新型抗凝藥物的使用進(jìn)展-洪葵

留日醫(yī)學(xué)博士,留美博士后及助理教授?，F(xiàn)任南昌大學(xué)二級(jí)教授，主任醫(yī)師，碩士生/博士生/博士后導(dǎo)師，南昌大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科科副主任，江西省分子醫(yī)學(xué)院重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任,江西省醫(yī)學(xué)遺傳和基因治療研究所所長(zhǎng)。國家百千萬人才領(lǐng)軍人才“萬人計(jì)劃”獲得者,國務(wù)院特殊津貼享受者，江西省首屆井岡學(xué)者特聘教授，江西省首屆“贛鄱英才555工程”領(lǐng)軍人才兼任中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)屆委員會(huì)指南與共識(shí)工作委員會(huì)委員，中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)心律分會(huì)室性心律失常與猝死工作委員會(huì)副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心律學(xué)專業(yè)委員會(huì)全國委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)屆委員會(huì)基礎(chǔ)研究學(xué)組副組長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管學(xué)分會(huì)屆委員會(huì)基礎(chǔ)研究學(xué)組副組長(zhǎng)，中華心血管病雜志編委，臨床心血管病雜志委員，SCI雜志Heartrhythm，EuropeanJournalofClinicalInvestigation特約評(píng)審專家。2021/10/101新型口服抗凝藥物進(jìn)展洪葵南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院2021/10/102主要內(nèi)容抗凝藥物概述傳統(tǒng)口服抗凝藥物新型口服抗凝藥物（NOAC）NOACvs

華法林NOAC在房顫患者中的指南推薦NOAC的潛在局限性達(dá)比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班（華法林）2021/10/103抗凝藥物的趨勢(shì)：?jiǎn)伟悬c(diǎn)，有效，簡(jiǎn)便，安全普通肝素VKA低分子肝素靜脈間接Xa抑制劑口服IIa抑制劑口服Xa抑制劑1930s1940s1980s200220042008抗凝藥物的發(fā)展歷程：抗凝藥物概述2021/10/104項(xiàng)目注射用抗凝藥物口服抗凝藥物代表藥物低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉華法林鈉達(dá)比加群依度沙班阿哌沙班利伐沙班作用靶點(diǎn)II、XXII、VII、IX、X、蛋白C、蛋白SIIXXX目前臨床常用抗凝藥物抗凝藥物概述2021/10/105抗凝藥物概述傳統(tǒng)口服抗凝藥物華法林1954年，美國FDA批準(zhǔn)雙香豆素類口服抗凝藥抑制維生素Ｋ在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ2021/10/106華法林的應(yīng)用，喜憂參半抗凝藥物概述傳統(tǒng)口服抗凝藥物優(yōu)點(diǎn)：有效可被迅速逆轉(zhuǎn)價(jià)格便宜缺點(diǎn)：起效慢需規(guī)律監(jiān)測(cè)INR食物相互作用藥物相互作用劑量需要調(diào)整2021/10/107有效性及安全性不劣于甚至優(yōu)于華法林服用方法簡(jiǎn)單不需要頻繁監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整與藥物、食物之間的相互作用較少抗凝藥物概述對(duì)新型口服抗凝藥物的研發(fā)2021/10/108抗凝藥物概述新型口服抗凝藥物（NOAC）Novel/NewOralAnticoagulant(NOAC)Non-VitaminKantagonistoralanticoagulantsDirectoralanticoagulants(DOAC)HustedS,etal.NonvitaminKantagonistoralanticoagulants(NOACs):Nolongernewornovel.ThrombHaemost.2014;111:781–2.2021/10/109經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于AF預(yù)防栓塞的NOAC：達(dá)比加群dabigatran(Pradaxa?)利伐沙班rivaroxaban(Xarelto?)阿哌沙班apixaban(Eliquis?)依度沙班edoxaban(Savaysa?)（2015年1月FDA批準(zhǔn)edoxaban

forthetreatmentofDVTandPE,aswellasforatrialfibrillation）

抗凝藥物概述新型口服抗凝藥物（NOAC）NOAC抗凝途徑2021/10/1010抗凝藥物概述4種NOAC的藥代途徑2021/10/1011抗凝藥物概述4種NOAC的藥理學(xué)特性獲中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)用于非瓣膜性房顫患者2021/10/1012抗凝藥物概述4種NOAC的用藥劑量2021/10/1013隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、國際多中心臨床試驗(yàn)NOACvs

華法林4項(xiàng)大型III期臨床試驗(yàn)2021/10/1014NOACvs

華法林4項(xiàng)大型III期臨床試驗(yàn)2021/10/1015NOACvs

華法林達(dá)比加群：RE-LY研究2021/10/1016達(dá)比加群150mg較華法林顯著降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)24%NOACvs

華法林達(dá)比加群：RE-LY研究2021/10/1017亞洲患者的主要重點(diǎn)結(jié)果與RE-LY總體人群一致NOACvs

華法林達(dá)比加群：RE-LY研究（亞洲患者亞組分析）HoriM,etal.Stroke.

2013

Jul;44(7):1891-6.2021/10/1018達(dá)比加群150mg與控制良好的華法林相比：—顯著降低房顫患者的卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)—顯著降低顱內(nèi)出血、危及生命的出血和總體出血風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于出血高風(fēng)險(xiǎn)的特殊人群，達(dá)比加群110mg可作為一種更安全的選擇中國患者、亞洲患者在療效和安全性方面與全球總體結(jié)果基本一致NOACvs

華法林達(dá)比加群：RE-LY研究（小結(jié)）2021/10/1019NOACvs

華法林利伐沙班：ROCKET-AF研究2021/10/1020主要療效終點(diǎn)—腦卒中及非CNS栓塞NOACvs

華法林利伐沙班：ROCKET-AF研究事件發(fā)生率利伐沙班組1.71華法林組2.162021/10/1021利伐沙班組ICH、重要器官出血及致死性出血更少NOACvs

華法林利伐沙班：ROCKET-AF研究（安全性評(píng)估）2021/10/1022—利伐沙班在預(yù)防卒中及非CNS栓塞方面不劣于華法林—在安全性方面，二者出血和不良事件的發(fā)生率相近，但利伐沙班組ICH、重要器官出血及致死性出血事件更少NOACvs

華法林利伐沙班：ROCKET-AF研究（小結(jié)）2021/10/1023NOACvs

華法林阿哌沙班：ARISTOTLE研究2021/10/1024主要療效及安全性分析—與華法林相比，阿哌沙班可將出現(xiàn)主要終點(diǎn)(缺血性或出血性卒中或全身性栓塞)的風(fēng)險(xiǎn)降低21%，并將出現(xiàn)重大出血事件的風(fēng)險(xiǎn)降低31%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義NOACvs

華法林阿哌沙班：ARISTOTLE研究2021/10/1025阿哌沙班在房顫預(yù)防卒中及全身性栓塞方面均優(yōu)于華法林，且出現(xiàn)重大出血事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低阿哌沙班還與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降11%相關(guān)(95%CI：0.80~0.99，P=0.047)。NOACvs

華法林阿哌沙班：ARISTOTLE研究（小結(jié)）2021/10/1026NOACvs

華法林依度沙班：ENGAGE-AF研究2021/10/1027療效—卒中或全身性栓塞事件分析安全性—主要出血性事件分析NOACvs

華法林依度沙班：ENGAGE-AF研究2021/10/1028與華法林相比，依度沙班60mg/日可降低非瓣膜病房顫且肌酐清除率≤95mL/min的患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.68;95%CI,0.55-0.84），且發(fā)生大出血的風(fēng)險(xiǎn)降低，在整體研究人群的HR為0.8（95%CI,0.7-0.91），在肌酐清除率≤95mL/min患者的HR為0.84（95%CI,0.73-0.97）。2015年1月份，依度沙班（Edoxaban）獲得FDA批準(zhǔn)在美國上市，適用于降低非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的中風(fēng)和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。NOACvs

華法林依度沙班：ENGAGE-AF研究（小結(jié)）2021/10/1029NOACvs

華法林4種NOACsvs

華法林的薈萃分析Lancet2014;383:955–62

將4種NOACvs華法林的大型III期臨床研究納入進(jìn)行薈萃分析，探索其預(yù)防房顫卒中的有效性及安全性2021/10/1030StrokeorsystemicemboliceventsNOACvs

華法林4種NOACsvs

華法林的薈萃分析Lancet2014;383:955–62

2021/10/1031MajorBleedingNOACvs

華法林4種NOACsvs

華法林的薈萃分析Lancet2014;383:955–62

2021/10/1032次要有效性及安全性事件分析NOACvs

華法林4種NOACsvs

華法林的薈萃分析Lancet2014;383:955–62

2021/10/1033NOACs可以避免常規(guī)監(jiān)測(cè)的“不方便”，提高治療率相比華法林而言，NOACs具有更高的風(fēng)險(xiǎn)-效益比，主要表現(xiàn)為顯著降低卒中、顱內(nèi)出血以及死亡率，但主要出血事件方面與華法林相似，并可增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。NOACs完全取代華法林？——尚不確定NOACvs

華法林4種NOACsvs

華法林的薈萃分析(小結(jié))2021/10/1034栓塞和出血評(píng)分系統(tǒng)

評(píng)分低危中危高危卒中風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算方法

CHADS2

積分=0

積分=1

積分≥2心力衰竭※、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病和既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)或血栓史；其中，前4項(xiàng)每項(xiàng)1分，最后1項(xiàng)2分

CHA2DS2-VASc

無危險(xiǎn)因素（積分=0）

1個(gè)非主要危險(xiǎn)因素（積分=1）

1個(gè)主要危險(xiǎn)因素或≥2個(gè)臨床相關(guān)的非主要危險(xiǎn)因素≥4（積分≥2）

主要危險(xiǎn)因素：既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)或血栓史，年齡≥75歲(每項(xiàng)2分)；

臨床相關(guān)的非主要危險(xiǎn)因素：心力衰竭※、年齡65～74歲、高血壓、糖尿病、血管疾病﹡、女性(每項(xiàng)1分)。

HAS-BLED

0

1-2

≥3高血壓，腎功能異常(CrCl<50)或肝功能異常，卒中，出血病史或出血傾向，INR不穩(wěn)定(TTR<60%)，年齡≥65歲，藥物或酗酒（每項(xiàng)1分，最高9分）NOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用2021/10/1035Article-1結(jié)論：與CHADS2評(píng)分相比，CHA2DS2-VASc評(píng)分將更多的房顫患者歸類于高危組，且高危組卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，并顯示已接受抗凝治療的AF患者仍然存在卒中風(fēng)險(xiǎn)，且隨評(píng)分系統(tǒng)分值的增高而升高，提示卒中預(yù)防性抗凝藥物治療需要正確評(píng)估而規(guī)范化實(shí)施。

HongK.

Meta-AnalysisofCHADS(2)versusCHA(2)DS(2)-VASc.TexHeartIJ.2015;42(1):6-15.CHA2DS2-VASc評(píng)分NOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用2021/10/1036結(jié)論：HAS-BLED評(píng)分預(yù)測(cè)房顫患者抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值優(yōu)于HEMORR2HAGES和ATRIA評(píng)分，或CHADS2和CHA2DS2-VASc評(píng)分。在臨床上，對(duì)評(píng)估房顫抗凝相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)，HAS-BLED評(píng)分更為準(zhǔn)確和實(shí)用。

HongK.Group.HAS-BLED

score

for

predictingmajorbleedingrisk

inanticoagulatedpatientswithatrialfibrillation.CLINCARDIOL,accepted,2015.

HAS-BLED評(píng)分Article-2NOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用2021/10/1037對(duì)于CHA2DS2-VASc評(píng)分≧2分的房顫患者，除有禁忌癥，推薦使用華法林或新型口服抗凝藥物（達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班）抗凝治療（IA類推薦）NOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用2012年ESC頒發(fā)AF診治指南對(duì)NOAC的應(yīng)用建議2021/10/1038NOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用2012年ESC頒發(fā)AF診治指南對(duì)NOAC的應(yīng)用建議當(dāng)口服抗凝藥物適用時(shí)，由于副作用、不耐受、難以維持治療窗內(nèi)時(shí)間或者無法監(jiān)測(cè)INR導(dǎo)致無法使用經(jīng)劑量調(diào)整的華法林時(shí)，推薦給予直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群）或口服Xa因子抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班）抗凝治療（IB類推薦）2021/10/10392014AHA/ACC/HRSGuidelinefortheManagementofPatientswithAtrialFibrillationNOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用AHA頒發(fā)AF診治指南對(duì)NOAC的應(yīng)用建議對(duì)于CHA2DS2-VASc評(píng)分≧2分的房顫患者，除有禁忌癥，推薦使用華法林或NOAC抗凝。推薦等級(jí):

ClassI/LevelofEvidenceBJanuaryCT,etal.2014AHA/ACC/HRSAtrialFibrillationGuideline.JACC(2014)對(duì)房顫合并終末期腎病或血液透析的患者，禁止使用NOAC。推薦等級(jí):

ClassIII/LevelofEvidenceC2021/10/1040在充分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下，建議CHADS2評(píng)分1分以上的房顫患者均可選擇NOAC，但還需考慮腎功能、患者依從性等實(shí)際問題。為減少出血風(fēng)險(xiǎn)，某些患者應(yīng)該選擇低劑量，如HAS-BLED評(píng)分≥3分、年齡≥80歲、腎功能不全（CrCl：30-50ml/min）等。NOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用非瓣膜性房顫患者應(yīng)用NOAC的中國專家建議2021/10/1041NOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用非瓣膜性房顫患者應(yīng)用NOAC的中國專家建議2021/10/1042特殊臨床情況：瓣膜病房顫（中重度瓣膜狹窄和機(jī)械瓣）老年人慢性腎臟疾病NOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用非瓣膜性房顫患者應(yīng)用NOAC的中國專家建議2021/10/1043特殊臨床情況：擇期外科手術(shù)經(jīng)導(dǎo)管射頻消融圍手術(shù)期外科急診手術(shù)冠心病房顫復(fù)律治療急性卒中和（或）TIA發(fā)作合并腫瘤NOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用非瓣膜性房顫患者應(yīng)用NOAC的中國專家建議2021/10/1044NOAC在房顫患者中的臨床應(yīng)用非瓣膜性房顫患者應(yīng)用NOAC的中國專家建議2021/10/10452013EHRA指南：

服用NOACs的AF患者并發(fā)ACS急性期處理立即起始DAPT(除高出血風(fēng)險(xiǎn)患者)STEMI患者：強(qiáng)烈建議PCINSTEMI患者：延遲冠狀動(dòng)脈造影術(shù)至NOACs藥效消退避免