間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用及臨床應(yīng)用

Deon黃慶雷2016年8月24日間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用及臨床應(yīng)用2021/10/101間充質(zhì)干細(xì)胞簡(jiǎn)介間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用的機(jī)制間充質(zhì)干細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子間充質(zhì)干細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的可塑性間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用MSCs的免疫調(diào)節(jié)作用及臨床應(yīng)用2021/10/1022006年國際細(xì)胞治療協(xié)會(huì)對(duì)MSCs的定義DominiciM,LeBlancK,MuellerI,etal.Minimalcriteriafordefiningmultipotentmesenchymalstromalcells.TheInternationalSocietyforCellularTherapypositionstatement.Cytotherapy2006;8:315-7.2021/10/103臨床已被批準(zhǔn)用作藥物的細(xì)胞產(chǎn)品或制劑2021/10/104二、間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制Experimental&molecularmedicine2013.2021/10/105MSCsexertimmunomodulatoryeffectsbybothcell-to-cellcontactsandbysecretingbiologicallyactivesubstances,growthfactors,cytokinesandchemokines.間充質(zhì)干細(xì)胞通過細(xì)胞與細(xì)胞間的直接接觸，以及分泌生物活性物質(zhì)，如生長(zhǎng)因子，細(xì)胞因子和趨化因子等行使其免疫調(diào)節(jié)的作用。ItshouldbepointedoutthattheimmunomodulatoryeffectsofMSCsarejointlyexecutedbybothsecretoryfactorsanddirectcell-to-cellcontacts.間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用是通過分泌生物活性物質(zhì)和細(xì)胞與細(xì)胞之間的直接接觸兩者聯(lián)合來起作用的。AlargebodyofstudiesalsoindicatesthatMSCspossessanimmunosuppressivefunctionbothinvitroandinvivo.2021/10/106

Directcell-cellcontactJournalofimmunologyresearch,20152021/10/107

SolublefactorsinteractionsStemcellresearch&therapy20102021/10/108

胞外囊泡（EV）具備脂質(zhì)外膜，能特異性地將“母細(xì)胞”中的某些蛋白、RNA等物質(zhì)包被其內(nèi)，并傳遞至靶細(xì)胞中，是細(xì)胞間聯(lián)系的一種重要方式。MSC-EV是MSC在靜息、缺氧、饑餓等應(yīng)激條件下釋放的一群異質(zhì)性囊泡結(jié)構(gòu)，能表達(dá)CD13、CD29、CD44、CD73、CD105等MSC標(biāo)志分子，包含蛋白、mRNA、微小RNA（microRNA，miRNA）等物質(zhì)。2021/10/109Humangenetherapy,2015,26(8):506-517.2021/10/1010MSCshavebeenshowntoexertprofoundanti-inflammatoryandimmunomodulatoryeffectsonalmostallthecellsoftheinnateandadaptiveimmunesystemsviaavarietyofmechanisms,notablycytokineandchemokinesecretion.

間充質(zhì)干細(xì)胞具有很強(qiáng)的抗炎作用和顯著的免疫調(diào)節(jié)效果，其通過一系列復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制幾乎對(duì)固有免疫和獲得性免疫所有的免疫細(xì)胞都具有調(diào)節(jié)作用，最顯著的調(diào)節(jié)機(jī)制是細(xì)胞因子和趨化因子的分泌。Cytokinesmostcommonlydonotdirectlyaffectthetargetcellsbutinteractwithotherbiologicallyactivefactorstoachievetheeffectofimmunosuppression.細(xì)胞因子通常不直接作用于靶細(xì)胞，而是通過與其它的生物活性物質(zhì)相互作用來達(dá)到免疫抑制的效果。2021/10/1011Annualreviewofimmunology20132021/10/1012細(xì)胞因子（cytokine，CK）是一種主要由參與固有免疫和獲得性免疫應(yīng)答的細(xì)胞合成分泌的小分子蛋白質(zhì)，能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)，分化成熟，功能維持和免疫應(yīng)答；參與炎性反應(yīng)，創(chuàng)傷愈合和腫瘤消長(zhǎng)等。MSCsisolatedfromdifferenttissuesaredifferentinsomefinespecifics.However,nodatahavebeenpublisheddescribingsignificantdifferencesintheprofilesofsecretedcytokinesbydifferenttypesofMSCs.不同組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞在某些特性方面會(huì)有不同，但至今還沒有文獻(xiàn)表明不同組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞在分泌細(xì)胞因子方面存在顯著差異。三、間充質(zhì)干細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子2021/10/1013Clinicalandexperimentalimmunology20072021/10/1014Experimental&molecularmedicine20132021/10/1015MSCssecretecytokineseither“spontaneously”orafterinductionbyothercytokines,themostimportantbeingIFNγ,TNFαandIL-1β.

間充質(zhì)干細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，或者是“自發(fā)的”，或者是通過其它細(xì)胞因子誘導(dǎo)活化而產(chǎn)生的，可誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞激活的最重要的細(xì)胞因子有IFNγ,TNFα和IL-1β。四、間充質(zhì)干細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的可塑性MSC-mediatedimmunosuppressionrequirespreliminaryactivationoftheMSCsbyimmunecellsthroughthesecretionoftheproin?ammatorycytokineIFNγ,aloneortogetherwithTNFα,IL-1αorIL-1β.間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制作用需要免疫細(xì)胞分泌的促炎因子的激活。2021/10/1016ItshouldbepointedoutthatMSCsthemselvesareobjectsofcytokineregulation.

應(yīng)當(dāng)明確的是間充質(zhì)干細(xì)胞本身也是細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的目標(biāo)。ClinImmunol2013;148:328-34.2021/10/1017RyanJMetal.ClinExpImmunol.(2007)2021/10/10182021/10/10192021/10/1020Wangetal.JournalofHematology&Oncology2012,5:19五、MSCs臨床試驗(yàn)的疾病分類2021/10/1021643studiesfoundfor:

mesenchymalstemcellby2016/8/24n=6432021/10/1022BMCmedicine,2015,13:186.2021/10/1023MSCsMSCs參與多種組織損傷修復(fù)2021/10/1024thejournaloftheAmericanSocietyofGeneTherapy,20152021/10/1025第一，胞外囊泡（EV）更穩(wěn)定，更好保存，易于管理和控制，可以人為的改變其內(nèi)容物的種類和數(shù)量。第二，EV更安全。EV沒有異倍體性的風(fēng)險(xiǎn)。EV體積小，不會(huì)像MSC那樣容易堵塞血管。MV可以根據(jù)需要調(diào)節(jié)用量。第三，EV能夠穿過質(zhì)膜，并且發(fā)生免疫排斥的可能性更小。

因此，EV有代替MSC的趨勢(shì)，從依賴MSC的細(xì)胞替代療法向依賴EV的生物療法轉(zhuǎn)變。與MSC相比，EV的優(yōu)勢(shì)2021/10/1026MSCs與HSCs共移植可提高移植成功率減少GVHD的發(fā)生2021/10/1027MSCs引導(dǎo)HSCs歸巢來支持造血除提供細(xì)胞與細(xì)胞間接觸和分泌生長(zhǎng)因子外，