真菌的分類與抗真菌藥物課件

真菌的分類與抗真菌藥物病例分享入院病史患者男性，37歲，企業(yè)職員，浙江溫州人急性白血病化療后高熱1個(gè)半月病例分享現(xiàn)病史：患者無明顯誘因下出現(xiàn)左前臂皮膚散在瘀點(diǎn)，伴牙齦出血血常規(guī)：白細(xì)胞20.14*109/L，血小板9*109/L，幼稚細(xì)胞0.59；骨穿提示伴嗜酸性粒細(xì)胞增多的急性粒-單核細(xì)胞白血病(AML-M4E0)病例分享10天后，白細(xì)胞降至0.34*109/L，G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)均陰性，開始伏立康唑經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，拔除PICC導(dǎo)管，體溫有所下降。血培養(yǎng)正式報(bào)告為熱帶念珠菌，兩性霉素B敏感，伏立康唑中介。改用兩性霉素B，3天后血象、體溫恢復(fù)正常?？紤]到兩性霉素B的不良反應(yīng)，3天后更換為伏立康唑。但患者再次發(fā)熱。此時(shí)，血培養(yǎng)再次提示熱帶念珠菌，伏立康唑、兩性霉素B均敏感。治療方案改為卡泊芬凈(70md/d1d，50mg/d10d)。最高體溫降至38℃病例分享7天后患者出現(xiàn)右上腹不適，CT提示肝內(nèi)多發(fā)低密度灶，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞8.23*109/L，中性粒細(xì)胞0.678，G試驗(yàn)1719.2pg/ml，考慮播散性念珠菌病，治療方案改為兩性霉素B，患者體溫可降為正常，但隨之出現(xiàn)低熱。停藥后患者出現(xiàn)高熱，多次血培養(yǎng)陰性，同時(shí)仍有高熱39℃，伴右上腹和右胸部不適。與真菌相關(guān)的問題Q1：真菌的分類。Q2：抗真菌藥物的分類。Q3：經(jīng)過長期抗真菌藥物治療仍然發(fā)熱，是念珠菌感染沒有控制還是合并其他感染。真菌分類真菌有單細(xì)胞和多細(xì)胞兩類。單細(xì)胞真菌又稱酵母菌，多細(xì)胞真菌又稱霉菌，有些真菌在條件發(fā)生改變時(shí)，兩種形態(tài)發(fā)生互變，稱為二相性真菌

多細(xì)胞真菌基本上都是由菌絲和孢子兩大部分組成菌落類型（沙保弱培養(yǎng)基）：1.酵母型菌落菌落圓形、柔軟、光滑、濕潤。隱球菌菌落即屬此型。有部分單細(xì)胞真菌出芽繁殖后，其牙管延長不與母體分離，形成假菌絲，其延長的芽體可伸進(jìn)培養(yǎng)基內(nèi)，稱為類酵母型菌落。白色念珠菌菌落即屬此型2.絲狀型菌落菌落系由多細(xì)胞菌絲體所組成，由于菌絲一部分向空中生長，并形成孢子，從而使菌落呈絮狀。見于大多數(shù)絲狀真菌或霉菌的菌落白色念珠菌菌落曲霉菌青霉菌淺部真菌寄生或腐生于角蛋白組織(表皮角質(zhì)層、毛發(fā)、甲板)的真菌統(tǒng)稱淺部真菌一般不侵入皮下組織或內(nèi)臟，故不引起全身感染皮膚癬菌

角層癬菌寄生于皮膚角蛋白組織的淺部真菌，可引起皮膚癬，以手足癬最多見表皮癬菌屬：侵犯人表皮、甲板，但不侵犯毛發(fā)。臨床上可致體癬、足癬、手癬、股癬和甲癬等毛癬菌屬：侵犯皮膚、毛發(fā)和指(趾)甲小孢子菌屬：侵犯皮膚和毛發(fā)頭癬可用灰黃霉素、伊曲康唑等;體癬和股癬宜用伊曲康唑，甲癬可用灰黃霉素和伊曲康唑皮下組織感染真菌著色真菌與孢子絲菌，經(jīng)外傷侵入皮下，一般感染只限于局部，但也可擴(kuò)散至周圍組織孢子絲菌經(jīng)淋巴管擴(kuò)散為腐生性真菌，其中主要的病原菌是申克孢子絲菌（雙相真菌）人類通過有創(chuàng)傷的皮膚接觸染菌土壤或植物引起感染，局部皮膚形成亞急性或慢性肉芽腫，使淋巴管出現(xiàn)鏈狀硬結(jié)，稱為孢子絲菌性下癤亦可經(jīng)口或呼吸道侵入，沿血行擴(kuò)散至其他器官治療可口服飽和碘化鉀溶液或伊曲康唑。若引起深部感染，可用兩性霉素B治療著色真菌經(jīng)血液或淋巴管擴(kuò)散一般由外傷侵入人體，感染多發(fā)于顏面、下股、臀部等暴露部位，病損皮膚呈境界鮮明的暗紅色或黑色區(qū)，故稱著色真菌病。亦侵犯深部組織，呈慢性感染過程。在機(jī)體全身免疫力低下時(shí)可侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)生腦內(nèi)感染地方流行性真菌地方流行性真菌具有地方流行的特點(diǎn)，其所引起的感染癥狀多不明顯，有自愈傾向；該感染雖有組織或器官的特異性，但亦可擴(kuò)散至全身任何器官，嚴(yán)重者甚至可引起死亡均屬雙相型真菌:一類特殊的致病真菌，在不同的溫度條件下可產(chǎn)生不同的形態(tài)學(xué)特征，如在人體內(nèi)部寄生或在37度條件下產(chǎn)生酵母，而在室溫條件下則產(chǎn)生霉菌(菌絲相)

對常用的酮康唑和兩性霉素B菌敏感假絲酵母屬假絲酵母屬中有81個(gè)種，其中10個(gè)種有致病性白假絲酵母是本屬最常見的致病菌，可引起皮膚、黏膜和內(nèi)臟的急性或慢性炎癥，即白假絲酵母病通常存在于人的皮膚及口腔、上呼吸道、陰道與腸道黏膜，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)菌群失調(diào)或抵抗力下降時(shí)(如AIDS)，可引起各種白假絲酵母病對白假絲酵母病的高危人群未建立起有效的預(yù)防措施治療：常用氟康唑，效果較好隱球菌屬--新生隱球菌種類較多，包括17個(gè)種和8個(gè)變種，在自然界分布廣泛，鴿糞中大量存在，也存在于人的體表、口腔和糞便中呼吸道吸后引起感染，最初感染灶多為肺部。肺部感染一般預(yù)后良好。但從肺部可以播散至全身其他部位，播散病灶可發(fā)生在各個(gè)組織和臟器，最易侵犯的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起慢性腦膜炎。腦及腦膜的隱球菌病預(yù)后不良，如不治療，常導(dǎo)致患者死亡鳥糞是動(dòng)物和人的主要傳染源。減少鴿子數(shù)量，或用堿處理鴿糞，可控制此病的發(fā)生治療肺部或皮膚病變，用氟胞嘧啶、酮康唑、伊曲康唑有效中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病可選用兩性霉素B、靜脈滴注或伊曲康唑口服，必要時(shí)加用鞘內(nèi)注射曲霉屬廣泛分布與自然界，種類繁多，總數(shù)可達(dá)800余種，分類鑒定比較復(fù)雜。少數(shù)屬于機(jī)會(huì)致病菌。主要致病菌有煙曲霉、黃曲霉

、黑曲霉、土曲霉、構(gòu)巢曲霉5種，以煙曲霉最為常見。毛霉屬毛霉屬于接合菌亞門，廣泛存在于自然環(huán)境中，常引起食物霉變。毛霉引起的感染稱毛霉病，通常發(fā)生重癥疾病的晚期，機(jī)體抵抗力極度衰弱時(shí)合并本菌感染多首先發(fā)生在鼻或耳部，經(jīng)口腔唾液流入上頜竇和眼眶，引起壞死性炎癥和肉芽腫，再經(jīng)血流侵人腦部，引起腦膜炎。亦可擴(kuò)散至肺、胃腸道等全身各器官，死亡率較高。由于本病發(fā)病急，病情進(jìn)展快，故生前診斷困難，多通過尸檢病理診斷確診無特效治療方法，可早期應(yīng)用兩性霉素B、試用外科切除病灶及積極治療相關(guān)疾病鐮刀菌茄病鐮刀菌、尖抱鐮刀菌、串珠鐮刀菌引起一些淺部真菌病，如真菌性角膜炎、爪真菌病，還可引起深部真菌病。一般是從鼻竇，呼吸道及皮膚入侵，再感染其他器官，如肺、肝、脾、腎等肺孢子菌屬發(fā)病初期為間質(zhì)性肺炎，病情迅速發(fā)展，重癥患者因窒息在2-6周內(nèi)死亡，未經(jīng)治療的患者病死率幾乎為100%。肺孢子菌也可引起中耳炎、肝炎、結(jié)腸炎等引起的疾病無有效的預(yù)防方法。對長期大量應(yīng)用免疫抑制劑的患者應(yīng)警惕誘發(fā)肺孢子菌肺炎，對患者應(yīng)進(jìn)行隔離。及早的治療可有效的降低死亡率。對多種抗真菌藥物不敏感。用藥首選復(fù)方新諾明，還可聯(lián)合應(yīng)用克林霉素和伯氨喹啉?？拐婢幬锓诸惗嘞╊愃幬铮╬olyenes）

這類藥物通過與真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合，使細(xì)胞膜上形成微孔，改變膜的通透性，從而引起細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的外滲，導(dǎo)致真菌死亡。臨床常用的多烯類藥物包括兩性霉素B及其三種脂化兩性霉素B、制霉菌素等。吡咯類藥物（azoles）作用機(jī)制：這類藥物通過抑制細(xì)胞色素P450依賴酶，使麥角固醇合成受阻從而破壞了真菌細(xì)胞的完整性；供外用：克霉唑、益康唑、咪康唑、聯(lián)苯芐唑、酮康唑等。供系統(tǒng)使用：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。

嘧啶類藥物5-氟胞嘧啶進(jìn)入人體內(nèi)后，能選擇性地進(jìn)入真菌細(xì)胞內(nèi)，在真菌細(xì)胞的胞嘧啶脫氨酶的作用下轉(zhuǎn)化為一種抗代謝產(chǎn)物—氟尿嘧啶取代RNA中的尿嘧啶，從而干擾了真菌正常蛋白的合成。從而達(dá)到抗真菌的作用作用于真菌細(xì)胞壁的藥物真菌細(xì)胞壁的主要組分為β-葡聚糖、幾丁質(zhì)和甘露聚糖蛋白復(fù)合物，通過抑制或干擾這些成分的合成可以有效地抑制和殺滅真菌。由于哺乳動(dòng)物沒有細(xì)胞壁，因此，這類藥物可選擇性作用于真菌。

根據(jù)其作用機(jī)制不同,該類藥物可分為三大類：β-(1,3)葡聚糖合成酶抑制劑（如睫狀真菌素cilofungin、卡泊芬凈caspofungin、棘球白素echinocandins、penumocandins等）幾丁質(zhì)合成酶抑制劑（尼可霉素Z、XnikkomycinZ、X、多氧霉素polyoxiins等）作用于甘露聚糖和甘露聚糖蛋白復(fù)合物（普那米星pradimicin、貝那米星AbenanomicinA等）的藥物。AMB兩性霉素BFCZ氟康唑ITZ伊曲康唑VCZ伏立康唑PCZ泊沙康唑CF卡泊芬凈MF米卡芬凈AF安尼芬凈慢性播散性念珠菌病治療療程相當(dāng)長，且體溫下降很緩慢。因此，治療方案可調(diào)整為選用抗血流感染首選的棘白菌素類藥物卡泊芬凈50mg/d聯(lián)合組織濃度高的三唑類藥物伊曲康唑200mg/d