第三章前藥原理與新藥設(shè)計演示文稿

第三章前藥原理與新藥設(shè)計演示文稿目前一頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點優(yōu)選第三章前藥原理與新藥設(shè)計目前二頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點第二節(jié)前藥原理在新藥設(shè)計中的應(yīng)用一、改善藥物的體內(nèi)動力學(xué)特性

前藥具有如下的特點：（1）對于水溶性大的藥物，通過引入親脂性基團(tuán)，提高藥物的脂溶性，使藥物易于透過脂質(zhì)膜，促進(jìn)藥物的吸收，而后在酶的作用下使藥物緩釋和長效化；（2）通過引入保護(hù)性載體，掩蔽結(jié)構(gòu)中的易變功能基，以增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，尤其是體內(nèi)代謝穩(wěn)定性，提高藥物的有效血濃度，如阿糖胞苷；（3）而對于極性很小的藥物，通過引入親水性基團(tuán)，提高水溶性，改變給藥途徑和改善生物利用度。目前三頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點（一）促進(jìn)藥物吸收的前藥設(shè)計藥物的吸收主要與脂水分配系數(shù)有關(guān)，各種青霉素（羧基為酸）的口服吸收很差，需要注射，而將其制成酯時卻能口服吸收。紅霉素類也是一樣的，自身口服吸收后被胃酸破壞，生物利用度很差，而且具有難聞的味道，為了改善其口服生物利用度，制成了各種衍生物，如對酸穩(wěn)定的紅霉素碳酸乙酯、紅霉素硬酸酯和無味紅霉素等，類似的例子還有許多。見下面的結(jié)構(gòu)式：目前四頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點目前五頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點（二）增加溶解度改善吸收的前藥實驗發(fā)現(xiàn)，許多季銨鹽由于表面活性作用，易被吸收的特點，因而是一類較好的前藥形式。對于水溶性很差的藥物，通過形成季銨鹽而使其水溶性顯著增加，不僅有利于吸收，還有利于形成各種制劑。目前六頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點（3）延長藥物作用時間的前藥修飾有的藥物，其劑量不能太大，如果劑量太大的話，會造成很大的副作用，而每天給藥的次數(shù)太多，使用上也不方便。若將其做成前藥，使其緩釋，不僅可以延長作用時間，而且還可以減少服用次數(shù)，同時還能減輕高劑量使用時的各種副作用。例如，雙甲苯喘啶對狗產(chǎn)生比其母體藥物持久的支氣管擴(kuò)張活性，而且該藥是優(yōu)先分布在肺部組織中，而不是分布到血漿或心臟。產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張作用后，前藥的生物轉(zhuǎn)化也不會對心臟和血管的副作用。同樣道理，吩噻嗪類鎮(zhèn)靜劑，通過將其轉(zhuǎn)化為前藥后，經(jīng)肌肉注射給藥而成為長效藥物。不僅減少了給藥次數(shù)，而且也消除了有時產(chǎn)生的一些副作用。氟哌噻唑的癸酸酯，因為長鏈脂肪酸的存在，使其油溶性大大增加，因而可以透過血腦屏障，可以作為中樞系統(tǒng)感染的藥物。目前七頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點目前八頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點目前九頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點二、降低藥物的毒副作用

將藥物轉(zhuǎn)化為前藥，一方面可以控制其釋放的濃度(或劑量)，減少高劑量使用時的副作用；另一方面，可以根據(jù)不同組織中存在的特有酶的分解，使前藥只在病變部位釋放，提高其利用度，也將顯著降低藥物的副作用。（一）利用酶系差異的前藥設(shè)計這種設(shè)計的前提是某些特定活性的酶必須只能局限于某一特定組織中，而不是廣泛存在于機(jī)體中。例如，曾經(jīng)為了減少雌激素在治療前列腺癌時的女性化副作用，將其設(shè)計成磷酸己烯雌酚，由于酸性磷酸酯酶的分布很廣，其副作用與母體沒有多大差異。秋水仙堿磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物，能選擇性地在前列腺腫瘤組織中釋放出活性藥物。目前十頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點二、降低藥物的毒副作用（一）利用酶系差異的前藥設(shè)計這種設(shè)計的前提是某些特定活性的酶必須只能局限于某一特定組織中，而不是廣泛存在于機(jī)體中。例如，曾經(jīng)為了減少雌激素在治療前列腺癌時的女性化副作用，將其設(shè)計成磷酸己烯雌酚，由于酸性磷酸酯酶的分布很廣，其副作用與母體沒有多大差異。秋水仙堿磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物，能選擇性地在前列腺腫瘤組織中釋放出活性藥物。目前十一頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點

環(huán)磷酰胺是一個選擇性代謝活性前體藥物，常用于抗腫瘤藥物和器官移植的免疫抑制劑。由于氮芥相鄰的磷?；奈娮有?yīng)，降低了β-氯乙氨基氮原子的親核性，使強(qiáng)反應(yīng)性的烷基化乙烯亞銨離子不能形成，因此在代謝為活性母體前不具有生物烷基化的作用，也不是組織糜爛劑。然而，雖然預(yù)期該前藥是在腫瘤組織中被釋放，但其烷化作用仍是廣泛存在，對正常組織也有一定的毒性。后來，根據(jù)正常組織和腫瘤中的酰胺酶水平上的差異，設(shè)計成了N，N-二烯丙基-3-(1-氮丙啞?；?丙酰胺，使其在腫瘤組織中被酰胺酶降解為母體藥物，對某些類型的白血病有活性，但不會引起白細(xì)胞降低的毒副作用。采用手性羧酸或手性醇與原藥中的醇或酸形成酯，由于酶對底物的解裂具有立體的選擇性。因此，可以這一思想進(jìn)行前藥的設(shè)計。例如，下列前藥的R異構(gòu)體對肝癌細(xì)胞Anr4酯酶的立體選擇性與體外腫瘤組織培養(yǎng)殺傷試驗相吻合。目前十二頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點目前十三頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點目前十四頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點（二）利用pH差異的前藥設(shè)計

在腫瘤組織中，由于其細(xì)胞代謝旺盛，特別是在癌癥發(fā)生初期，糖酵解產(chǎn)生大量的乳酸，此處pH比正常組織的相對要低，能夠使對酸敏感的前藥降解釋放出活性母體，因此對腫瘤細(xì)胞的選擇性較強(qiáng)。例如，5-二甲基三氮亞胺唑-4-甲酰胺是一個酸敏感前藥，被認(rèn)為是在腫瘤組織中代謝釋放出活性抗癌藥而發(fā)揮作用。目前十五頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點三、掩蔽藥物的不適氣味

含巰基的藥物具有極難聞的臭味，氯霉素和三氯乙醛等的味道極苦，如果直接讓病人服用，是難以接受的。將它們制成前藥，不僅可以掩蔽其不適氣味，有的還能制成不同的劑型，如雙酞酸巰酯為皮膚給藥，有的得到了緩釋的目的。其他的如普利類含巰基藥物目前十六頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點目前十七頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點四、前藥原理的其他應(yīng)用1、結(jié)構(gòu)拼合將兩個藥物的結(jié)構(gòu)拼合在一個分子中，或?qū)蓚€藥物的結(jié)構(gòu)兼容在一個分子中，使得兩者的作用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，以滿足臨床上的需要，這種設(shè)計稱為前藥原理中的拼合原理。用于結(jié)構(gòu)拼合的兩個藥物必須要滿足：1.在臨床使用上能配伍；2.治療疾病的類型應(yīng)相同；3.但其作用機(jī)制不同的。目前這種方法最常用的是將頭孢菌素或青霉素與喹諾酮類藥物通過酯或喹諾酮的哌嗪形成N—C鍵結(jié)合在一起的拼合。由于這兩類藥物均為抗細(xì)菌類，兩者的作用機(jī)制是不同的——頭孢菌素干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，而喹諾酮類則干擾細(xì)菌核酸的功能；抗菌譜有一定的差異——頭孢菌素抗Gran陽性菌作用強(qiáng)，而喹諾酮則抗Gran陰性菌和耐β內(nèi)酰胺酶的活性強(qiáng)；兩者的拼合不僅能增加抗菌譜，能減少β-內(nèi)酰胺耐藥株的產(chǎn)生，而且能降低喹諾酮的毒副作用。目前十八頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點目前十九頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點目前二十頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點

同樣，下面的結(jié)構(gòu)拼合則是將兩個β-內(nèi)酰胺類藥物結(jié)合在一起。因為青霉烷砜酸本身活性很差或根本就無活性，而氨芐青霉素雖為廣譜抗生素，但對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性差，將兩者通過雙酯聯(lián)合起來，在體內(nèi)經(jīng)酶分解為兩個藥物，從而發(fā)揮藥物的作用。目前二十一頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點2、藥物的潛伏化

由于藥物自身的理化性質(zhì)使其不能被吸收或具有較強(qiáng)的刺激性等，不能直接用作藥物。通過在分子中引入某種基團(tuán)，從而改變其理化性質(zhì)，或屏蔽某些能誘發(fā)副作用的官能團(tuán)，當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)作用部位時，釋放出原藥，從而發(fā)揮作用，這種設(shè)計方法稱為藥物的潛伏化。例如，EDTA的水溶性很大，根本無法透過細(xì)胞膜，因此，更無從談其生物活性了。將其轉(zhuǎn)化為二酰亞胺后，水溶性降低而脂溶性增加，便具有弱的抗癌活性。再在其亞胺的氮上引入嗎啉甲基，不斷具有較強(qiáng)的抗癌活性，而且具有治療銀屑病作用。同樣，乙酰水楊酸帶有羧基，具有一定的酸性，對胃粘膜有刺激作用，即使注射給藥也會造成胃出血或胃損傷，將其變?yōu)樵狨ケ憧杀苊鈱ξ刚衬さ拇碳ば浴Ｄ壳岸揬總數(shù)三十二頁\編于二十二點目前二十三頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點巴氯芬的前藥及其體內(nèi)代謝釋放目前二十四頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點

其他的例子還有許多，如下面的前藥。其中，由于二氫吡啶易于透過血腦屏障，從而將藥物帶入中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，常用于前藥設(shè)計中，可以實現(xiàn)對中樞系統(tǒng)細(xì)菌感染的治療。目前二十五頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點目前二十六頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點目前二十七頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點目前二十八頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點

其實，上面講的前藥原理的各種應(yīng)用情況，概況起來，都是利用藥物中具有的官能團(tuán)，通過對其親水親脂平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)，極性大的藥物通過形成酯、酰胺等方式降低極性；而極性很差的藥物則通過引入極性大的基團(tuán)，如形成磷酸酯、磷酰甲氧基、氨基酸酯等增加極性，這些改造的目的，有的是為了提高藥物的生物利用度、減少毒副作用、減少給藥次數(shù)、用于特殊用途等。目前二十九頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點第三節(jié)靶向藥物的設(shè)計

靶向藥物是指對特定的病變組織具有特殊親和力的一種前藥，它利用某些分子作為載體，而這些載體對特定組織的親和力，將藥物引導(dǎo)進(jìn)入到病變部位，從而形成靶向藥物。目前，這類載體的數(shù)量是很少的，既然只起到載體的作用，就要求它既無毒性又無生物活性；而且與之相對應(yīng)的受體的數(shù)量也很少。那么，怎樣將藥物與載體結(jié)合在一起，使載體攜帶著藥物到達(dá)作用部位，然后再將藥物釋放出來呢。對載體和藥物與載體之間形成的偶聯(lián)物有何要求呢？目前三十頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點第一，偶聯(lián)物自身無藥理作用；第二，偶聯(lián)物在從給藥部位到達(dá)作用部位的轉(zhuǎn)運過程中必須穩(wěn)定；第三，偶聯(lián)物能透過從給藥部位到作用部位間的所有屏障，被靶細(xì)胞上的膜受體所識別、結(jié)合等；第四，偶聯(lián)物自身無毒性和抗原性，其載體具有生物可降解性。目前三十一頁\總數(shù)三十二頁\編于二十二點一、用于介導(dǎo)靶向藥物的受體

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