氫化可的松的生產(chǎn)工藝演示文稿

氫化可的松的生產(chǎn)工藝演示文稿目前一頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)（優(yōu)選）氫化可的松的生產(chǎn)工藝目前二頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)3物化性質(zhì):氫化可的松為白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末，無臭初無味，隨后有持續(xù)的苦味，遇光漸變質(zhì)。熔點(diǎn)212～222℃,熔融時(shí)同時(shí)分解，不溶于水，幾乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇(1:40)和丙酮(1-:80)。本品用無水乙醇溶解并定量稀釋成每毫升中含10mg的溶液，其比旋度為+160～169o。目前三頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)4主要藥理作用：能影響糖代謝，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗過敏作用，臨床用途廣泛，主要用于腎上腺(xian)皮質(zhì)功能不足，自身免疫性疾病（如腎病性慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎），變態(tài)反應(yīng)性疾病（如支氣管哮喘、藥物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些嚴(yán)重感染所致的高熱綜合治療。副作用：對(duì)充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；對(duì)重癥高血壓、精神病、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松癥忌用。氫化可的松作為天然皮質(zhì)激素，療效確切，在臨床上一直不減其重要作用。目前四頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)5氫化可的松體內(nèi)由脊椎動(dòng)物的腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生，內(nèi)源性氫化可的松生物合成途徑是由膽固醇(Choletenol)經(jīng)17α-羥基黃體酮在酶催化下生物轉(zhuǎn)化而成。人們最初只能通過繁雜的提取方法從腎上腺皮質(zhì)組織中得到很少量的氫化可的松。在闡明其結(jié)構(gòu)后，逐步發(fā)展出一些新的生產(chǎn)途徑，這些途徑的特點(diǎn)是化學(xué)合成步驟與微生物轉(zhuǎn)化相結(jié)合。目前五頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)6

氫化可的松的合成始見于1950年，Wendler等用化學(xué)合成法合成氫化可的松。全合成需要30多步化學(xué)反應(yīng)，工藝工程復(fù)雜，總收率太低，無工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。目前國(guó)內(nèi)外制備氫化可的松都采用半合成方法。即從天然產(chǎn)物中獲取含有上述甾體基本骨架的化合物為原料，再經(jīng)化學(xué)方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而得。選擇經(jīng)濟(jì)的天然來源產(chǎn)物作為甾體藥物合成原料始終是國(guó)際制藥工業(yè)的一個(gè)重大研究課題甾體藥物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如從薯芋科植物得到薯芋皂素，從劍麻中得到劍麻皂素，從龍舌竺中得到番麻皂素，從油脂廢氣物中獲得豆甾醇和β－谷甾醇，從羊毛脂中得到膽固醇。這些都可以作為合成甾體藥物半合成原料。目前六頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)7薯芋皂素劍麻皂素番麻皂素豆甾醇β-谷甾醇目前七頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)8薯芋皂素立體構(gòu)型與氫化可的松一致，A環(huán)帶有羥基，B環(huán)帶有雙鍵，易于轉(zhuǎn)化為△4-3-酮的活性結(jié)構(gòu)。合成工藝已相當(dāng)成熟。我國(guó)薯芋皂素資源豐富，產(chǎn)量?jī)H次于墨西哥。薯芋皂素是半合成工藝方法的主要起始原料，60%的甾體藥物的生產(chǎn)原料是薯芋皂素，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)仍以薯芋皂素為半合成起始原料。劍麻皂素和番麻皂素等資源在我國(guó)也很豐富，但尚未充分利用。近年來,由于薯芋皂素資源迅速減少，以及C－17邊鏈微生物氧化降解成功，國(guó)外以豆甾醇、β-谷甾醇作原料的比例已上升。目前八頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)9薯芋皂素與氫化可的松的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可知需除去薯芋皂素中的E環(huán)(四氫呋喃環(huán))、F環(huán)(四氫吡喃環(huán))，而薯芋皂素經(jīng)開環(huán)裂解去掉E,F環(huán)后，即能獲得理想的關(guān)鍵中間體—孕甾雙烯醇酮醋酸酯從孕甾雙烯醇酮醋酸酯到氫化可的松的化學(xué)結(jié)構(gòu)，除將C-3羥基轉(zhuǎn)化為酮基，使C-5,6雙鍵位移至C-4,5位外，需引入3個(gè)特定的羥基即11,17,21-位羥基。

孕甾雙烯醇酮醋酸酯氫化可的松目前九頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)10這些基團(tuán)的轉(zhuǎn)化和引入，有的較易進(jìn)行，如:C-3的羥基經(jīng)氧化可直接得到酮基，且發(fā)生氧化反應(yīng)的同時(shí)還伴有△5雙鍵的轉(zhuǎn)位。C-21位上含有羰基α-活潑氫，可經(jīng)鹵代后再轉(zhuǎn)化為羥基;利用鍵的存在，可經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為C-17羥基，并且利用甾環(huán)的立體效應(yīng)使C-17羥基恰好成為α-構(gòu)型?！咴贑-11位周圍沒有活性官能團(tuán)的影響，欲應(yīng)用純化學(xué)方法在C-11引入β-構(gòu)型羥基異常困難。一般應(yīng)用微生物氧化法進(jìn)行轉(zhuǎn)化。微生物對(duì)甾體的羥基化作用是轉(zhuǎn)化反應(yīng)中最普遍也是最重要的氧化反應(yīng)。利用各種微生物可以在甾核的不同位置上進(jìn)行羥基化反應(yīng)。目前十頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)11在甾體藥物生產(chǎn)中，C-11位的羥基化最為重要，C-11位上含氧官能團(tuán)對(duì)可的松類藥物的療效是不可缺少的。微生物在C-11位上的羥基化反應(yīng)有11-α羥基化和

11-β羥基化兩種。本章主要闡述的兩條工藝路線都以薯芋皂素為起始原料，經(jīng)孕甾雙烯醇酮醋酸酯環(huán)氧化得到環(huán)氧物中間體后，再經(jīng)沃氏氧化(Oppenauer氧化)得到16α,17α-環(huán)氧黃體酮。由16α,17α-環(huán)氧黃體酮合成氫化可的松，根據(jù)C-11位上的羥基化反應(yīng)的不同，即關(guān)鍵中間體不同，將制備氫化可的松的兩條合成路概述如下:目前十一頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)12薯芋皂素孕甾雙烯醇酮醋酸酯環(huán)氧物中間體16α,17α-環(huán)氧黃體酮目前十二頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)131、

經(jīng)可的松乙酸酯(17α,21-二羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-乙酸酯)的合成路線

許多霉菌，特別是根霉和曲霉普遍具有11-a羥基化能力而且轉(zhuǎn)化率較高。例如黑根霉菌、藍(lán)色梨頭霉等;黑根霉菌可專一性地在16α,17α-環(huán)氧黃體酮的C-11位引入α-羥基，因其構(gòu)型恰恰相反，故還需將其氧化為酮，得到可的松乙酸酯(17α,21-二羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-乙酸酯)后，縮氨脲保護(hù)C-11,C-20上酮基;再用硼氫化鉀對(duì)其進(jìn)行不對(duì)稱還原，將C-11位酮基還原為β-羥基;脫去C-11,C-20位上保護(hù)基和水解C-21的乙酰基，可得氫化可的松。目前十三頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)14可的松乙酸酯的合成以薯芋皂素為原料經(jīng)以下反應(yīng)制備得到。由黑根霉菌先在16α,17α-環(huán)氧黃體酮的C-11位上引入α-羥基，再用鉻酐乙酸把C-11位α-羥基氧化為酮基，然后溴代、開環(huán)，經(jīng)氫氣/蘭尼鎳(RanevNi)消除溴原子，碘代置換，得可的松乙酸酯。黑根霉菌16α,17α-環(huán)氧黃體酮(9-10)α-羥基氧化為酮基9步:α-羥基目前十四頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)15開環(huán)加氫消除溴原子碘代置換可的松乙酸酯目前十五頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)16β-羥基氫化可的松可的松乙酸酯縮氨脲硼氫化鉀水解C-21的乙?；粚?duì)稱還原目前十六頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)172、

經(jīng)化合物S(17α，21-二羥基孕甾-4-烯-

3，20-二酮-21-乙酸酯)的合成路線1952年，Peterson首先發(fā)現(xiàn)11β-羥基化，即通過弗氏鏈霉菌(Streptomycesfredial)將化合物S(17α，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，ReichsteinS,9-12)C11上引入β-羥基，一步發(fā)酵轉(zhuǎn)化為氫化可的松，這是制藥工業(yè)上非常有價(jià)值的合成路線。1955年通過改變菌種，使用布氏小克銀漢霉(Cunninghamellablkesllaua)將轉(zhuǎn)化率提高到65%;后來又用新月彎孢霉(Carvularialunata)作為菌種，轉(zhuǎn)化率可達(dá)到80%～90%。我國(guó)生產(chǎn)氫化可的松也采用這樣的轉(zhuǎn)化方法，工藝非常成熟，生產(chǎn)菌種為藍(lán)色梨頭霉(AbsadiaOrchaidis)，轉(zhuǎn)化率為70%左右。目前十七頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)18由16α,17α-環(huán)氧黃體酮經(jīng)溴化開環(huán)、氫解除溴，碘代置換，得到化合物S溴化開環(huán)氫解除溴化合物S碘代置換環(huán)氧黃體酮5步:目前十八頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)19化合物S(17α，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，ReichsteinS,9-12)C11上引入β-羥基，一步發(fā)酵轉(zhuǎn)化為氫化可的松化合物S藍(lán)色梨頭霉氫化可的松目前十九頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)20

目前我國(guó)主要采用經(jīng)化合物S并用藍(lán)色梨頭霉氧化合成氫化可的松的工藝路線，該路線合成工藝成熟，除微生物氧化一步收率稍低外，其各個(gè)步驟收率達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。這些年來也有其他方法見諸報(bào)道，例如，以化合物S為基質(zhì)，由新月彎孢霉轉(zhuǎn)化，在C-11引入β-羥基，得到氫化可的松，但是還有14α-位羥基副產(chǎn)物產(chǎn)生。如采用17-乙酰氧基化合物S，因立體效應(yīng)可使14α-位羥基副產(chǎn)物不能產(chǎn)生，該法氫化可的松的收率達(dá)70%。目前二十頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)21生產(chǎn)工藝原理及其過程以薯芋皂素為起始原料，經(jīng)孕甾雙烯醇酮醋酸酯,16α,17α-環(huán)氧黃體酮、化合物S(17α，21-二羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-乙酸酯，ReichsteinS)等中間體制取氫化可的松的生產(chǎn)工藝路線如下:1、Δ5,16-孕甾二烯-3β－醇－20-酮－3-醋酸酯的制備

⑴工藝原理

氧化開環(huán)，水解，消除等過程①加壓消除開環(huán)目前二十一頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)22

薯芋皂素酸堿的協(xié)同催化下螺環(huán)縮酮的形式相連形成雙鍵醋酸酯(Ⅰ)乙酰陽離子控制水份反式雙豎鍵目前二十二頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)23原工藝使用吡啶或甲基吡啶鹽酸鹽與醋酐作用，在常壓下開環(huán)，經(jīng)改革為加壓下用醋酐-冰醋酸開環(huán)，加壓能提高反應(yīng)溫度，有利于消除反應(yīng)的進(jìn)行。乙酰陽離子作為L(zhǎng)ewis酸與吡喃環(huán)(F環(huán))上的氧結(jié)合。為此必須控制反應(yīng)中原輔材料中的水份。目前二十三頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)24②氧化開環(huán)

氧化開環(huán)指△20雙鍵被氧化斷鏈打開E環(huán)，氧化劑是鉻酐(實(shí)際是鉻酐在稀醋酸溶液中形成的鉻酸)。雙鍵的氧化一般不停留在二醇化合物階段，而是繼續(xù)氧化斷鏈為酮，即E環(huán)開裂。鉻酰陽離子鉻酐雙酮化合物目前二十四頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)25

(3)水解-1，4消除

在酸性質(zhì)子的作用下，C-20酮發(fā)生烯醇化，當(dāng)其回復(fù)為酮時(shí)，則發(fā)生1,4消除。生成雙烯醇酮醋酸酯和4-甲基-5-羥基戊酸酯(Ⅸ)。雙烯醇酮醋酸酯烯醇化1,4消除4-甲基-5-羥基戊酸酯(Ⅸ)雙酮化合物酸性質(zhì)子的作用下烯醇回復(fù)為酮時(shí)目前二十五頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)26

由上述反應(yīng)原理，薯芋皂素經(jīng)裂解消除開環(huán)、氧化開環(huán)和1,4消除反應(yīng)，除去了E環(huán)和F環(huán)，得到了雙烯醇酮乙酸酯。⑵工藝過程

1)醋酸酯(Ⅰ)合成:將薯芋皂素,醋酐、HAC投反應(yīng)罐內(nèi)，后抽真空排除空氣。當(dāng)加熱至125℃時(shí)，開壓縮空氣使罐內(nèi)P=3.9x105～4.9×105Pa(4～5kg/cm2),

T=195～200℃。關(guān)壓力閥，反應(yīng)50min反應(yīng)畢，冷卻2)雙酮化合物(Ⅱ)合成:加入HAC，用冰鹽水冷至＜5℃，投入預(yù)先配制的氧化劑(由鉻酸、乙酸鈉和水組成)，反應(yīng)罐內(nèi)急劇升溫，在60～70℃下保溫反應(yīng)20min，加熱到90～95℃，常壓蒸餾回收乙酸，再改減壓繼續(xù)回收乙酸到一定體積，冷卻后，加水稀釋。目前二十六頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)273)精制:用環(huán)己烷提取，分出水層;有機(jī)萃取液減壓濃縮至近干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶盡環(huán)己烷，再加乙醇重結(jié)晶，甩濾，用乙醇洗滌，干操，得雙烯醇酮乙酸酯精品，熔點(diǎn)165℃以上，收率55%～57%。目前二十七頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)28目前二十八頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)29目前二十九頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)⑶反應(yīng)條件及影響因素氧化是放熱反應(yīng)，反應(yīng)物料需冷卻到＜5℃;投入氧化劑后罐內(nèi)T可上升到90～100℃，如繼續(xù)升溫會(huì)出現(xiàn)溢料;∴應(yīng)注意:①反應(yīng)罐夾層須有冰鹽水冷卻;②反應(yīng)開始時(shí)必須開啟安全閥(通天排氣閥);③當(dāng)反應(yīng)溫度超100℃時(shí)，須立即停止攪拌;④氧化罐最高裝料量不得超過其容量的60%。30目前三十頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)31216α,17α-環(huán)氧黃體酮的制備

⑴工藝原理

雙烯醇酮乙酸酯經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)和沃氏氧化反應(yīng)后，得16α,17α-環(huán)氧黃體酮

(簡(jiǎn)稱環(huán)氧黃體酮或氧橋黃體酮)。

在乙醇母液中，含有少量的乙酸皂素和雙烯醇酮乙酸酯，可用“皂化-萃取法”回收套用。將氫氧化鈉加入到雙烯醇酮乙酸酯的乙醇母液中，使4-甲基-5-羥基戊酸酯皂化成為鈉鹽;該皂化物易溶于甲醇，而母液中的雙烯醇酮乙酸酯)、皂素等易溶于環(huán)己烷，這樣分離出的雙烯醇酮乙酸酯和皂素套用于下一批投料，可提高收率約8%。目前三十一頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)32雙烯醇酮乙酸酯環(huán)氧物中間體(1)環(huán)氧化反應(yīng)C-3位上的橫鍵酯基也被水解為醇目前三十二頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)33(2)Oppenauer氧化反應(yīng)該反應(yīng)將C-3羥基氧化為酮。在環(huán)氧物中間體分子結(jié)構(gòu)中，C-3羥基為仲醇:Openauer反應(yīng)能選擇性的氧化為酮而不影響分子結(jié)構(gòu)中其他易被氧化的部分。氧化劑為環(huán)己酮，催化劑為異丙醇鋁。環(huán)己酮氧化劑催化劑異丙醇鋁目前三十三頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)34⑵工藝過程

1)環(huán)氧化反應(yīng)將雙烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反應(yīng)罐內(nèi)，通氮?dú)?。在攪拌下滴?0%氫氧化鈉液，T≤30℃，加畢，降溫到22±2℃，逐漸加入過氧化氫，控制T≤30℃以下，加畢，保溫反應(yīng)8h，抽樣測(cè)定雙氧水含量在0.5%以下，環(huán)氧物中間體熔點(diǎn)在184℃以上,即為反應(yīng)終點(diǎn)。靜置，析出，得熔點(diǎn)184℃～190℃。目前三十四頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)352)Oppenauer氧化反應(yīng):用焦亞硫酸中和反應(yīng)液到pH7～8,加熱至沸，減壓回收甲醇，用甲苯萃取，熱水洗滌甲苯萃取液至中性，甲苯層用常壓蒸餾帶水，直到餾出液澄清為止;加入環(huán)己酮，再蒸餾帶水到餾出液澄清。加入預(yù)先配制好的異丙醇鋁，再加熱回流1.5h，冷卻到100℃以下，加入氫氧化鈉液，通入蒸汽進(jìn)行水蒸汽蒸餾帶出甲苯，趁熱濾出粗品，用熱水洗滌濾餅到洗液呈中性。干燥濾餅。用乙醇精制，甩濾，濾餅經(jīng)顆粒機(jī)過篩、粉碎、干燥，得環(huán)氧黃體酮，熔點(diǎn)207～210℃，收率75%。目前三十五頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)36目前三十六頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)37目前三十七頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)38⑶反應(yīng)條件及影響因素(1)過氧化氫系強(qiáng)氧化劑，極易放出氧引起爆炸;

∴反應(yīng)必須始終在足夠的氮?dú)庀逻M(jìn)行,避免接觸空氣。另一方面，應(yīng)嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度不能超過30℃，否則會(huì)導(dǎo)致過氧化氫(雙氧水)分解和過氧化鈉的形成，引起爆炸，但溫度低于22℃會(huì)使反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)。(2)環(huán)氧化反應(yīng)終點(diǎn)是以測(cè)定反應(yīng)液中過氧化氫的含量和環(huán)氧物的熔點(diǎn)為依據(jù)。若過氧化氫含量大于0.5%,而環(huán)氧物的熔點(diǎn)低于184℃時(shí)，則可適當(dāng)提高反應(yīng)溫度(但不超過30℃)繼續(xù)反應(yīng)，直至達(dá)到上述兩項(xiàng)終點(diǎn)測(cè)定指標(biāo)。若環(huán)氧物熔點(diǎn)偏低，而過氧化氫含量也低于0.5%時(shí)，則應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)加過氧化氫繼續(xù)反應(yīng)。目前三十八頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)39(3)環(huán)氧化反應(yīng)是在堿性介質(zhì)中進(jìn)行的，應(yīng)控制堿濃度的大小。當(dāng)pH＜8時(shí)，則環(huán)氧化反應(yīng)進(jìn)行不完全。又有報(bào)道:在環(huán)氧化反應(yīng)的同時(shí)，有16α-甲氧基副產(chǎn)物產(chǎn)生，且隨PH值的增大，這一副產(chǎn)物增多。另外反應(yīng)液中的金屬離子，尤其是有鐵離子，會(huì)使過氧化氫分解，并使甲醇氧化成甲酸，從而使pH值下降;∴必須注意除去金屬離子。而這些金屬離子大都來自工業(yè)品級(jí)的氫氧化鈉。所以在配制氫氧化鈉液時(shí)。當(dāng)呈現(xiàn)紅色時(shí)(表明金屬離子含量大)，應(yīng)加入少量硅酸鈉使其成為硅酸鹽沉淀而除去。目前三十九頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)40(4)Oppenauer氧化為可逆反應(yīng)，可增加環(huán)己酮的配料比使反應(yīng)向正方向移動(dòng);一般為理論量的3～4倍。(5)Oppenauer氧化反應(yīng)應(yīng)在無水條件下操作，否則

異丙醇鋁遇水分解。異丙醇鋁遇堿也導(dǎo)致分解?！啾痉磻?yīng)操作時(shí)，設(shè)備和原輔材都應(yīng)無水。環(huán)氧化合物的甲苯萃取液必須用水洗滌到中性，并徹底蒸出水。(6)反應(yīng)結(jié)束后應(yīng)破壞異丙醇鋁和除去鋁鹽?，F(xiàn)使用氫氧化鈉液使生成的鋁鹽形成水溶性的偏鋁酸鈉(NaA1(OH)4)，便于分離除去。目前四十頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)413、17α-羥基黃體酮的制備⑴工藝原理由環(huán)氧黃體酮經(jīng)上溴、開環(huán)和氫解除溴等反應(yīng)，制得l7α-羥基黃體酮。①

上溴開環(huán)反應(yīng)16α,17α-環(huán)氧黃體酮在酸性條件下極不穩(wěn)定、很易開環(huán)生成反式雙直立鍵的鄰位溴化醇。鄰位溴化醇目前四十一頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)42

②催化氫化反應(yīng)(脫溴反應(yīng))本反應(yīng)屬于鹵代烷的脫鹵反應(yīng)，即氫解反應(yīng)，催化劑選用蘭尼鎳(Rariey鎳)，首先氫氣在金屬催化劑表面吸附后形成活潑的原子態(tài)氫，可使C-16位上的C-Br鍵斷裂，生成C-H鍵和溴化氫，從而達(dá)到脫除溴原子的目的。目前四十二頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)43⑵工藝過程上溴開環(huán)反應(yīng):將含量56%的氫溴酸預(yù)冷到15℃，加入環(huán)氧黃體酮,T不超過24-26℃，加畢，反應(yīng)1.5h，將反應(yīng)物傾入水中，靜置，過濾，再用水洗滌到中性和無溴離子，得16β-溴-17α-羥基黃體酮。催化氫化反應(yīng):使其溶于乙醇中，加入HAC及W2型蘭尼鎳(Raney鎳)，封閉反應(yīng)罐，盡量排出罐內(nèi)空氣。然后在1.96x104Pa(0.2Kg/cm2)的壓力下通入氫氣，于34-36℃滴加乙酸銨-吡啶溶液，繼續(xù)反應(yīng)直到除盡溴。停止通氫氣，加熱到65-58℃保溫15min，過濾，濾液減壓濃縮回收乙醇,冷卻，加水稀釋。析出沉淀，過濾，用水洗滌濾餅至中性，干燥得17α-羥基黃體酮。

熔點(diǎn)184℃,收率95%。目前四十三頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)44目前四十四頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)45目前四十五頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)46目前四十六頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)47⑶反應(yīng)條件及影響因素①上溴反應(yīng)中，對(duì)氫溴酸中游離溴的含量應(yīng)加以限制，一般應(yīng)＜0.5%，否則在環(huán)氧黃體酮的△4(5)的雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)。②催化劑Raney鎳活性極為重要，實(shí)際生產(chǎn)中一般采用中等活性的W2型活性鎳。原因:催化劑活性太弱反應(yīng)不能順利進(jìn)行，活性太強(qiáng)又會(huì)影響其他易于還原的基團(tuán)。Raney鎳表面干燥后，遇空氣中的氧即迅速反應(yīng)，引起燃燒，應(yīng)注意安全，通常將Raney鎳浸沒在水中備用。③脫溴反應(yīng)中生成的HBr對(duì)催化劑Raney鎳具有毒化作用會(huì)阻礙反應(yīng)進(jìn)行。應(yīng)加入適量乙酸銨，一方面可中和HBr，另一方面可與乙酸形成緩沖對(duì)體系，達(dá)到調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值的目的，以維持反應(yīng)體系相對(duì)穩(wěn)定。目前四十七頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)484、

△4孕甾烯-17α,21-二醇-3,20-二酮的制備

⑴工藝原理④為防止△4(5)的碳-碳雙鍵和C3羰基的還原，在實(shí)際操作中常加入少量吡啶。在適宜的條件下,△4(5)雙鍵的π電子被活性鎳的表面吸附，可發(fā)生加氫反應(yīng)。而吡啶分子中氮原子上具有未共享電子對(duì)，比△4(5)碳-碳雙鍵的π電子更易于被活性鎳吸附，這樣就起到了保護(hù)△4(5)的碳-碳雙鍵的作用。⑤脫溴反應(yīng)是一個(gè)氣-固-液三相反應(yīng)。須加強(qiáng)攪拌效果，反應(yīng)設(shè)備也必須密閉良好，以有利反應(yīng)進(jìn)行。目前四十八頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)4917α-羥基黃體酮經(jīng)C-21位上碘代和置換二步反應(yīng)引入乙酰氧基制得△4孕甾烯-17α,21-二醇-3,20-二酮乙酸酯(化合物S)。17α-羥基黃體酮17α-羥基-21-碘代黃體酮親電取代親核取代乙酰氧負(fù)離子目前四十九頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)50⑵工藝過程碘代反應(yīng):在反應(yīng)罐內(nèi)投入氯仿及氯化鈣-甲醇溶液1/3量攪拌下投入17α-羥基黃體酮，待全溶后加入氧化鈣，攪拌冷至0℃。目前五十頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)51將碘溶于其余2/3量氯化鈣-甲醇液中，慢慢滴入反應(yīng)罐，保待T=0±2℃，滴畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢?.5h。加入預(yù)冷至－10℃的氯化銨溶液，靜置，分出氯仿層，減壓回收氯仿到結(jié)晶析出，加入甲醇，攪拌均勻，減壓濃縮至干，即為17α-羥基-21-碘代黃體酮。酯化反應(yīng):加入DMF

（N,N-二甲基甲酰胺）總量的3/4，使其溶解降溫到10℃左右加入新配制好的乙酸鉀溶液(將碳酸鉀溶于余下的1/4DMF中，攪拌下加入乙酸和乙酸酐，升溫到90℃反應(yīng)0.5h,再冷卻備用)。逐步升溫反應(yīng)到90℃,再保溫反應(yīng)0.5h，冷卻到-10℃，過濾，用水洗滌，干燥得化合物S，熔點(diǎn)226℃，收率95%。目前五十一頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)52目前五十二頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)53目前五十三頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)54目前五十四頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)55⑶反應(yīng)條件及影響因素①碘代反應(yīng)的催化劑是氫氧化鈣，∵氫氧化鈣會(huì)呈粘稠狀，不易過濾造成后處理麻煩，生產(chǎn)上使用氧化鈣，氧化鈣與原料中所含的微量水及反應(yīng)中不斷生成的水作用形成氫氧化鈣，足以供碘代反應(yīng)催化之用。為使氫氧化鈣生成適當(dāng)，應(yīng)控制水分含量。②必須除去過量的氫氧化鈣，否則過濾困難會(huì)造成產(chǎn)品流失。有效措施:加入氯化按溶液使之與氫氧化鈣生成可溶性鈣鹽而除去。反應(yīng)中生成的碘化鈣也能因與氯化銨作用而除去。目前五十五頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)56③碘化物遇熱易分解，在置換反應(yīng)中反應(yīng)溫度宜逐步升高;一般在1h內(nèi)升至20℃，然后1h升至30℃，再于5h內(nèi)升至50℃，于5h內(nèi)逐步升溫到90℃④碘化物與無水碳酸鉀在DMF中反應(yīng)制備化合物S的工藝已應(yīng)用多年優(yōu)點(diǎn):收率穩(wěn)定，產(chǎn)物易精制。但DMF價(jià)格較貴，單耗高，且應(yīng)嚴(yán)格控制水分。據(jù)報(bào)道應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化方法以TEBA為催化劑，丙酮為溶劑，進(jìn)行置換反應(yīng)，化合物s的收率可提高5%，且質(zhì)量也符合生產(chǎn)要求。目前五十六頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)575、

氫化可的松的制備⑴工藝原理氫化可的松最后步驟:微生物氧化、提取、分離和精制。反應(yīng)是利用藍(lán)色梨頭霉的11β-羥化能力，對(duì)化合物S進(jìn)行微生物氧化，在C-11位引入β-羥基得到。反應(yīng)中，藍(lán)色梨頭霉能產(chǎn)生11β-羥化酶，但氧化專屬性不高，同時(shí)也產(chǎn)生11α-羥化酶、7α-羥化酶和6β-羥化酶。生成氫化可的松:11β–羥基化合物的同時(shí)，還生成表氫可的松，即11α-羥基化合物,以及少量其他位置的羥基化合物?！嘣谒{(lán)色梨頭霉氧化完畢后，還須分離提純，將C-11羥基化合物萃取到乙酸丁酯中。然后用甲醇-二氯乙烷作為溶劑，分離a-體和β-體。目前五十七頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)58⑵工藝過程將藍(lán)色梨頭霉菌接種到土豆斜面培養(yǎng)基上，28℃下培養(yǎng)4～5天，孢子成熟后，用無菌生理鹽水制成孢子懸浮液供制備種子用。種子培養(yǎng)基成分有葡萄糖、玉米漿和硫酸銨，PH值為5.7～6.3。將孢子懸浮液以一定比例接入種子罐，28℃下培養(yǎng)28～32h。待培養(yǎng)液的PH值達(dá)到4.2～4.4,菌體濃度達(dá)35%以上，鏡檢無雜菌且菌絲粗狀時(shí)即可轉(zhuǎn)入發(fā)酵罐。藍(lán)色梨頭霉菌目前五十八頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)投入發(fā)酵體積的0.15%的中間體化合物乙醇溶液，調(diào)節(jié)好通氧量，氧化8~14h，再投入0.15%中間體化合物乙醇溶液，氧化40h。取樣做比色試驗(yàn)，檢查反應(yīng)終點(diǎn)，到達(dá)終點(diǎn)后，濾出菌絲，發(fā)酵液用醋酸丁酯多次提取，合并提取液，減壓濃縮至適量，冷卻至0—10℃，過濾，干燥，得氫化可的松粗品。將粗品加入16~18倍8%甲醇－二氯乙烷溶液中，加熱回流使其全溶解，趁熱過濾，濾液冷至0-5℃，過濾，干燥，得氫化可的松，收率44%。59目前五十九頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)60目前六十頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)61目前六十一頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)62目前六十二頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)63目前六十三頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)64原輔材料的制備1、

薯芋皂素的制備氫化可的松的有機(jī)合成原料薯芋皂素(diosgenin)系由苷元薯黃皂苷和糖兩部分組成。糖部分是以兩分子的鼠李糖和一分子的葡萄糖縮合而成。在酸性條件下水解，薯芋皂素的氧苷鍵斷裂，分別得到薯芋皂素和糖部分。薯芋皂素目前六十四頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)65將穿地龍或黃山藥等薯芋科植物切碎，先用水浸泡數(shù)小時(shí)放掉浸液，加入2.5倍體積的3%稀硫酸，在2.74×104Pa下，加入熱水水解4～6小時(shí)，稍微冷卻后，放掉酸液，出料，砸(za)碎后，用水洗至pH6～7,曬干。將干燥物投入提取罐，用7倍量的汽油反復(fù)萃取，萃取溫度控制在60±2℃。將萃取液濃縮至一定體積，冷卻析出結(jié)晶。過濾，得到薯芋皂素，熔點(diǎn)195～205℃。另據(jù)報(bào)道，將薯芋科植物的根莖用水浸泡，帶水磨碎，先分離出纖維，對(duì)剩余的皂素淀粉液用酶解法除去糖部分，然后加酸水解，可使薯芋皂素的收率提高到54～70%。用乙醇作為提取溶劑，經(jīng)回流加熱直接提取這種方法克服了用汽油提取的缺點(diǎn)，具有操作安全，工藝簡(jiǎn)單，裸取率高等特點(diǎn)。目前六十五頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)66

也可用薯芋科植物為原料(312kg)，用鹽酸水解，水解物用水洗至中性、殘?jiān)娓芍频盟飧稍镂?，在水解千燥物中均勻加入其質(zhì)量1%～5%的活性炭和石灰，用汽油加熱連續(xù)提取8h,汽油液提取濃縮，結(jié)晶，過濾，干燥既得。該工藝可以改善薯芋皂素的品質(zhì)，提高薯芋皂素的熔點(diǎn)，減少雜質(zhì)，提高薯芋皂素的收率。提取工藝中，先將汽油放入原料中，按固定的回流速度先行加熱回流2h，每隔0.5h將浸泡的汽油放出一次，萃取時(shí)間為5～6h。該工藝不僅可縮短提取的時(shí)間，節(jié)約能耗，而且可提高產(chǎn)率。該方法的生產(chǎn)工藝與現(xiàn)有技術(shù)效果的比較見表。目前六十六頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)67表

薯芋皂素新生產(chǎn)工藝與現(xiàn)有技術(shù)效果的比較目前六十七頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)68新方法是借助超臨界流體萃取法從薯芋科植物中提取薯芋皂素，采用臨界CO2作為溶劑，在P萃取=15～35MPa，T萃取=35～80℃，P解析=

5.5～15MPa，T解析=40～70℃下通入CO2，循環(huán)萃取2～4h提取薯芋皂素。此法具有提取收率高(5.93%),純度高(94.9%),操作簡(jiǎn)單，工藝安全，生產(chǎn)周期短等優(yōu)點(diǎn)。

我國(guó)目前所生產(chǎn)的甾體激素藥物，基本都是以薯芋皂素為原料，繼續(xù)擴(kuò)大生產(chǎn)，資源日趨緊張，急需開辟使用其他的甾體原料。我國(guó)南方大量種植劍麻，制麻廢水中含有豐富的劍麻皂素可供使用。最近十多年，國(guó)內(nèi)對(duì)劍麻皂素的提取分離和改造合成已陸續(xù)做了不少工作，但是沒有取得明顯的經(jīng)濟(jì)效益。劍麻皂素的原料易得，只要降低成本，提高含量，能夠達(dá)到與薯芋皂素同質(zhì)同價(jià),是具有很大競(jìng)爭(zhēng)力的。目前六十八頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)692異丙醇鋁的制備異丙醇鋁由鋁片和異丙醇反應(yīng)制得。為加速反應(yīng)，常加入少量三氯化鋁，使生成少量活性更高的氯代異丙醇鋁。具體操作如下:將鋁片、異丙醇和三氯化鋁投入干燥反應(yīng)罐中，回流冷凝器的上部配置干燥裝置，加熱回流開始時(shí)，即可停止加熱，使其自然回流反應(yīng)，若鋁片尚未全溶而回流停止時(shí)，可稍加熱或補(bǔ)加異丙醇，直到鋁片全部溶于溶劑。常壓蒸餾，后減壓蒸餾回收異丙醇，冷卻。密閉貯存異丙醇鋁，備用。本反應(yīng)需無水操作，當(dāng)系統(tǒng)所含水分＞0.2%時(shí)，沃氏氧化收率急劇下降。另外反應(yīng)過程H2產(chǎn)生，屬放熱反應(yīng)∴為一級(jí)防爆，特別注意生產(chǎn)安全，反應(yīng)罐上應(yīng)配有防爆裝置。目前六十九頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)703Raney鎳的制備蘭尼鎳(RaneyNi)系由鋁鎳合金(含鎳50%)和濃氫氧化鈉液作用得到。由此制得的活性鎳呈多孔性，其表面積很大，能吸附大量的氫，也稱之為骨架鎳。將粉狀鎳鋁合金慢慢加入苛性鈉溶液中，伴隨有氣泡產(chǎn)生，當(dāng)氣泡很多時(shí)，可加少量乙醇消沫，加畢，溫度上升至84℃左右。然后加熱到85～95℃，保溫反應(yīng)4h。反應(yīng)畢，冷卻，靜置，分出水層，用水反復(fù)洗滌，直至PH值為10為止。將活性鎳浸于水中貯存。目前七十頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)71∵制備工藝條件，例如反應(yīng)溫度、堿濃度和用量以及反應(yīng)時(shí)間、洗滌條件不同，所得活性鎳在分散程度、鋁的殘留量及氫的吸附量等方面也相應(yīng)不同。∴各自制得的活性鎳活性也不相同，一般活性鎳按比重的不同可分為W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7、W8和T1等型號(hào)。一般活性鎳活性大小順序可分為;W6＞W(wǎng)7＞W(wǎng)3、W4、W5＞W(wǎng)2＞W(wǎng)1＞W(wǎng)8

。通常每克活性鎳應(yīng)能吸附25～150ml氫氣?！咂浔砻娓稍锖笥龅娇諝庵械难跫纯蓜×已趸紵?，故應(yīng)注意防火和安全生產(chǎn)。另外，制得的活性鎳尚殘存有10%～15%的鋁，鋁的殘存量越少，吸附的氫越多，活性也就越高。目前七十一頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)724副產(chǎn)物的綜合利用氫化可的松合成工藝中的主要副產(chǎn)物是表氫化可的松，一般比例為氫化可的松的1/3。表氫化可的松是無生理活性的物質(zhì)，一般可將表氫化可的松轉(zhuǎn)化為可的松(Cortisone)或其他的甾體激素如氟氫可的松(Fludrocortisone)加以利用。目前七十二頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)735、污染物治理氫化可的松生產(chǎn)工藝中，主要的污染物是含鉻廢水。含鉻廢水對(duì)環(huán)境和人體均產(chǎn)生危害。對(duì)于制藥企業(yè)排放的無機(jī)物廢水，鉻含量是重要的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目。因此，必須對(duì)含鉻廢水進(jìn)行嚴(yán)格治理。在含鉻廢水中，一般以Cr3+和Cr6+的形式出現(xiàn)。一般認(rèn)為Cr3+是生物所必需的微量元素，有激活胰島素、增加葡萄糖的利用等作用。Cr3+不易被消化道吸收，在皮膚表層與蛋白質(zhì)結(jié)合形成穩(wěn)定絡(luò)合物，∴不易引起皮炎和鉻瘡(鉻潰瘍)。Cr3+在動(dòng)物體內(nèi)的肝、腎、脾和血中不易蓄積，而在肺部存量較多，故對(duì)肺有一定的傷害。Cr3+對(duì)抗凝血活素也有抑制作用。實(shí)驗(yàn)證明，Cr6+為致癌、致畸和致突變的物質(zhì)，Cr3+的毒性僅為Cr6+的1%。目前七十三頁\總數(shù)八十頁\編于八點(diǎn)74Cr6+主要對(duì)人體產(chǎn)生以下危害:刺激皮膚，引起過敏反應(yīng);損害呼吸系統(tǒng)及內(nèi)臟器官;多數(shù)研究者傾向于鉻化合物可導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)腫瘤，主要是支氣管癌。鉻化合物對(duì)農(nóng)作物、微生物也有很大的毒害作用，并能夠降低生化過程的需氧量。例如，當(dāng)Cr6+的濃度大于1mg/L時(shí)，生化需氧量將減少20%，從而阻礙氮的硝化作用使土壤板結(jié)，破壞生物機(jī)體的新陳代謝作用