毒理學(xué)基礎(chǔ)演示文稿

毒理學(xué)基礎(chǔ)演示文稿目前一頁(yè)\總數(shù)二十二頁(yè)\編于十六點(diǎn)優(yōu)選毒理學(xué)基礎(chǔ)目前二頁(yè)\總數(shù)二十二頁(yè)\編于十六點(diǎn)2.生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果

★代謝解毒（metabolicdetoxication）外源性化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，使毒性降低，易于排出體外，縮短了在體內(nèi)的存留時(shí)間，對(duì)機(jī)體有利。★代謝活化（metabolicactivation)部分外源性化學(xué)物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化使其毒性反而增高，甚至產(chǎn)生致突變、致畸、致癌效應(yīng)。目前三頁(yè)\總數(shù)二十二頁(yè)\編于十六點(diǎn)代謝活化生成的活性代謝產(chǎn)物

①生成親電子劑，最為常見，苯并(a)芘和2-乙酰氨基芴的代謝活化；②生成自由基，如百草枯、硝化呋喃妥英經(jīng)催化還原，四氯化碳還原脫鹵，醌經(jīng)單電子還原，生成自由基等；③生成親核劑，少見，如苦杏仁苷經(jīng)腸菌群酶催化生成氰化物，二鹵甲烷經(jīng)氧化脫鹵生成一氧化碳；④生成氧化還原劑，少見，如硝酸鹽經(jīng)腸菌群酶催化生成亞硝酸鹽，還原酶催化Cr(VI)生成Cr(V)，Cr(V)再催化生成HO·。

目前四頁(yè)\總數(shù)二十二頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前五頁(yè)\總數(shù)二十二頁(yè)\編于十六點(diǎn)3.毒物代謝酶的基本特性1）.生物轉(zhuǎn)化酶類底物特異性廣泛；2）.生物轉(zhuǎn)化酶類在體內(nèi)可持續(xù)的少量表達(dá)；3）.某些外源性化學(xué)物可誘導(dǎo)某些生物轉(zhuǎn)化酶類的合成；4）.某些生物轉(zhuǎn)化酶類具有基因多態(tài)性。目前六頁(yè)\總數(shù)二十二頁(yè)\編于十六點(diǎn)4.毒物代謝酶的分布

生物轉(zhuǎn)化的主要器官和細(xì)胞

轉(zhuǎn)化能力器官細(xì)胞

強(qiáng)肝臟肝細(xì)胞肺臟Clara細(xì)胞、Ⅱ型上皮細(xì)胞

中等腎臟近曲小管細(xì)胞小腸粘膜內(nèi)層細(xì)胞皮膚上皮細(xì)胞

弱睪丸輸精管與支持細(xì)胞目前七頁(yè)\總數(shù)二十二頁(yè)\編于十六點(diǎn)二）生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型第一階段：即Ⅰ相反應(yīng)包括：氧化反應(yīng)；還原反應(yīng)；水解反應(yīng)。第二階段：即Ⅱ相反應(yīng)：又稱結(jié)合反應(yīng)。目前八頁(yè)\總數(shù)二十二頁(yè)\編于十六點(diǎn)I相反應(yīng)的類型氧化作用I相反應(yīng)的類型還原作用水解作用硝基和偶氮還原羰基還原含硫基團(tuán)還原醌還原脫鹵還原酯酶酰胺酶環(huán)氧化物水化酶目前九頁(yè)\總數(shù)二十二頁(yè)\編于十六點(diǎn)1．氧化作用★微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)★非微粒體氧化酶催化的氧化反應(yīng)★前列腺素生物合成過程中共氧化反應(yīng)目前十頁(yè)\總數(shù)二十二頁(yè)\編于十六點(diǎn)微粒體混合功能氧化酶

催化的氧化反應(yīng)

Ⅰ(1)細(xì)胞色素P-450酶系：又稱為混合功能氧化酶系(MFO)或細(xì)胞色素P-450單加氧酶系。該酶系存在于細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，粗面與滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中均有，但滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中活力更強(qiáng)。（2）細(xì)胞色素P—450酶系組成：

主要有三部分①、血紅蛋白類(細(xì)胞色素P-450和細(xì)胞色素b5)；其中細(xì)胞色素P-450最為重要，是催化反應(yīng)的活性中心。②、黃素蛋白類(NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶和NADH-細(xì)胞色素b5還原酶)

黃素蛋白類和細(xì)胞色素b5則負(fù)責(zé)從NADPH或NADH向細(xì)胞色素P-450傳遞電子③、磷脂類。磷脂類的作用是使酶系的各種蛋白成分固定、促進(jìn)還原酶與細(xì)胞色素的偶聯(lián)并增強(qiáng)底物與細(xì)胞色素P-450的結(jié)合。目前十一頁(yè)\總數(shù)二十二頁(yè)\編于十六點(diǎn)微粒體混合功能氧化酶

催化的氧化反應(yīng)Ⅱ（3）細(xì)胞色素P-450酶系催化氧化反應(yīng)的特點(diǎn)是：化學(xué)物在生物氧化中呈單加氧反應(yīng)。總反應(yīng)式為：底物(RH)+O2+NADPH+H+

產(chǎn)物(ROH)+H2O+NADP+

目前十二頁(yè)\總數(shù)二十二頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前十三頁(yè)\總數(shù)二十二頁(yè)\編于十六點(diǎn)微粒體混合功能氧化酶

催化的氧化反應(yīng)Ⅲ（5）細(xì)胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類型

①、脂肪族羥化：亦稱脂肪族氧化目前十四頁(yè)\總數(shù)二十二頁(yè)\編于十六點(diǎn)（5）細(xì)胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類型

：

③、環(huán)氧化反應(yīng)：

②、芳香族羥化目前十五頁(yè)\總數(shù)二十二頁(yè)\編于十六點(diǎn)（5）細(xì)胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類型

環(huán)氧化反應(yīng)目前十六頁(yè)\總數(shù)二十二頁(yè)\編于十六點(diǎn)（5）細(xì)胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類型

④、雜原子（N-,S-和O-）脫烷基反應(yīng)：

目前十七頁(yè)\總數(shù)二十二頁(yè)\編于十六點(diǎn)（5）細(xì)胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類型

⑤、氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移：

是經(jīng)細(xì)胞色素P-450催化的氧化脫氨、氧化脫硫、氧化脫鹵素作用。⑥、脂裂解：

細(xì)胞色素P-450催化磷酸酯裂解，如對(duì)硫磷氧化生成中間產(chǎn)物，此中間產(chǎn)物可裂解生成對(duì)硝基酚和二乙基硫代磷酸。細(xì)胞色素P-450催化羧酸酯裂解可生成羧酸和醛。目前十八頁(yè)\總數(shù)二十二頁(yè)\編于十六點(diǎn)Ⅱ相反應(yīng)．

又稱為結(jié)合作用Ⅱ相反應(yīng)的概念

Ⅱ相反應(yīng)，是化學(xué)毒物經(jīng)過Ⅰ相反應(yīng)代謝后產(chǎn)生或暴露出來的羥基、氨基、羧基、巰基、羰基和環(huán)氧基等極性基團(tuán)，或化學(xué)毒物本身就具有的極性基團(tuán)與內(nèi)源性化合物或基團(tuán)之間發(fā)生的生物合成反應(yīng)。Ⅱ相反應(yīng)的毒理學(xué)意義:

除甲基化外，多數(shù)化學(xué)毒物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)Ⅱ相反應(yīng)的結(jié)果是極性增高、水溶性增強(qiáng)，較易由體內(nèi)排出，生物活性或毒性減弱或消失。但也有生物活性或毒性不但沒有減弱，反而增強(qiáng)者。另有一些化學(xué)毒物經(jīng)結(jié)合反應(yīng)形成的產(chǎn)物并非極性較強(qiáng)的親水性化合物，反而獲得明顯的親脂性，不易排出體外。

Ⅱ相反應(yīng)主要在肝臟進(jìn)行，其次為腎臟，也可在肺、腸、脾、腦等組織器官中發(fā)生。大多數(shù)參與Ⅱ相反應(yīng)的酶都存在于胞液中，只有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。

目前十九頁(yè)\總數(shù)二十二頁(yè)\編于十六點(diǎn)Ⅱ相反應(yīng)的類型及其結(jié)合酶Ⅱ相反應(yīng)的類型：

葡糖醛酸結(jié)合硫酸結(jié)合乙?；饔眉谆饔霉入赘孰?GSH)結(jié)合氨基酸