類似物或非肽類化合物供篩選生物活性。面對如此龐大化合物分子庫，應(yīng)運而生了庫篩選或群集篩選。能夠預(yù)言組合化學(xué)技術(shù)可能成為發(fā)掘先導(dǎo)化合物最快伎倆之一。新藥的研究與開發(fā)簡介第35頁第二節(jié)

先

導(dǎo)

化

合

物

優(yōu)

化新藥的研究與開發(fā)簡介第36頁

先導(dǎo)化合物優(yōu)化也是研究與開發(fā)新藥主要步驟，因為先導(dǎo)化合物只提供一個新作用結(jié)構(gòu)類型，往往因作用強度弱、藥代性質(zhì)不合理和不良作用存在不能直接臨床使用，需要對該先導(dǎo)物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造或修飾，以優(yōu)化出含有良好藥效、合理藥代和最低毒副作用新藥結(jié)構(gòu)。迄今為止所用先導(dǎo)物優(yōu)化方法大都是經(jīng)驗性總結(jié)，是經(jīng)過化學(xué)方法，設(shè)計并合成先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)類似物(Analogs)、同源物(Congeners)、同系物(Homologs)或衍生物(Derivatives)。新藥的研究與開發(fā)簡介第37頁先導(dǎo)化合物優(yōu)化生物電子等排原理剖裂與拼合原理藥效潛伏化—前藥原理軟藥原理新藥的研究與開發(fā)簡介第38頁生物電子等排原理經(jīng)典電子等排體是指最外層電子總數(shù)相同化合物分子、原子或基團，其產(chǎn)生生物活性相同或相同。生物電子等排體（Bioisosterism）是指含有相同或相同外層電子總數(shù)化合物分子、原子或基團，而且在分子、原子或基團大小、形狀、構(gòu)象、電子云分布（包含誘導(dǎo)效應(yīng)、共扼效應(yīng)、極化度、電荷、偶極等）、脂水分配系數(shù)、化學(xué)反應(yīng)活性（包含代謝相同性）、氫鍵形成能力等方面存在相同性，并與生物活性相關(guān)。生物電子等排體在先導(dǎo)化合物優(yōu)化過程中，尤其是在設(shè)計和合成含有相同生理活性衍生物時是非常有用概念。新藥的研究與開發(fā)簡介第39頁常見生物電子等排體及利用生物電子等排理論開發(fā)成功藥品..—COOH—SO2NHR—SO3H—PO(OH)NH2

—PO(OH)OEt—CONHCN相關(guān)鏈接新藥的研究與開發(fā)簡介第40頁常見生物電子等排體及利用生物電子等排理論開發(fā)成功藥品.相關(guān)鏈接.—F—Cl—Br—I—CF3—CN—N(CN)2—C(CN)3.—OH—NHCOR—NHSO2R—CH2OH—NHCONH2

—NHCN—CH(CN)2新藥的研究與開發(fā)簡介第41頁相關(guān)鏈接常見生物電子等排體及利用生物電子等排理論開發(fā)成功藥品.利用生物電子等排理論開發(fā)成功藥品丙咪嗪阿米替林普萘洛爾吲哚洛爾新藥的研究與開發(fā)簡介第42頁剖裂與拼合原理剖裂是指將先導(dǎo)物剖析成兩個或數(shù)個亞結(jié)構(gòu)，經(jīng)過合成和構(gòu)效關(guān)系研究能夠優(yōu)選出簡化基本結(jié)構(gòu)或藥品。拼合與剖裂法相反，是合成出比先導(dǎo)物或藥品結(jié)構(gòu)更復(fù)雜類似物，它依然保留先導(dǎo)物部分或全部結(jié)構(gòu)特征。其基本原理是在先導(dǎo)化合物分子結(jié)構(gòu)中附加某種含有相同生物活性或者不一樣生物活性部分結(jié)構(gòu)，以到達(dá)設(shè)計對稱或者非對稱雙效藥目標(biāo)。含有不一樣生物活性部分結(jié)構(gòu)相拼和方法也叫做共生型設(shè)計手法。新藥的研究與開發(fā)簡介第43頁藥效潛伏化-前藥原理前體藥品簡稱前藥（prodrug），其概念最早為藥效潛伏化，即有活性藥品經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性化合物，進(jìn)入機體經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化之后產(chǎn)生生物活性，發(fā)揮治療作用，無活性化合物稱為有活性藥品前藥?，F(xiàn)在其概念發(fā)生一定改變，即：保持藥品基本結(jié)構(gòu)，僅在一些功效基上作一定化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，稱為化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾；藥品經(jīng)化學(xué)修飾得到化合物，稱為藥品前體，亦稱前藥。在先導(dǎo)化合物優(yōu)化過程中主動采取前藥技術(shù)，主要是為了改進(jìn)先導(dǎo)化合物在動物試驗以及人體臨床試驗階段表現(xiàn)出來各種不盡人意藥代動力學(xué)和毒性方面問題。新藥的研究與開發(fā)簡介第44頁相關(guān)鏈接臨床慣用藥品中屬于前藥類型產(chǎn)品調(diào)整血脂及抗動脈硬化藥:辛伐他汀(Simvastatin)洛伐他汀(Lovastatin)抗酸及抗?jié)兯?奧美拉唑（Omeprazole）抗病毒藥:伐昔洛韋(Valacyclovir)抗高血壓藥:依那普利(Enalapril)新藥的研究與開發(fā)簡介第45頁相關(guān)鏈接臨床慣用藥品中屬于前藥類型產(chǎn)品辛伐他汀奧美拉唑伐昔洛韋結(jié)構(gòu)中圈示部分結(jié)構(gòu)，是該藥品在體內(nèi)經(jīng)水解或者代謝而發(fā)生改變結(jié)構(gòu)。新藥的研究與開發(fā)簡介第46頁相關(guān)鏈接臨床慣用藥品中屬于前藥類型產(chǎn)品洛伐他汀依那普利結(jié)構(gòu)中圈示部分結(jié)構(gòu)，是該藥品在體內(nèi)經(jīng)水解或者代謝而發(fā)生改變結(jié)構(gòu)。新藥的研究與開發(fā)簡介第47頁軟藥原理軟藥（SoftDrug）指一類本身有治療效用或生物活性化學(xué)實體，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料和可控制代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性化合物排出體外。應(yīng)用軟藥概念來設(shè)計和優(yōu)化先導(dǎo)化合物或者藥品，需要清楚軟藥本身應(yīng)該是含有生理活性化合物而且它們在體內(nèi)非活性化和代謝過程都是可預(yù)測和能夠控制。許多用作局部（比如皮膚、眼睛、肺等）給藥藥品大都屬于軟藥范圍。這些藥品一旦在局部發(fā)揮了藥效之后，便會被代謝為沒有生理活性和毒副作用化合物進(jìn)而排出體外。新藥的研究與開發(fā)簡介第48頁相關(guān)鏈接臨床慣用藥品中屬于軟藥類型產(chǎn)品舉例腎上腺皮質(zhì)激素類藥品：氟可?。‵luocortin-butyl）和醋酸氫化潑尼松（Prednisoloneacetate）。氟可丁醋酸氫化潑尼松新藥的研究與開發(fā)簡介第49頁第三節(jié)

有機藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾新藥的研究與開發(fā)簡介第50頁不少藥品雖可能有較強藥效，但因諸如胃腸道吸收、組織、器官特異性分布等藥品動力學(xué)缺點，限制了藥效發(fā)揮。為了提升藥品治療效果，降低毒副作用，適應(yīng)制劑要求，方便應(yīng)用，可將藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾。修飾方法依藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)而定。保持藥品基本結(jié)構(gòu)，僅在一些功效基上作一定化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，稱為化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾。藥品經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后化合物稱為前藥(prodrug)，相對應(yīng)藥品稱為母體藥品。新藥的研究與開發(fā)簡介第51頁有機藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾目標(biāo)使藥品在特定部位發(fā)揮作用提升藥品穩(wěn)定性改進(jìn)藥品溶解性改進(jìn)藥品吸收性延長藥品作用時間降低藥品毒副作用消除藥品不良?xì)馕栋l(fā)揮藥品配伍作用新藥的研究與開發(fā)簡介第52頁使藥品在特定部位發(fā)揮作用藥品進(jìn)入機體后，除分布于靶組織外，亦可進(jìn)入其它組織中，同時普通情況下，藥品作用強度與其血藥濃度成正百分比關(guān)系，為了提升藥品作用強度，必須提升其血藥濃度，這么勢必會使藥品在其它組織中濃度增加，副作用亦會增大。理想藥品應(yīng)該選擇性地轉(zhuǎn)運和濃集于作用部位，而不在或較少在其它組織或器官中分布和貯存，所以提升藥品向作用部位特異性分布，是增加藥效、降低毒副作用主要辦法。主要有：改變原藥理化性質(zhì)基于靶組織和其它組織間生化指標(biāo)差異設(shè)計前藥新藥的研究與開發(fā)簡介第53頁改變原藥理化性質(zhì)將藥品經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，改變原藥溶解度、脂水分配系數(shù)，從而改變原藥吸收和轉(zhuǎn)運，使其主要分布于特定組織中，再發(fā)揮作用，到達(dá)藥效提升，副作用減小目標(biāo)。新藥的研究與開發(fā)簡介第54頁實例分析磺胺噻唑改造成琥珀磺胺噻唑設(shè)計原理

將磺胺噻唑與琥珀酸成單酰胺，發(fā)展出琥珀磺胺噻唑，抑制腸道深部病菌活性提升，而且降低了胃腸道中吸收，降低了對全身毒副作用。琥珀磺胺噻唑分析：磺胺噻唑顯酸堿兩性，琥珀酸為二元羧酸，將磺胺噻唑與琥珀酸成單酰胺后，發(fā)展出琥珀磺胺噻唑僅顯酸性，在腸道堿性中呈解離狀態(tài)，增加了原藥極性，降低胃腸道中吸收，而停留于腸道中，在腸道內(nèi)被細(xì)菌水解酶分解成磺胺噻唑起作用。新藥的研究與開發(fā)簡介第55頁基于靶組織和其它組織間生化指標(biāo)差異設(shè)計前藥基于靶組織和其它組織間酶活性差異設(shè)計前藥。此種方法尤其適合用于提升抗癌藥品選擇性，降低其對正常組織毒性作用，單克隆抗體就是其中一個。新藥的研究與開發(fā)簡介第56頁相關(guān)鏈接5-氟尿嘧啶（5-FU）改造成去氧氟尿苷腫瘤組織中尿嘧啶核苷磷酸酶有較高活性，將5-氟尿嘧啶經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造制成去氧氟尿苷，進(jìn)入腫瘤組織后被尿嘧啶核苷磷酸酶水解，重新釋放出5-氟尿嘧啶,展現(xiàn)抗癌活性，從而降低對人體正常細(xì)胞毒害作用。去氧氟尿苷5-FU新藥的研究與開發(fā)簡介第57頁提升藥品穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性小藥品，如易水解、易氧化等，口服后易受胃酸、消化道中各種酶以及腸內(nèi)微生物作用而被破壞失效，這么可經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾將其中易改變基團保護起來，即可免遭胃腸道破壞，又可增加藥品有效性。有藥品易氧化，貯存過程中不穩(wěn)定而失效。如維生素C具連二烯醇內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，還原性強，在存放過程中極易受空氣氧化失效。經(jīng)修飾為苯甲酸維生素C酯，活性與維生素C相等，穩(wěn)定性提升，其水溶液也相當(dāng)穩(wěn)定。新藥的研究與開發(fā)簡介第58頁實例分析芐星青霉素能夠口服原因芐青霉素口服效果差，甚至無效，皆因在胃酸條件下易被水解破壞，同時它注射劑（粉針）必須肌肉注射，不能靜脈注射，且作用時間短，也系因其水溶液穩(wěn)定性差。經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾改造出芐星青霉素，是在其基礎(chǔ)上將N,N’-二芐基乙二胺與兩分子青霉素形成鹽，是芐青霉素口服替換品。分析：芐基青霉素穩(wěn)定性差，是因為易被水解破壞，N,N’-二芐基乙二胺與兩分子青霉素形成芐星青霉素，水中溶解度很小（1g溶解于5000ml水），因而增加了化學(xué)穩(wěn)定性和連續(xù)作用時間，在胃酸環(huán)境中也相當(dāng)穩(wěn)定，芐星青霉素成為芐青霉素口服替換品。新藥的研究與開發(fā)簡介第59頁改進(jìn)藥品溶解性有時需藥品有較大水溶性，以使其適于制成注射劑、滴劑等水溶性制劑。然而多數(shù)酸性或堿性有機藥品在水中溶解度較低，溶解速度也較慢，將其制成適當(dāng)溶解度鹽類，不但使溶解度加大，溶解速度提升，有利于吸收，更能適應(yīng)制劑要求，使藥品能更加快、更加好地發(fā)揮其藥效。新藥的研究與開發(fā)簡介第60頁拓展提升

增加苯妥英水溶性方法苯妥英是一個弱酸性藥品，治療癲癇大發(fā)作，普通是口服給藥，但發(fā)作時需注射給藥（因為苯妥英水溶性低，口服吸收較慢）。其鈉鹽雖易溶于水，但因易水解析出苯妥英使溶液混濁，而不適于注射?？蓪⑵浞肿右隢-磷酰氧甲基，做成磷酸3-羥基甲苯妥英酯，其二鈉鹽水溶性比苯妥英高4500倍，不但大大改進(jìn)了藥品實用性和生物利用度，還給制劑工藝帶來了很大方便，能滿足注射要求。新藥的研究與開發(fā)簡介第61頁拓展提升

增加苯妥英水溶性方法

苯妥英磷酸3-羥基甲苯妥英酯新藥的研究與開發(fā)簡介第62頁課堂活動請設(shè)計地塞米松水溶性原料藥制備方法，說明基本原理與程序。答：硫酸和磷酸為多元酸，與醇、酚類化合物酯化成單酯，仍保持其親水性。一是增加了穩(wěn)定性，改進(jìn)了口服吸收（使從不吸收轉(zhuǎn)化為吸收），二是可形成二元酸單酯鈉鹽或磷酸單酯鈉，增大了水溶性，地塞米松水溶性原料藥制備即可采取上述方法。能夠先將地塞米松結(jié)構(gòu)17位上α-醇酮基中醇羥基與磷酸成單酯，再利用磷酸余下兩個氫被鈉離子取代，形成二鈉鹽而溶于水。地塞米松新藥的研究與開發(fā)簡介第63頁改進(jìn)藥品吸收性藥品療效是藥品在體內(nèi)作用部位濃度函數(shù)。濃度高，藥效強，而藥品在作用部位濃度與藥品吸收、分布、代謝等原因相關(guān)。吸收好藥品，到達(dá)有效濃度快，顯效快速。藥品吸收性能與其脂溶度、水溶度有親密關(guān)系。一個吸收性能好藥品要有適當(dāng)脂溶性和水溶性。經(jīng)過酯化使藥品成酯，是增加藥品脂溶性，改進(jìn)其吸收主要伎倆之一。新藥的研究與開發(fā)簡介第64頁相關(guān)鏈接經(jīng)過酯化方法提升抗生素口服吸收效果

青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、林可霉素和紅霉素等很多抗生素可經(jīng)過酯化作用，增加藥品脂溶性，與極性原藥相比，易于穿越生物膜，因而提升了口服生物利用度和抗菌活性；經(jīng)酯化后前藥只有水解后才展現(xiàn)活性。新藥的研究與開發(fā)簡介第65頁相關(guān)鏈接經(jīng)過酯化方法提升抗生素口服吸收效果比如氨芐青霉素親脂性較差，口服用藥只吸收30～40%，將極性基團羧基酯化，制成匹氨西林，口服吸收效果很好。氨芐青霉素匹氨西林新藥的研究與開發(fā)簡介第66頁拓展提升

經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾改進(jìn)藥品胃腸道吸收過程中主動轉(zhuǎn)運作用經(jīng)過藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾伎倆，利用人體主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)來改進(jìn)藥品胃腸道吸收方法設(shè)計新藥，已經(jīng)開始取得引人注目標(biāo)結(jié)果。在人體各個組織、器官都存在著人體為了有效吸收營養(yǎng)和排除毒素轉(zhuǎn)運蛋白，將我們身體所需藥品設(shè)計成能夠被這些主動轉(zhuǎn)運蛋白識別分子，將大大提升藥品吸收生物利用度。廣譜抗病毒藥阿昔洛韋(aciclovir)生物利用度僅僅21.5%，其前藥伐昔洛韋(valaciclovir)生物利用度上升為70.1%。伐昔洛韋和阿昔洛韋不一樣點，就在于伐昔洛韋能夠被腸道表面叫做肽轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)主動吸收，并轉(zhuǎn)運到血液中，使得伐昔洛韋大大提升了血中濃度和生物利用度。新藥的研究與開發(fā)簡介第67頁延長藥品作用時間藥品吸收、代謝、轉(zhuǎn)運、排泄，因藥品結(jié)構(gòu)類型不一樣而有差異。有些藥品作用時間很短，即吸收、代謝等很快，為維持有效濃度，則需增加給藥次數(shù)。但給藥次數(shù)增多，藥品釋放過快，可引發(fā)峰谷效應(yīng)，即峰值時血藥濃度可超出中毒濃度，谷值時又低于有效血濃度。另因為給藥次數(shù)增多，用藥總劑量增加，進(jìn)而藥品毒副作用勢必增大。新藥的研究與開發(fā)簡介第68頁應(yīng)設(shè)法使藥品長期有效化。長期有效化方法主要是將藥品酯化或酰胺化。藥品成酯或成酰胺后，被機體吸收，在血液中酯酶或酰胺酶作用下，緩緩水解放出原藥，延長了原藥在體內(nèi)存留時間，從而使藥品作用時間延長。一些藥品可形成溶解度低鹽類，亦可使藥品長期有效化。新藥的研究與開發(fā)簡介第69頁相關(guān)鏈接氟奮乃靜鹽酸鹽肌注給藥，吸收代謝快，藥效只能維持一天，將其?；揎棾筛岱鷬^乃靜，藥效可連續(xù)2周。藥品經(jīng)過成酯或成溶解度低鹽類而延長作用時間實例氟奮乃靜庚酸氟奮乃靜紅霉素堿作用時間短，6小時給藥一次，修飾成乳糖酸紅霉素鹽，水中溶解度深入降低，則作用時間延長，8～12小時給藥一次。新藥的研究與開發(fā)簡介第70頁降低藥品毒副作用藥品常見局部副作用是胃腸道刺激，進(jìn)而引發(fā)惡心、嘔吐、潰瘍等。藥品成鹽、成酯或成酰胺是減小局部副作用主要方法。尤其是應(yīng)用上述方法可降低藥品對其它局部器官刺激副作用。如腎上腺素用于治療青光眼時，因脂溶性差，滴眼后，不易吸收，有時會引發(fā)角膜水腫等副作用。將酚羥基成酯修飾成腎上腺素酯，脂溶性增大，吸收性改進(jìn)，在眼部用藥后，經(jīng)酯酶分解為腎上腺素而發(fā)揮作用，效果提升十倍，副作用減小。新藥的研究與開發(fā)簡介第71頁消除藥品不良?xì)馕犊股厮幤酚泻軓娍辔叮弥苿W(xué)矯味方法極難奏效。如氯霉素，極苦，但其棕櫚酸酯（無味）水溶解度很低，無苦味，也沒有抗菌活性，經(jīng)腸粘膜及血中酯酶水解，可生成活性原藥。新藥的研究與開發(fā)簡介第72頁拓展提升

經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，改進(jìn)多羥基藥品苦味結(jié)構(gòu)中含有羥基藥品，其羥基數(shù)與所含碳原子數(shù)比率，與其所含有味道相關(guān)聯(lián)。符合以下公式：R=碳原子數(shù)/羥基數(shù)，當(dāng)R〈2時，藥品為甜味；2〈R〈7時，藥品為苦味，R〉7時，藥品無味。利用這個規(guī)律經(jīng)過成酯方法，調(diào)整羥基數(shù)與所含碳原子數(shù)比率就可到達(dá)改進(jìn)多羥基藥品苦味目標(biāo)。新藥的研究與開發(fā)簡介第73頁發(fā)揮藥品配伍作用苯海拉明等抗組胺藥，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用，服用后常使人感到困倦，將其與8-氯代茶堿成鹽，8-氯代茶堿能興奮中樞，故可消除抗組織胺藥副作用。新藥的研究與開發(fā)簡介第74頁有機藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾基本方法

成鹽修飾

成酯修飾

成酰胺修飾

其它修飾方法

新藥的研究與開發(fā)簡介第75頁成鹽修飾含有酸、堿性藥品，常需制成適當(dāng)鹽類使用。新藥的研究與開發(fā)簡介第76頁成鹽試劑選擇標(biāo)準(zhǔn)制成鹽類應(yīng)有良好生物活性，即很好藥理作用。成鹽試劑本身不干擾機體正常代謝、生理過程或無毒性，鹽陰或陽離子為機體成份或經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化為機體成份。維生素C、氨基酸常作為與堿性藥品成鹽試劑，賴氨酸常作為與酸性藥品成鹽試劑。生成鹽類應(yīng)有適當(dāng)pH。給藥路徑與鹽類藥品溶液pH值有親密關(guān)系，靜脈注射藥品時，溶液pH與血液pH值相差過大，會產(chǎn)生刺激性，甚至引發(fā)靜脈炎，注射用藥液pH應(yīng)盡可能為中性或近中性，口服液pH范圍可大些。且pKa或pKb大于10弱酸性或弱堿性藥品不宜作為鹽類供注射用。新藥的研究與開發(fā)簡介第77頁生成鹽類應(yīng)有良好溶解度。因適當(dāng)溶解度，與藥品吸收、轉(zhuǎn)運相關(guān)，有些藥品為了長期有效可制成溶解度較低鹽類。制成鹽類應(yīng)有較高穩(wěn)定性。藥品穩(wěn)定性與吸濕性有親密關(guān)系，因藥品吸濕后，易發(fā)生水解、氧化、分解、聚合等化學(xué)改變，在選擇成鹽試劑時應(yīng)考慮鹽類吸濕性低。成鹽試劑應(yīng)易得，并使操作簡單。成鹽試劑應(yīng)起源廣，價格低，使產(chǎn)品易純化，收率應(yīng)較高。新藥的研究與開發(fā)簡介第78頁鹽類藥品類型及成鹽方法具羧基藥品鹽類。具羧基藥品酸性較強，常作成鉀、鈉或鈣鹽使用，也可作成有機堿鹽供臨床。但一些藥品在堿性中不穩(wěn)定，成鹽時可采取有機酸鈉鹽或鉀鹽進(jìn)行。具酰亞胺基及酰脲基藥品鹽類。具酰亞胺基及酰脲基藥品酸性較具羧基藥品低，普通作成鈉鹽供用。具磺酸基、磺酰氨基或磺酰亞氨基藥品鹽類。具磺酸基藥品酸性比具羧基藥品強，普通作成堿金屬鹽供用，如磺溴酞鈉。具磺酰氨基及磺酰亞氨基藥品也可作成鈉鹽供用。新藥的研究與開發(fā)簡介第79頁具酚羥基及烯醇基藥品鹽類。具酚羥基藥品酸性較弱，其堿金屬鹽類水溶液堿性過強，普通不宜制成鹽類供藥用，只有個別具羥基而結(jié)構(gòu)又較為特殊藥品，也可制成酚鈉鹽供用，如造影劑碘酞鈉。烯醇酸性也較弱，其堿金屬鹽堿性強。具連二烯醇基團藥品酸性較強，可制成鈉鹽供用。酸性藥品成鹽按其鹽類陽離子分為兩大類。無機陽離子：包含鈉、鉀、鈣、鋅、鎂、鋁等。有機陽離子：二乙醇胺、乙二醇、膽堿、普魯卡因等與質(zhì)子結(jié)合形成陽離子。新藥的研究與開發(fā)簡介第80頁堿性藥品鹽類。具脂肪氨基、具氮雜環(huán)藥品堿性較強，常需做成鹽類使用。含肼基或胍基堿性藥品如鏈霉素也作成硫酸鹽使用，芳雜環(huán)胺及含氮芳雜環(huán)也多與強酸成鹽供藥用，具季銨堿基藥品堿性很強，穩(wěn)定性差，也需作成鹽類供用。與堿性藥品成鹽慣用無機酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸；有機酸有醋酸、枸櫞酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。普通在水或有機溶劑中與酸直接成鹽。水溶性大鹽，多在有機溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，如乙醇、丙酮、乙酸乙酯、石油醚等。制備鹽酸鹽時，如水分影響結(jié)晶，可用氯化氫氣體代替鹽酸。新藥的研究與開發(fā)簡介第81頁課堂活動制備青霉素G鉀鹽時只能用青霉素G與醋酸鉀醇溶液作用，為何？若成鹽反應(yīng)能進(jìn)行，還要求什么條件，為何？答：因為青霉素G在堿性中不穩(wěn)定，易發(fā)生水解反應(yīng)而造成其失效，所以成鹽時可采取有機酸鉀鹽進(jìn)行，而且不能使用水作溶劑；此時有機酸酸性應(yīng)小于藥品酸性，置換反應(yīng)才易進(jìn)行，如只能用青霉素G與醋酸鉀醇溶液作用。新藥的研究與開發(fā)簡介第82頁實例分析將四環(huán)素加入約10倍量丁醇中，加鹽酸控制pH為1.5，攪拌使完全溶解，逐步升溫至36～40°C，（不超出40°C）放置析出結(jié)晶，結(jié)晶難溶于丙酮，可用丙酮洗并除去水分，抽干，70°C以下干燥即得。鹽酸四環(huán)素制備分析：鹽酸四環(huán)素水溶液在pH=2～6時，4位碳原子可發(fā)生差向異構(gòu)化，活性降低，pH=4異構(gòu)化速度最快，pH〈2時極少發(fā)生，溫度升高，異構(gòu)化亦加緊，又因鹽酸四環(huán)素結(jié)晶困難，所以在丁醇中用鹽酸中和，即生成鹽酸四環(huán)素結(jié)晶。新藥的研究與開發(fā)簡介第83頁成酯修飾成酯修飾類型具羧基藥品成酯修飾。醇酯：最常見為甲醇和乙醇酯，如甲基多巴乙酯，穩(wěn)定性比母體藥品高，吸收性還得到改進(jìn)。酚酯：水楊酸有不適味，不便口服，且對胃腸道有刺激性，水楊酸對甲苯酚酯則無不適味，刺激性降低。甲基多巴乙酯新藥的研究與開發(fā)簡介第84頁具羥基藥品成酯修飾。無機酸酯，應(yīng)用無機酸為硫酸和磷酸。脂肪酸酯：應(yīng)用脂肪酸種類較多，從甲酸到十八碳酸，都有應(yīng)用，以乙酸最為普通。除應(yīng)用直鏈脂肪酸外，也有支鏈脂肪酸，取代脂肪酸。二羧酸單酯：常見二羧酸單酯有丁二酸、鄰苯二甲酸、馬來酸和β，β-二甲戊二酸單酯，其中以丁二酸單酯最常見。芳酸酯：常見有苯甲酸酯、對乙酰氨基苯甲酸酯和磺酸苯甲酸酯等。維生素C不穩(wěn)定，易氧化失效，形成2-O-苯甲酸酯后則穩(wěn)定性提升。新藥的研究與開發(fā)簡介第85頁維生素A具共軛多烯醇側(cè)鏈，穩(wěn)定性不好，酯化成維生素A醋酸酯，穩(wěn)定性大大提升。

維生素A新藥的研究與開發(fā)簡介第86頁

羥芐甲頭孢口服吸收不好，生物有效性差，將其羥基丁酯化，形成丁酰氧芐甲頭孢親脂性改進(jìn)，生物有效性提升。羥芐甲頭孢丁酰氧芐甲頭孢新藥的研究與開發(fā)簡介第87頁具羧基藥品與具羥基藥品相互作用成酯修飾。貝諾酯為兩種解熱鎮(zhèn)痛藥乙酰水楊酸與對乙酰氨基酚（撲熱息痛）所成酯，毒副作用較二者低。新藥的研究與開發(fā)簡介第88頁成酯修飾化學(xué)方法羧酸法。即羧酸和醇類化合物直接酯化。酰氯法。對一些難以酯化醇和酚羥基，可采取此方法，如貝諾酯合成。酸酐法。酸酐是較強?；瘎?，適合用于難于酯化酚羥基或立體位阻較大叔醇基衍生物，慣用濃H2SO4、對甲苯磺酸、吡啶等作催化劑。酯交換法。當(dāng)直接用羧酸和醇酯化有困難時，亦可采取對應(yīng)羧酸酯與醇進(jìn)行酯交換反應(yīng)，由一個酯轉(zhuǎn)化為另一個酯。新藥的研究與開發(fā)簡介第89頁成酰胺修飾成酰胺修飾類型具羧基藥品成酰胺修飾。羧酸類藥品修飾成酰胺不如成酯修飾應(yīng)用廣泛，慣用胺化劑有氨、二甲胺及苯胺等。

新藥的研究與開發(fā)簡介第90頁丙戊酸鈉丙戊酰胺丙戊酸鈉為抗癲癇藥，對胃腸道有刺激性，吸收快，但濃度波動大，將其羧基修飾為酰胺基，形成丙戊酰胺，毒性減小，吸收較慢，血濃度波動范圍小。新藥的研究與開發(fā)簡介第91頁胺類藥品成酰胺修飾。氨基酸類酰胺化劑所成酰胺：氨基酸本身為食物成份，無毒性，為慣用成酰胺酰化劑。脂肪酸類酰胺化劑所成酰胺：脂肪酸也是慣用酰胺化試劑，主要是低級脂肪酸，包含甲酸、乙酸和丁二酸等。如甲酰溶瘤素，毒副作用降低。芳酸類酰胺化劑所成酰胺：慣用芳酸類酰胺化劑有苯甲酸和鄰苯二甲酸。如對苯甲酰氨基水楊酸，使穩(wěn)定性提升。新藥的研究與開發(fā)簡介第92頁對苯甲酰氨基水楊酸甲酰溶肉瘤素新藥的研究與開發(fā)簡介第93頁成酰胺修飾方法羧酸法。羧酸是較弱酰化劑，適合用于堿性較強胺類酰化。酰氯法。酰氯是很強?；瘎?，酰氯和胺化物作用是有氯化氫生成。采取溶劑有水、氯仿、苯、乙腈等酸酐法。酸酐酰化能力僅次于酰氯，普通用于難以?；奉?。如芳胺、仲胺等。羧酸酯法。以羧酸酯為?；瘎┻M(jìn)行氨基酰化，亦是制備酰胺慣用方法，本法特點是羧酸酯較對應(yīng)酰氯和酸酐易于制備，且不與氨基成鹽。新藥的研究與開發(fā)簡介第94頁其它修飾方法氨甲化修飾

利用Mannich反應(yīng)，將藥品氨甲化，形成Mannich堿，以改進(jìn)藥品理化性質(zhì)。醚化修飾

醚化修飾多出現(xiàn)在藥品與糖掛接或組合體合成方面。甾體抗炎藥與葡萄糖形成葡萄糖苷，可定位作用于結(jié)腸。因結(jié)腸細(xì)菌產(chǎn)生葡萄糖苷酶，使苷分解生成甾體藥品而產(chǎn)生藥效。藥品分子開環(huán)和環(huán)化修飾

將藥品分子作成其開環(huán)或環(huán)化物供用，開環(huán)或環(huán)化物進(jìn)入機體后，再閉環(huán)或開環(huán)形成母體藥品而發(fā)揮作用。新藥的研究與開發(fā)簡介第95頁拓展提升

計算機輔助藥品分子設(shè)計（CAD）

計算機輔助藥品分子設(shè)計是利用計算機對信息存放和處理能力，分析并取得藥品生物活性與其化學(xué)結(jié)構(gòu)（二維、三維）之間相互關(guān)系規(guī)律，預(yù)測設(shè)計新化合物生物活性，合理地指導(dǎo)新藥設(shè)計與合成，推論藥品作用機理，從而到達(dá)縮短新藥開發(fā)周期，提升新藥開發(fā)成功率目標(biāo)。實際上就是利用計算機進(jìn)行3D定量構(gòu)效關(guān)系（QuantitativeStructure-ActivityRelationships，3D－QSAR）研究，也就是QSAR與計算機圖形學(xué)結(jié)合進(jìn)行藥品構(gòu)效關(guān)系研究。新藥的研究與開發(fā)簡介第96頁拓展提升

計算機輔助藥品分子設(shè)計（CAD）

其基本程序包含建立活性位模型和配體分子設(shè)計。主要設(shè)計功效為:在大量3D－數(shù)據(jù)庫中搜索潛在配體經(jīng)過融合基團、分子片段、環(huán)和其它方面選擇產(chǎn)生新配體或修飾已存在先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)構(gòu)象優(yōu)化采取評分方式對生成新化合物進(jìn)行適當(dāng)活性評定和挑選新藥的研究與開發(fā)簡介第97頁拓展提升

數(shù)據(jù)庫優(yōu)化已知化合物全新藥品設(shè)計尋找或設(shè)計配體生測合成候選化合物選擇靶位建立活性位模型X射線衍射核磁共振（NMR）同源模型藥效團預(yù)測活性QSAR計算機輔助藥品分子設(shè)計新藥的研究與開發(fā)簡介第98頁重點提醒先導(dǎo)化合物發(fā)掘與優(yōu)化基本方法有機藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾目標(biāo)新藥的研究與開發(fā)簡介第99頁課程小結(jié)新藥研究與開發(fā)介紹先導(dǎo)化合物產(chǎn)生隨機與逐一篩選及意外發(fā)覺先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物優(yōu)化有機藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾研究藥品體內(nèi)代謝過程發(fā)覺先導(dǎo)化合物生命基礎(chǔ)過程研究中發(fā)覺先導(dǎo)化合物從天然活性物質(zhì)中取得先導(dǎo)化合物陸地動植物取得先導(dǎo)物海洋生物取得先導(dǎo)物微生物次級代謝產(chǎn)物取得先導(dǎo)物研究藥品副作用發(fā)覺先導(dǎo)化合物現(xiàn)有藥品總結(jié)性研究中發(fā)覺先導(dǎo)化合物藥品合成中間體作為先導(dǎo)化合物由受體結(jié)構(gòu)或配體-受體結(jié)合模式推測，發(fā)掘先導(dǎo)化合物生物電子等排理論剖裂、拼合原理前藥原理軟藥原理修飾目標(biāo)修飾方法掩蓋不良?xì)馕栋l(fā)揮配伍作用降低毒副作用延長作用時間羧酸酯法酸酐法酰氯法羧酸法成鹽成酯或酰胺其它方法改進(jìn)吸收性改進(jìn)溶解度提升穩(wěn)定性提升選擇性成鹽試劑選擇標(biāo)準(zhǔn)氨甲化修飾，醚化修飾，藥品分子開環(huán)及環(huán)化修飾新藥的研究與開發(fā)簡介第100頁同時測試單項選擇題1．先導(dǎo)化合物能夠采取以下哪種方法進(jìn)行優(yōu)化？（）。A.前藥理論B.隨機篩選C.逐一篩選D.從天然產(chǎn)物直接得到A.前藥理論新藥的研究與開發(fā)簡介第101頁2．將阿斯匹林與撲熱息痛做成貝諾酯時可采取以下那種方法？（）。A.直接酯化法B.酰氯法C.羧酸法D.羧酸酯法3．pKa或pKb應(yīng)是多少時，弱酸性或弱堿性藥品才宜制成較穩(wěn)定鹽類（）。A．小于10B．大于11C．大于10D．大于12B.酰氯法A．小于10新藥的研究與開發(fā)簡介第102頁4．以下哪種說法與前藥概念相符合()。A.將藥品酯化B.將藥品成酰胺C.在體內(nèi)經(jīng)簡單一步代謝而失活藥品D.藥效潛伏化藥品

5．以下哪個不是藥品成酰胺修飾基本化學(xué)方法()。A.羧酸法B.酰氯法C.醛酮縮正當(dāng)D.羧酸酯法D.藥效潛伏化藥品C.醛酮縮正當(dāng)新藥