干燥綜合征的臨床診斷和治療

干燥綜合征的臨床診斷和治療2021/10/101概述

干燥綜合征（Sj?gren’sSyndrome，SS)：是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病，以唾液腺和淚腺受損癥狀為主，還可有其他外分泌腺及腺體外其他器官受累而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的癥狀。多見于40-50歲中年女性。兒童和青年少見。2021/10/102分類原發(fā)性干燥綜合征：不具另一診斷明確的結(jié)締組織病。繼發(fā)性干燥綜合征：發(fā)生于另一診斷明確的結(jié)締組織病（如SLE、RA、DM、SSc、

MCTD等)2021/10/103病因及發(fā)病機(jī)理遺傳因素：家族性，與HLA基因可能有關(guān)病毒感染：EB病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、丙肝病毒性激素水平免疫功能異常：多種病因綜合作用下，體液免疫和細(xì)胞免疫異常，B淋巴細(xì)胞高度反應(yīng)性增生，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子、高球蛋白血癥及多種器官特異性和非特異性抗體，導(dǎo)致局部組織炎癥及損傷或惡性淋巴瘤的產(chǎn)生。2021/10/104主要病理改變受累腺體間淋巴細(xì)胞的進(jìn)行性浸潤(rùn)(大量或灶狀），腺體上皮細(xì)胞先增生，隨后萎縮，被增生的纖維組織取代。外分泌腺以外的病變，以血管炎為主，由冷球蛋白血癥、高球蛋白血癥或免疫復(fù)合物沉積血管壁引起。長(zhǎng)期的血管炎可導(dǎo)致閉塞性動(dòng)脈內(nèi)膜炎。2021/10/105

下唇腺活檢.H&E染色：唾液腺腺體局灶性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)2021/10/106臨床表現(xiàn)

起病多隱匿，大多數(shù)患者難以說(shuō)明確切起病時(shí)間，臨床表現(xiàn)多種多樣，病情輕重程度各異。2021/10/107臨床表現(xiàn)一、外分泌腺體病變：

1、淺表外分泌腺體病變口干燥癥、猖獗齒干燥性角膜炎鼻腔干燥、嗅覺下降咽鼓管干燥和脫屑導(dǎo)致傳導(dǎo)性耳聾咽干、聲音嘶啞腮腺腫大皮膚汗腺萎縮2021/10/108

2021/10/1092021/10/1010

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2021/10/10122、內(nèi)臟外分泌腺體病變：主要是內(nèi)臟腺體萎縮、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、血管炎所致。呼吸系統(tǒng)：支氣管炎、間質(zhì)性肺炎、肺動(dòng)脈高壓等循環(huán)系統(tǒng)：心包積液消化系統(tǒng)：吞咽困難、萎縮性胃炎、肝大腎臟系統(tǒng)：90%遠(yuǎn)端腎小管損害，出現(xiàn)尿崩癥、低血鉀性麻痹、骨軟化癥；近端腎小管和腎小球損害少見。臨床表現(xiàn)2021/10/10132021/10/10143、假性淋巴瘤：全身淋巴結(jié)、脾腫大但活檢呈良性4、惡性淋巴瘤：持續(xù)性的雷諾現(xiàn)象時(shí)需警惕；淋巴結(jié)及唾液腺或頜下腺增大明顯、質(zhì)地變硬、免疫球蛋白由多克隆轉(zhuǎn)變?yōu)閱慰寺r(shí)有可能。淋巴系腫瘤的發(fā)生率約為健康人群的44倍。

臨床表現(xiàn)2021/10/1015二、腺體外病變1、血管炎皮膚粘膜病變：紫癜樣皮疹最常見關(guān)節(jié)肌肉病變：關(guān)節(jié)痛、肌無(wú)力、纖維肌痛神經(jīng)系統(tǒng)病變：中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變同時(shí)或分別出現(xiàn)，周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變更多見。還可以出現(xiàn)自主神經(jīng)損傷。臨床表現(xiàn)2021/10/10162、雷諾現(xiàn)象3、自身免疫性內(nèi)分泌?。杭诇p4、血細(xì)胞減少癥：出血、貧血5、發(fā)熱、疲勞乏力臨床表現(xiàn)2021/10/10172021/10/1018輔助檢查一、血常規(guī)及血沉：紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板減少，血沉增快。二、免疫學(xué)檢查：1、高球蛋白血癥：本病特點(diǎn)之一，以IgG為主，可以作為判定疾病活動(dòng)的指標(biāo)2、抗核抗體陽(yáng)性、SS-A及SS-B陽(yáng)性率分別為70%和45%，SS-B的特異性高。3、器官特異性抗體：抗唾液腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗胃壁細(xì)胞抗體、抗線粒體抗體、抗人球蛋白抗體的測(cè)定4、類風(fēng)濕因子：陽(yáng)性以IgM型為主2021/10/1019三、唾液腺檢查：1、唾液流量測(cè)定：＜5ml/10min為陽(yáng)性2、腮腺造影：各級(jí)導(dǎo)管、狹窄和擴(kuò)張等3、腺體放射核素測(cè)定4、腺體活檢：敏感且特異如：唇腺活檢5、唾液蛋白檢測(cè)：血清和唾液中β2微球蛋白水平升高輔助檢查2021/10/1020四、眼部體征：1、Schirmer（濾紙）試驗(yàn)：≤5mm/5min為陽(yáng)性2、角膜染色：雙眼各自的染色點(diǎn)＞10個(gè)為陽(yáng)性3、淚膜破碎時(shí)間：≤10s為陽(yáng)性輔助檢查2021/10/1021五、尿液：尿pH多次＞6則有必要警惕腎小管酸中毒的存在。六、其他：如肺影像學(xué)，心臟彩超、肝腎功能等測(cè)定可以發(fā)現(xiàn)有無(wú)對(duì)應(yīng)的系統(tǒng)損害。輔助檢查2021/10/10222002年干燥綜合征國(guó)際分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)

----中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)，干燥綜合征診斷及治療指南，中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（11）診斷2021/10/1023一、干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目Ⅰ.口腔癥狀：3項(xiàng)中有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上

1、每日感口干持續(xù)3個(gè)月以上

2、成年后腮腺反復(fù)或持續(xù)腫大

3、吞咽干性食物需用水幫助Ⅱ.眼部癥狀：3項(xiàng)中有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上

1、每日感到不能忍受的眼干持續(xù)3個(gè)月以上

2、有反復(fù)的沙子進(jìn)眼或砂磨感覺

3、每日需要用人工淚液3次或3次以上2021/10/1024Ⅲ.眼部體征：下列檢查任意1項(xiàng)或1項(xiàng)以上陽(yáng)性

1、Schirmer試驗(yàn)陽(yáng)性（≤5mm/5min）

2、角膜染色陽(yáng)性Ⅳ.組織學(xué)檢查：下唇腺病理示淋巴細(xì)胞灶≥1（指每4平方毫米組織內(nèi)至少有50個(gè)淋巴細(xì)胞聚集于唇腺間質(zhì)者為1灶）一、干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目2021/10/1025Ⅴ.涎腺受損：下列檢查任1項(xiàng)或1項(xiàng)以上陽(yáng)性1、唾液流率陽(yáng)性（≤1.5ml/5min）2、腮腺造影陽(yáng)性3、唾液腺同位素檢查陽(yáng)性Ⅵ.自身抗體：抗SSA或抗SSB抗體陽(yáng)性（雙擴(kuò)散法）一、干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目2021/10/1026

二、分類標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的具體分類

1、原發(fā)性干燥綜合征：無(wú)任何潛在疾病的情況下，符合a或b即可診斷。

a.符合≥4條，但必須有條目Ⅳ（組織學(xué)檢查）和（或）條目Ⅵ（自身抗體）

b.條目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ4條中任3條陽(yáng)性。2、繼發(fā)性干燥綜合征：患者有潛在的疾?。ㄈ缛我唤Y(jié)締組織病），而且符合條目Ⅰ和Ⅱ中任1條，同時(shí)符合條目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中任2條。3、必須除外：頸頭面部放療史、丙肝病毒感染、艾滋病、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、Graves病、GVHD、抗膽堿藥的應(yīng)用等。2021/10/1027干燥綜合征的治療1、減輕口干、眼干等癥狀：應(yīng)停止飲酒、吸煙以及避免使用引起口干的藥物；人工淚液滴眼以減輕角膜損傷。2、糾正低鉀血癥：急性發(fā)作者可予靜脈補(bǔ)鉀，平穩(wěn)后改為口服枸櫞酸鉀或緩釋鉀片，大部分患者需服鉀終生治療。3、關(guān)節(jié)及肌肉病變、皮疹：非甾體和羥氯喹治療2021/10/10284、系統(tǒng)性損害的治療：對(duì)合并神經(jīng)系統(tǒng)損害、嚴(yán)重血管炎、間質(zhì)性肺炎、肝腎損害、血細(xì)胞低下、高球蛋白血癥、廣泛淋巴細(xì)胞增生等需要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，對(duì)于病情迅速進(jìn)展者可合用免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤等。5、高球蛋白血癥及腎小管酸中毒可血漿置換。2021/10/10296、其它治療（1）生物制劑和免疫治療：如抗TNF-α單克隆抗體、干擾素誘導(dǎo)蛋白10拮抗劑、B細(xì)胞刺激因子拮抗劑、抗CD20抗體、抗CD22抗體等、抗BAFF。（2）基因治療：如水通道蛋白5、IL-10、血管活性腸肽等。2021/10/1030抗TNF-α單克隆抗體研究發(fā)現(xiàn)TNF-α過度表達(dá)，參與了淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)SS腺體的過程。但尚沒有確切證據(jù)（RCT）支持抗TNF-α單克隆抗體治療pSS的有效性。MarietteX,RavaudP,SteinfeldS,BaronG,GoetzJ,HachullaEetal(2004)InefficacyofinfliximabinprimarySjogren’ssyndrome:resultsoftherandomized,controlledTrialofRemicadeinPrimarySjogren’sSyndrome(TRIPSS).ArthritisRheum50:1270–1276.SankarV,BrennanMT,KokMR,LeakanRA,SmithJA,MannyJetal(2004)EtanerceptinSjogren’ssyndrome:atwelve-weekrandomized,double-blind,placebo-controlledpilotclinicaltrial.ArthritisRheum50:2240–2245.

Ramos-CasalsM,TzioufasAG,StoneJH,SisóA,BoschX.TreatmentofprimarySj?grensyndrome:asystematicreview.JAMA.2010Jul28;304(4):452-60.2021/10/1031美羅華美羅華初始應(yīng)用于CD20+B細(xì)胞淋巴瘤的治療，后在自身免疫病治療中也取得一定療效。對(duì)pSS常規(guī)治療效果不佳的患者，且有嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎、嚴(yán)重血小板減少、周圍神經(jīng)病變以及相關(guān)的淋巴瘤均有較好的療效。還需更長(zhǎng)時(shí)間、更大樣本觀察。MeijerJM,EffectivenessofrituximabtreatmentinprimarySj?gren'ssyndrome:arandomized,double-blind,placebo-controlledtrial.ArthritisRheum.2010;62(4):960-8.Ramos-CasalsM,TzioufasAG,StoneJH,SisóA,BoschX.TreatmentofprimarySj?grensyndrome:asystematicreview.JAMA.2010Jul28;304(4):452-60.2021/10/1032CD22單抗（依帕珠單抗）B細(xì)胞耗竭劑。有研究顯示依帕珠單抗可改善pSS患者口干、眼干主觀癥狀及體征。仍需RCT等更多研究證實(shí)。SteinfeldSD,TantL,BurmeisterGR,TeohNKW,WegenerWA,GoldenbergDM,PradierO(2006)Epratuzumab(humanizedanti-CD22antibody)inprimarySjogren’ssyndrome:Anopen-labelPhaseI/IIstudy.ArthritisResTher8:R129.

SarauxA.ThepointontheongoingB-celldepletingtrialscurrentlyinprogressovertheworldinprimarySj?gren'ssyndrome.AutoimmunRev.2010Jul;9(9):609-14.Epub2010May7.2021/10/1033自體移植免疫重建改善臨床癥狀，糾正紊亂的自身免疫ZhangZY,High-doseimmunosuppressionandautologousperipheralbloodstemcelltransplantationforimmunologicalreconstitutionintwopatientswithprimarySj?gren‘ssyndrome.ZhonghuaNeiKeZaZhi.2007Nov;46(11):926-9LengXM,Apilottrialforsevere,refractorysystemicautoimmunediseasewithstemcelltransplantation.ChinMedSc