原發(fā)性肝癌治療現(xiàn)狀與進(jìn)展

原發(fā)性肝癌治療現(xiàn)狀與進(jìn)展2021/10/101livercancerinworld2021/10/1022021/10/103流行病學(xué)美國(guó)的流行病學(xué)資料提示HCC的發(fā)病率在上升在英國(guó)，每年HCC引起約1500例死亡。40%的病例HCC是基礎(chǔ)肝病的首發(fā)表現(xiàn)在日本則80%HCC病例，在無(wú)癥狀期通過(guò)對(duì)已知有肝硬化患者的篩查發(fā)現(xiàn)全世界的HCC流行率與病毒性肝炎流行相平行，大多數(shù)病例伴有HBV或HCV感染,發(fā)達(dá)國(guó)家HCC發(fā)病率增加可能是HCV感染流行的直接結(jié)果酒精性、遺傳性血色素病性和罕見(jiàn)的原發(fā)性膽汁性肝硬化亦有相關(guān)性2021/10/104流行病學(xué)原發(fā)性肝癌是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的惡性腫瘤之一WHO統(tǒng)計(jì)，全球每年新發(fā)肝癌病例100~150萬(wàn)例全世界45％以上的肝癌發(fā)生在我國(guó)。2021/10/105國(guó)家衛(wèi)生部1999年統(tǒng)計(jì)自90年代以來(lái)原發(fā)性肝癌已上升為惡性腫瘤的第二位,在城市僅次于肺癌,在農(nóng)村僅次于胃癌全球每年約有31萬(wàn)患者,中國(guó)每年有13萬(wàn)患者死于肝癌，占全球肝癌死亡總數(shù)的42%深入研究肝癌的預(yù)防與治療，降低其死亡率是我們的使命2021/10/106肝癌治療歷史回顧50年代肝癌臨床的進(jìn)展(大肝癌切除)

主要是建立在解剖和生化進(jìn)步的基礎(chǔ)上;60-70年代肝癌臨床的進(jìn)展（肝移植和小肝癌）主要建立在免疫學(xué)進(jìn)步的基礎(chǔ)上；80年代肝癌臨床的進(jìn)展（二期切除、局部治療等）則以電腦、新技術(shù)為主要研究背景；90年代生物學(xué)治療的進(jìn)步和推動(dòng)。2021/10/107國(guó)外肝癌治療現(xiàn)狀

Theoptimalmanagementofhepatocellularcarcinomadependsonavarietyoffactorsincludingthesize,number,anddistribution(unilobarvs.bilobar)oftumors,therelationshipofThetumortohepaticvasculature(肝癌血管)thestatusofdistantmetastases(遠(yuǎn)處組織關(guān)系)theseverityofliverdisease(Child-Pughscore),2021/10/108thesuitabilityofthepatientforlivertransplantation,(移植適應(yīng)癥?)thefunctionalstatusofthepatient,andlocalexpertise.(病人肝功專(zhuān)家意見(jiàn))Themeansurvivalofsymptomaticpatientswithhepatocellularcarcinomaisapproximately2–3months(大約病程)Thedoublingtimeofthetumorsizeis2–3months.Optimalmanagementshouldattempttoprolongwithoutcompromisingqualityoflife.(最佳生命質(zhì)量)

2021/10/109Hepatocellularcarcinomaisrelativelyinsensitivetosystemicchemotherapyorradiotherapyand,therefore,theseoptionswillnotbediscussed.Thefollowingtreatmentoptionsareavailabletopatientswithhepatocellularcarcinomainourcenter:

Surgicalresection

Livertransplantation

Cryosurgery

Hepaticarterychemoembolization

Percutaneousethanol

Radiofrequencyablation(surgicalandpercutaneous)

Cisplatingelinjection

Managementshouldbeateamapproach.

2021/10/1010國(guó)外肝癌治療SelectaTreatmentOption:RadiofrequencyAblation（消融/切除）Cryotherapy/Cryosurgery（冷凍療法/手術(shù)）Chemotherapy（化學(xué)療法）Chemoembolization（化學(xué)栓塞）PercutaneousEthanolInjection(PEI，無(wú)水酒精注射)HepaticArterialInfusion(HAI，肝動(dòng)脈灌注)Radiation（放射治療）Resection（切除手術(shù)）2021/10/1011手術(shù)在肝癌治療中仍占主導(dǎo)地位手術(shù)治療包括:根治性切除、姑息性切除和姑息性外科和肝移植四類(lèi)肝癌根治性切除是治療肝癌最重要、最有效的方法

外科手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步,肝癌手術(shù)死亡率明顯降低,術(shù)后并發(fā)癥明顯減少

外科治療已使肝癌由不治之癥變?yōu)椴糠挚芍沃Y，但最突出問(wèn)題是切除率低而復(fù)發(fā)率高肝移植也只可使部分不能切除的患者獲益,但也存在術(shù)后復(fù)發(fā)、供肝來(lái)源有限、花費(fèi)大、技術(shù)要求較高，難以普遍開(kāi)展為提高切除率，降低復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)大多數(shù)患者的生存期并提高存活質(zhì)量，綜合治療規(guī)范已逐漸形成2021/10/1012我國(guó)外科手術(shù)治療肝癌的現(xiàn)狀肝切除術(shù)仍是目前為止肝癌治療的最有效的治療方法綜合治療在改善病人生存質(zhì)量.延長(zhǎng)病人生存時(shí)間方而發(fā)揮極積作用但肝癌的外科治療中仍然存在許多問(wèn)題值得深入研究，從術(shù)前評(píng)估、治療方式的選擇、術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)治療以及病人預(yù)后的判斷等諸多方而都缺少規(guī)范,需要在今后的工作中加以解決。

2021/10/1013放射介入化療栓塞是近年

肝癌非手術(shù)治療的一大進(jìn)展1953年的Seldinger創(chuàng)用經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺作動(dòng)脈造影現(xiàn)在肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)已超過(guò)放射治療，成為非手術(shù)療法中的首選方法，適于不能切除肝癌的治療。由于肝癌血供多來(lái)自肝動(dòng)脈，因此，栓塞肝動(dòng)脈即可導(dǎo)致癌的大部分壞死。但癌結(jié)節(jié)周邊的血供來(lái)自門(mén)靜脈，單用TAE難以根治，故可以采取門(mén)靜脈肝動(dòng)脈分期治療。2021/10/1014肝癌介入治療現(xiàn)狀采用介入療法肝動(dòng)脈插管化療、栓塞方法(TACE)治療不能手術(shù)切除的肝癌和術(shù)后復(fù)發(fā)的肝癌，取得了良好的效果介入療法已被公認(rèn)為治療不能手術(shù)切除和術(shù)后復(fù)發(fā)肝癌的首選方法但肝癌介入治療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移問(wèn)題仍未解決，影響了其遠(yuǎn)期生存率。2021/10/1015超聲導(dǎo)引經(jīng)皮穿刺

局部治療的迅速發(fā)展包括瘤內(nèi)無(wú)水乙醇注射(PEI)、射頻治療、冷凍治療以及微波治療、醋酸瘤內(nèi)注射、瘤內(nèi)熱鹽水注射等，其中超聲導(dǎo)引經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)無(wú)水乙醇注射已成為不能切除小肝癌有效療法

這些治療方法優(yōu)缺點(diǎn):

優(yōu)點(diǎn)創(chuàng)傷小、病人恢復(fù)快；

缺點(diǎn)有治療范圍不足隱患、易復(fù)發(fā)、預(yù)后差2021/10/1016原發(fā)性肝癌的放射學(xué)治療進(jìn)展近年來(lái)隨著放射物理學(xué)和放射生理學(xué)的研究進(jìn)展，進(jìn)展了放療設(shè)備，采用鈷60γ射線(xiàn)或電子直線(xiàn)加速器的X射線(xiàn)、高能射線(xiàn)等，對(duì)肝癌的照射方法和范圍也有了改進(jìn)，由原來(lái)的全肝照射－局部照射－全肝移動(dòng)放照射－手術(shù)定位局部照射和超分割照射等，使肝癌放療效果有明顯的提高，副作用則降低到最低水平。主要包括體外放射治療和體內(nèi)放射治療。2021/10/1017原發(fā)性肝癌的放射學(xué)治療進(jìn)展在TACE應(yīng)用之前，放射治療曾被作為肝癌非手術(shù)治療中的首選方案。隨著影像診斷技術(shù)的發(fā)展，計(jì)劃治療系統(tǒng)（TPS）的應(yīng)用，使投照的范圍、劑量等準(zhǔn)確性都有明顯的提高。照射后，半數(shù)以上的肝癌病例的病情皆可緩解。1年生存率據(jù)各家報(bào)告在34.3%～59.6%之間。近年立體定向放射治療的應(yīng)用，對(duì)肝癌可望有更好的療效。放射治療不受腫瘤所在解剖部位的限制，在各種局部治療方法中是其最大的優(yōu)點(diǎn)。凡腫瘤相對(duì)局限，肝功能尚能代償?shù)牡牟±?，皆可考慮作放射治療2021/10/1018原發(fā)性肝癌的放射學(xué)療效評(píng)價(jià)放療對(duì)肝癌相對(duì)不敏感。但對(duì)于全身情況較好，肝功能基本正常的局限性腫瘤（主要位于右肝），部分病例可獲根治。對(duì)腫瘤較大或發(fā)生轉(zhuǎn)移者，也有一定姑息療效。病情較重者可用以緩解癥狀，如肝門(mén)區(qū)腫瘤或膽管壓迫所致的阻塞性黃疸、骨轉(zhuǎn)移引起的劇痛等。對(duì)于嚴(yán)重肝硬化、肝功能損害和全身情況差或伴發(fā)肝昏迷、消化道出血者不宜放療。常規(guī)外放射治療缺乏腫瘤靶向性，肝組織難以耐受高劑量放射，肝硬化對(duì)放射的耐受性更低。為提高放射療效和減輕放射性肝損傷，目前多采用移動(dòng)條野照射。2021/10/1019放療與中藥合用可提高療效，中藥的主要作用是減輕放療的副作用和放射性肝損傷。采用超分割放療與肝動(dòng)脈化療交替治療，可使放療增敏，并減少放射后腫瘤細(xì)胞亞致死損傷的修復(fù)。近年采用適形放療，有望安全地提高肝腫瘤內(nèi)的放射劑量，盡量減少正常肝實(shí)質(zhì)和周?chē)M織的受累。離子束治療是外放射治療的新形式，質(zhì)子束能聚焦靶向肝癌組織，對(duì)于伴明顯肝硬化的肝癌患者也多能耐受。以對(duì)肝癌有親和力的抗體或非抗體作為載體，與放射性核素構(gòu)成交聯(lián)物進(jìn)行內(nèi)放射治療，特異導(dǎo)向腫瘤，可較多殺傷腫瘤而較少損害正常組織。

2021/10/1020射頻消融治療肝臟腫瘤的現(xiàn)狀肝腫瘤射頻消融的總成功率各不相同。成功率之間的差異無(wú)疑受多種因素影響，包括患者選擇、操作者經(jīng)驗(yàn)及所使用的設(shè)備。目前，在影響腫瘤完全消融的因素上，瘤負(fù)荷大小可能會(huì)超過(guò)技術(shù)因素，因此增加患者長(zhǎng)期生存率的能力受到了限制。未來(lái)射頻消融的成功主要決定于射頻電極針及發(fā)生器的設(shè)計(jì)以及對(duì)射頻消融使腫瘤壞死的合適途徑的理解。當(dāng)然，與原始單極未絕緣射頻電極針相比，新型的電極針及更強(qiáng)大的射頻發(fā)生器會(huì)使組織壞死體積增加。進(jìn)一步的改良正在進(jìn)行中。未來(lái)的策略應(yīng)該是改變腫瘤對(duì)射頻治療的反應(yīng)2021/10/1021肝癌基因治療的進(jìn)一步展望

雖然肝癌的基因治療已取得了一些進(jìn)展，但仍存在著諸如治療基因尚不十分理想及體內(nèi)基因轉(zhuǎn)染效率低等不足。未來(lái)應(yīng)重點(diǎn)向以下幾個(gè)方向發(fā)展：(1)使用增殖腺病毒載體或?qū)ふ倚碌牟《颈磉_(dá)載體目前使用增殖腺病毒載體的文獻(xiàn)報(bào)道逐年增多，如OBYX-015已進(jìn)行臨床II期試驗(yàn)。在新的病毒載體方面，HIV

病毒載體目前研究較熱，有望成為代替腺病毒的基因治療載體。(2)調(diào)控目的基因在細(xì)胞中的表達(dá)應(yīng)用肝癌特異性基因表達(dá)載體或使用四環(huán)素轉(zhuǎn)錄控制開(kāi)關(guān)系統(tǒng)使目的基因有序和可控表達(dá)。2021/10/1022(3)尋找新的肝癌相關(guān)基因，以期提高在肝癌組織中的表達(dá)陽(yáng)性率。(4)多基因聯(lián)合治療。如用腺病毒介導(dǎo)p53,B7-1,GM-CSF和IL-2等4種目的基因能在肝癌細(xì)胞系中高效表達(dá)，且能抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和誘導(dǎo)其凋亡。(5)聯(lián)合治療，可采用基因治療與放療、化療等相結(jié)合的綜合治療。雖然基因治療有良好的耐受性和很低的毒性，但迄今為止臨床效果仍不明顯。至少目前基因治療對(duì)轉(zhuǎn)移性肝癌的作用是有限的，但它可作為放療、化療或手術(shù)切除的輔助治療而延長(zhǎng)患者的生存期。2021/10/1023肝移植鄭樹(shù)森院士浙江大學(xué)

肝移植是20世紀(jì)60年代后期興起的重大新技術(shù)，已成為終末期肝病最有效的臨床治療手段。國(guó)內(nèi)自70年代后期開(kāi)展此技術(shù)，因?yàn)楦鞣N原因至90年代后期方進(jìn)人成熟階段，迄今全國(guó)肝移植例數(shù)已逾4000多例原發(fā)性肝癌作為終末期肝病，一直是肝移植的重要適應(yīng)證之一，但由于早年肝癌肝移植的結(jié)果并不理想,病人多在2年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)死亡,因而國(guó)外不少中心已經(jīng)不把晚期肝癌作為手術(shù)適應(yīng)證，而僅把小肝癌作為肝移植受者。

2021/10/1024國(guó)內(nèi)在肝移植早期，多以晚期肝癌為主要指征，近年由于肝移植手術(shù)技術(shù)的成熟，亦逐漸趨于以小肝癌為主要指征。但由于我國(guó)肝癌每年有11萬(wàn)多人死于此病，占全世界肝癌死亡人數(shù)的53%。臨床確診的肝癌多以晚期肝癌病人為主，而前期的經(jīng)驗(yàn)提示晚期肝癌肝移植后確可延長(zhǎng)生命，改善生活質(zhì)量。因而肝癌是否作為肝移植的手術(shù)適應(yīng)征，手術(shù)指征如何選擇，已成為我國(guó)肝移植所面臨的重要課題。2021/10/1025浙江大學(xué)鄭樹(shù)森院士指出應(yīng)盡快制定中國(guó)肝癌肝移植的選擇標(biāo)準(zhǔn)目前國(guó)際上廣泛采用的米蘭標(biāo)準(zhǔn)以腫瘤大小作為肝移植的選擇標(biāo)準(zhǔn)不適合我國(guó)的國(guó)情在我國(guó)，是否對(duì)肝癌患者施行肝移植治療的關(guān)鍵是門(mén)靜脈主干及其分支有無(wú)癌栓侵犯鄭院士強(qiáng)調(diào)提高肝癌肝移植療效的關(guān)鍵是防治肝癌的復(fù)發(fā)，應(yīng)全面考慮，在手術(shù)操作方面應(yīng)盡量避免過(guò)多搬動(dòng)肝臟，解剖第一肝門(mén)時(shí)，應(yīng)先阻斷向肝的血流術(shù)后減少免疫抑制劑的用量等等，以獲得肝癌肝移植的最佳療效2021/10/1026我國(guó)器官移植的立法建設(shè)

衛(wèi)生部副部長(zhǎng)黃潔夫教授介紹了我國(guó)器官移植的立法建設(shè)：我國(guó)將對(duì)器官移植進(jìn)行規(guī)范，人體器官移植立法將遵循八大原則，包括自愿、知情同意、公平公正、技術(shù)準(zhǔn)入、非商業(yè)化、自主決定、以人為本、依法行政等。在此原則基礎(chǔ)上我國(guó)頒布《人體器官移植條例》，黃潔夫副部長(zhǎng)特別強(qiáng)調(diào)了非商業(yè)化原則，1991年世界衛(wèi)生組織通過(guò)的人體器官移植的指導(dǎo)性原則，規(guī)定人體及其各個(gè)部分均不應(yīng)成為商業(yè)交易的對(duì)象，包括登廣告求取、提供器官，及支付、收取錢(qián)財(cái)?shù)男袨榈榷紤?yīng)予以禁止，同時(shí)也禁止任何參與器官移植程序的個(gè)人或機(jī)構(gòu)收取適當(dāng)?shù)姆?wù)費(fèi)用之外的報(bào)酬。2021/10/1027我國(guó)器官移植立法原則明確規(guī)定

在器官摘取、保存、運(yùn)輸?shù)软?xiàng)目上可以收費(fèi)但器官本身絕對(duì)不能用作買(mǎi)賣(mài)。此外，我國(guó)還將對(duì)器官移植技術(shù)實(shí)行準(zhǔn)入制，只有具備一定技術(shù)條件、醫(yī)療設(shè)備和技術(shù)人員的醫(yī)療機(jī)構(gòu)才能從事器官移植。2021/10/1028原發(fā)性肝癌的規(guī)范化綜合治療肝癌發(fā)病隱匿,非常規(guī)體檢者發(fā)現(xiàn)時(shí)多屬晚期,因此就診者中適合外科治療的比例不高,能根治性切除者比例更低,即使根治性切除,術(shù)后5年轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率仍高達(dá)60%以上。低切除率和高轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率已成為制約肝癌外科治療效果的關(guān)鍵。為提高肝癌的治療效果,按照肝癌的發(fā)生發(fā)展規(guī)律結(jié)合具體病例的特點(diǎn)采用多種治療方法的有序聯(lián)合—規(guī)范化綜合治療可達(dá)到1+1>2的效果,已成為當(dāng)前肝癌治療的重要環(huán)節(jié)。

2021/10/1029原則上能根治性切除者先切除,待患者肝功能與免疫能力恢復(fù)后行輔助治療,

包括:

1.肝動(dòng)脈預(yù)防性灌注化療栓塞,一則可及早發(fā)現(xiàn)和治療可能存在的殘癌,二則可抑制再生結(jié)節(jié)的過(guò)度增生、誘發(fā)癌變。經(jīng)體靜脈全身化療有害無(wú)益,口服氟脲嘧啶類(lèi)藥物可徑門(mén)靜脈系統(tǒng)入肝而起一定效果。

2.免疫修飾治療。

3.中醫(yī)藥扶正理氣，增加免疫能力等等可酌情選用。2021/10/1030可根治切除者先行介入治療不僅可損壞肝功能,加大手術(shù)難度和風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)可增加肺轉(zhuǎn)移率。術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)若估計(jì)可根治性切除者應(yīng)盡量先切除然后輔助治療,其效果與首次手術(shù)相似。近期復(fù)發(fā)則應(yīng)先介入或局部治療,經(jīng)密切多次隨訪(fǎng)后證實(shí)可行根治性切除者再行根治性切除。2021/10/1031不適合根治切除者繼續(xù)介入或局部治療。估計(jì)不能耐受根治性切除的大肝癌則先行介入治療或肝動(dòng)脈結(jié)扎插管繼以肝動(dòng)脈灌注化療栓塞也可輔以局部治療,放射、免疫修飾、中醫(yī)中藥等,待瘤體縮小、余肝增生至可耐受根治性切除時(shí)行二步切除,然后繼續(xù)輔助治療。研究證明介入治療后即使影象學(xué)檢查腫瘤已完全死,AFP已由陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性者中腫瘤組織實(shí)際并未完全壞死的比例高達(dá)80%左右,因此介入后一旦適合根治性切除時(shí)應(yīng)抓住機(jī)會(huì)作根治性切除,否則可能永遠(yuǎn)失去根治機(jī)會(huì)。

2021/10/1032姑息性切除因效果極差原則上應(yīng)該放棄,唯一例外是伴有門(mén)靜脈主干癌栓或膽管癌栓形成者因非手術(shù)治療效果極差,如估計(jì)患者能夠耐受手術(shù)可在切除腫瘤同時(shí)取出門(mén)靜脈或膽管內(nèi)癌栓,并于肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈內(nèi)植入藥物輸注裝置、備術(shù)后灌注化療,經(jīng)驗(yàn)表明此雖為姑息性切除但其效果常優(yōu)于非手術(shù)治療,少數(shù)甚至有存活5年以上的希望。2021/10/103321世紀(jì)外科仍將在肝癌的治療中占重要地位，其作用還可能因其他療法的進(jìn)步，特別是局部治療與生物治療的進(jìn)步而賦予新的生命力。在小肝癌的治療上，外科可能部分被局部治療所取代；在大肝癌的治療上，隨著局部治療的進(jìn)步，外科將在縮小后切除方面發(fā)揮更大作用；由于預(yù)防轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)研究的進(jìn)步，外科療效將有較大幅度提高。

2021/10/103421世紀(jì)肝癌的非手術(shù)治療中，局部治療仍將有較大發(fā)展，如Rossi等經(jīng)皮使用可擴(kuò)展的RF（射頻）針型電極，治療小于3.5厘米肝癌，