藥物化學實驗指導書

/藥物化學及藥物合成反應實驗指導書(供藥學、制藥工程、藥劑、藥學專升本、藥學?？啤⑺幏謱？茖I(yè)用）藥物化學－制藥工程教研室編寫安徽中醫(yī)學院自編前言我國加入世界貿(mào)易組織(WＴO）以來,制藥行業(yè)迎來難得的發(fā)展機遇,也面臨著前所未有的挑戰(zhàn).我國的藥物研究正經(jīng)歷著一個從仿制為主到創(chuàng)制新藥為主的歷史性轉(zhuǎn)變時期,如何抓住機遇,順利實現(xiàn)這個歷史性轉(zhuǎn)變，關鍵在于創(chuàng)新型人才的培養(yǎng)。藥物化學是藥學類各專業(yè)和制藥工程專業(yè)重要的專業(yè)課，也是一們實驗性很強的課程,在藥學類創(chuàng)新型人才培養(yǎng)方面發(fā)揮著重要作用。安徽中醫(yī)學院藥物化學-制藥工程教研室積極探索藥物化學與藥物合成反應實驗課教學改革,并依據(jù)藥物化學及藥物合成反應教學大綱的要求編定了本實驗指導用書,目的是通過實驗加深理解藥物化學的基本理論和基本知識,掌握合成藥物的基本方法，掌握對藥物進行結(jié)構(gòu)改造與修飾的基本方法,了解拼合原理在藥物化學中的應用,進一步鞏固有機化學實驗的操作技術(shù)及有關理論知識，培養(yǎng)學生理論聯(lián)系實際的作風，實事求是,嚴格認真的科學態(tài)度與良好的工作習慣。在實驗指導用書的編寫中，介紹了藥物的綠色合成內(nèi)容和文獻來源，安排了一些中藥有效成分的合成,以及中藥活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)修飾與改造內(nèi)容,充分體現(xiàn)了中醫(yī)藥院校的特色和實用性.本實驗指導用書由三部分組成，第一部分介紹了實驗室的安全常識和基本知識；第二部分介紹了十六個藥物合成和中藥有效提取、合成及結(jié)構(gòu)改造與修飾內(nèi)容；第三部分為附錄介紹了生產(chǎn)工藝中避免使用和限制使用的溶劑和部分與藥物化學或合成相關的文獻來源，供實際工作中參考使用.本實驗教材是藥化化學—制藥工程教研室教學經(jīng)驗的集體總結(jié)，限于水平,難免有誤，我們要在使用過程中不斷總結(jié)經(jīng)驗,收集反映，以便進一步修正提高。安徽中醫(yī)學院藥物化學-制藥工程教研室20０８年１2月目錄第一部分實驗須知一、實驗室安全二、化學藥品、試劑的存儲及使用三、廢品的銷毀四、實驗室中一般注意事項五、實驗記錄和實驗報告第二部分實驗項目一、苯妥英的制備二、貝諾酯的制備三、磺胺醋酰鈉的制備四、對羥基苯乙酮的制備五、桂皮酰哌啶的制備六、煙酸的制備七、香豆素—3—羧酸的合成八、苯佐卡因的合成九、1,4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的綠色合成十、阿司匹林的合成十一、哌嗪枸櫞酸鹽的合成十二、阿魏酸哌嗪鹽的合成十三、氟哌酸的合成十四、去甲斑蝥素中間體的合成十五、苦參生物堿的提取十六、氧化苦參堿的化學合成附錄一：生產(chǎn)工藝中避免使用和限制使用的溶劑附錄二:部分與藥物化學或合成相關的文獻來源第一部分實驗須知實驗室安全藥物化學及藥物合成反應和有機化學一樣是一門實踐性很強的學科，因此，在進入實驗室工作之前，希望參加實驗者必須對實驗課程的內(nèi)容,要有充分的準備，而且要通曉實驗室的一些基本規(guī)則，遵守實驗室安全操作須知,才能避免可能發(fā)生的一些危險情況。（一)眼睛安全防護在實驗室中，眼睛是最容易受到傷害的。飛濺出的腐蝕性化學藥品和化學試劑，進入眼睛會引起灼傷和燒傷；在操作過程中,濺出的碎玻璃片或某些固體顆粒，也會使眼睛受到傷害；更有甚者,有可能發(fā)生的爆炸事故，更容易使眼睛受到損傷。因此在實驗室中，最重要的是要佩戴合適的護目鏡。護目鏡一般是有機玻璃的，并有護眶，可以遮擋住整個眼睛。為了安全起見，在進入實驗室后要養(yǎng)成戴護目鏡的習慣。一旦有化學藥品或酸、堿液濺入眼睛，應趕快用大量的水沖洗眼睛和臉部,并趕快到最近的醫(yī)院進行治療.如有固體顆?；蛩椴ＡнM入眼睛，請切記不要揉眼睛，立即去有關醫(yī)院進行治療。（二）預防火災有機藥物合成實驗中，由于經(jīng)常使用揮發(fā)性強的、易燃性的各種有機試劑或溶劑,最容易發(fā)生的危險就是火災。因此在實驗室中應嚴格遵守實驗室的各項規(guī)章制度，從而預防火災的發(fā)生。在實驗室或?qū)嶒灅莾?nèi)禁止吸煙。實驗室中使用明火時應考慮周圍的環(huán)境，如周圍有人使用易燃易爆溶劑時,應禁用明火。一旦發(fā)生火災，不要驚慌,須迅速切斷電源、熄滅火源，并移開易燃物品，就近尋找滅火器材,撲滅著火。如容器中少量溶劑著火，可用石棉網(wǎng)、濕抹布或玻璃蓋住容器口，撲滅著火；其他著火，如有機溶劑著火,應采用干粉滅火器進行撲滅，并立即報告有關部門或打119火警電話報警.在實驗中,萬一衣服著火了，切勿奔跑,否則火借風勢會越燒越烈,可就近找到滅火噴淋器或自來水龍頭,用水沖淋使火熄滅。(三)割傷、燙傷和試劑灼傷的處理割傷遇到割傷時，如無特定的要求，應用水充分清洗傷口,并取出傷口中的碎玻璃或殘留固體,用無菌的繃帶或創(chuàng)口貼進行包扎、保護。大傷口應注意壓緊傷口或主血管，進行止血,并急送醫(yī)院進行處理。燙傷因火焰或因觸及灼熱物體所致的小范圍的輕度燙傷、燒傷,可通過立即將受傷部位浸入冷水或冰水中約5miｎ以減輕疼痛。重度的大范圍的燙傷或燒傷應立即去醫(yī)院進行救治?；瘜W試劑灼傷對于不同的化學試劑灼傷，處理方法不一樣。(1）酸———-—－立即用大量水沖洗，再用3％~5％NａHCO3溶液淋洗，最后用水沖洗10~15miｎ。嚴重者將灼傷部位拭干包扎好，到醫(yī)院治療。（2）堿--－-—-立即用大量水沖洗,再用2％醋酸溶液或1%硼酸溶液沖洗，以中和堿，最后再用水沖洗10～15miｎ。嚴重時處理同上。（3）溴—－—立即用大量水沖洗，再用10％硫代硫酸鈉溶液淋洗或用濕的硫代硫酸鈉紗布覆蓋灼傷處,至少３h。(4)有機物-——－———用酒精擦洗可以除去大部分有機物。然后再用肥皂和溫水洗滌即可,如果皮膚被酸等有機物灼傷,將灼傷處浸在水中至少3ｈ,然后請醫(yī)生處理。（四）中毒預防有毒物質(zhì)濺入口中尚未咽下者應立即吐出，用大量水沖洗口腔。如已吞下，應根據(jù)毒物性質(zhì)進行解毒,并立即送有關醫(yī)院救治.刺激性及神經(jīng)性毒物中毒，先用牛奶或雞蛋使之沖淡或緩和,再設法催吐，使誤入口中的毒物吐出，并送醫(yī)院救治.吸入氣體中毒者，將中毒者移至室外通風處,解開衣領或紐扣，使其呼吸新鮮空氣，必要時實施人工呼吸。二、化學藥品、試劑的存儲及使用化學藥品的貯存一般實驗室中不應存儲過多的化學藥品和試劑,應實行需要多少,領用多少的原則.在大多數(shù)情況下,實驗室所用的化學藥品都存儲在玻璃瓶中,高粘度的液體放在廣口瓶中，一般性液體存放在細頸瓶中，NａOH和KOＨ溶液保存在帶橡皮塞或塑料塞的瓶中。對于能夠與玻璃發(fā)生反應的化合物（如ＨF），則使用塑料或金屬容器，堿金屬放在煤油中，黃磷則以水覆蓋。對光敏感的物質(zhì)，包括醚在內(nèi),都有形成過氧化物的傾向，在光線的作用下更是如此，應將它們貯藏在棕色玻璃瓶中。對產(chǎn)生毒性或腐蝕性蒸氣的物質(zhì)（如溴、發(fā)煙硫酸、鹽酸、氫氟酸)建議放在通風櫥內(nèi)專門的地方。少量對潮氣和空氣敏感的物質(zhì)常密封貯存于玻璃安瓿中。某些毒品（如氰化物、砷及其化合物等）應按有關部門的規(guī)定進行保管和貯存。化學藥品使用中的注意事項有機溶劑具有易燃和有毒兩個特點。易燃的有機溶劑（特別是低沸點易燃溶劑）在室溫時有較大的蒸氣壓,當空氣中混雜易燃有機溶劑的蒸氣達到某一極限時,遇有明火即發(fā)生燃燒爆炸.而且有機溶劑蒸氣都較空氣的密度大,會沿著桌面或地面漂移至較遠處,或沉積在低洼處。因此，在實驗室中用剩的火柴梗切勿亂丟，以免引起火災。也不要將易燃溶劑倒入廢物缸中,更不能用開口容器盛放易燃溶劑。有機溶劑以較為隱蔽的方式產(chǎn)生對人體的毒害，在使用中應注意最大限度地減少與有機溶劑的直接接觸,不要掉以輕心。實驗室應充分通風。在正規(guī)、小心操作下，有機溶劑不致造成任何健康問題.操作有毒試劑和物質(zhì)時,必須戴橡皮手套或一次性塑料手套,操作后立即洗手。注意切勿讓有毒物質(zhì)接觸五官或傷口。三、廢棄物的處理碎玻璃和其他銳角的廢物不要丟入廢紙簍或類似的盛器中,應該使用專門的廢物箱。不要把任何用剩的試劑倒回試劑瓶中，因為其一會對試劑造成污染,影響他人的實驗；其二由于操作的疏忽導致錯誤引入異物，有時會發(fā)生劇烈的化學反應甚至會引起爆炸。危險的廢品，如會放出毒氣或能夠自燃的廢品（活性鎳、磷、堿金屬等)，決不能丟棄在廢物箱或水槽中。不穩(wěn)定的化學品和不溶于水或與水不混溶的溶液也禁止倒入下水道,應將它們分類集中后處理。對能與水混溶，或能被水分解或腐蝕性液體,倒掉處理時,必須用大量的水沖洗.金屬鉀或鈉的殘渣應分批小量地加到大量的醇中予以分解（操作時戴防護目鏡)。四、實驗室中一般注意事項1、實驗進行之前，應當認真預習有關實驗內(nèi)容,了解基本原理和方法。2、應嚴格按照實驗步驟進行操作，實驗進行中，必須思想集中，認真觀察反應是否正常，不得擅自離開。3、養(yǎng)成及時記錄的良好習慣，記錄觀察到的現(xiàn)象、結(jié)果等寫出實驗報告。4、藥品試劑必須嚴格按規(guī)定定量取用,取出的藥品試劑不可再倒回原瓶中，以免帶入雜質(zhì)。取用完畢,應立即蓋上瓶塞，歸還原處.５、遵從教師指導，注意安全,發(fā)生意外事故，立即報告教師.6、保持實驗室整潔、干燥，做到桌面、地面整潔。實驗完畢，及時洗凈儀器，整理實驗室,關水、電。五、實驗記錄和報告做好實驗記錄和實驗報告是每一個科研人員必備的基本素質(zhì)。實驗記錄應記在專門的實驗記錄本上,實驗記錄本應有連續(xù)頁碼。所有觀察到的現(xiàn)象、實驗時間、原始數(shù)據(jù)、操作和后處理方法、步驟均應及時、準確、詳細地記錄在實驗記錄本上，并簽名,以保證實驗記錄的完整性、連續(xù)性和原始性.將實驗情況記錄在便條紙、餐巾紙、紙巾等容易失落或損失的地方的任何做法都是錯誤的。在做實驗前,對所做的實驗應該充分做好預習工作。預習工作包括反應的原理，可能發(fā)生的副反應、反應機理、實驗操作的原理和方法，產(chǎn)物提純的原理和方法，注意事項及實驗中可能出現(xiàn)的危險及處置辦法，應給出詳細的報告。同時還要了解反應中化學試劑的化學計量和用量，對化學試劑和溶劑的理化常數(shù)等要記錄在案以便查詢.實驗記錄格式:實驗日期：天氣:溫度：濕度:實驗題目：實驗人：實驗目的：二、反應原理(反應方程式):例如三、投料比化學試劑（規(guī)格）A(AＲorＣP)B（ARｏrCP）分子量（ＦW）投料量(ｇ)摩爾數(shù)（mｏl）四、實驗操作步驟五、實驗現(xiàn)象及監(jiān)控記錄六、實驗結(jié)果［產(chǎn)品(g）,收率.m。ｐ?！?。光譜數(shù)據(jù)及編號］。七、分析討論（小結(jié)）。第二部分實驗項目實驗一、苯妥英鈉(PhｅnｙtｏｉnＳｏdium)的合成苯妥英鈉(PhenytoinSoｄium），化學名為5,5－二苯基—2，4—咪唑烷二酮鈉鹽,又名大倫丁鈉（DilａntｉnSoｄium)。為乙內(nèi)酰脲類抗癲癇藥物。它抗驚厥作用強,雖然毒性較大，并有致畸形的副作用，但仍是控制癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥物,但對癲癇小發(fā)作無效。本品為白色粉末,無臭,味苦，微有引濕性。在空氣中漸漸吸收CO2,轉(zhuǎn)化成苯妥英。苯妥英鈉的化學結(jié)構(gòu)式:分子式：C１5H１１Ｎ２NaO2，分子量:27４．２5。一、實驗目的1．掌握安息香縮合反應的基本原理和操作方法。２。熟悉乙內(nèi)酰脲環(huán)合原理和操作。３。了解苯妥英合成的基本路線。二、實驗內(nèi)容１。二苯乙醇酮的制備2.二苯乙二酮的制備3。苯妥英鈉的制備三、實驗原理苯妥英通常用苯甲醛為原料,經(jīng)安息香縮合，生成二苯乙醇酮,隨后氧化為二苯乙二酮,再在堿性醇液中與脲縮合、重排制得。四、實驗材料與設備1.實驗設備、儀器圓底燒瓶(1００ｍl)、三頸燒瓶、球形冷凝管、布氏漏斗、抽濾瓶、循環(huán)水真空泵、2.實驗材料、試劑苯甲醛、VitB1鹽酸鹽、95%乙醇、６５%～６8%硝酸、尿素、鹽酸，NａOH。五、實驗步驟1。安息香縮合【注１】在２00mｌ圓底燒瓶中加入VitB1鹽酸鹽3.6g、12ml蒸餾水和3０mL95%乙醇,塞住瓶口，不時搖動，待VitB1鹽酸鹽溶解后，放在冰浴中冷卻。10分鐘后，將2ｍol/L氫氧化鈉溶液１0mＬ加入圓底燒瓶中，充分搖動后立即加入苯甲醛2０mＬ，混合均勻,然后在圓底燒瓶中加攪拌子，上面加冷凝管，放水浴中攪拌并加熱回流,水浴溫度控制在60～75℃之間，回流1小時后加熱到８0～９0℃再回流２。二苯基乙二酮的制備取8.5ｇ粗制的安息香于50m1或10０mｌ圓底燒瓶中，加１０ml濃硝酸，安裝回流冷凝器以及氣體吸收裝置,在沸水浴上加熱,如果反應器太小，攪拌子不能正常攪拌，需加入沸石并隨時振搖，直至二氧化氮氣體逸去完全(約2小時)，趁熱傾出反應物至盛有２0０ｍl冷水的燒瓶中，不斷攪拌,直至油狀物結(jié)晶成為黃色固體，抽濾，用水充分洗去ＨＮＯ3（可用pＨ試紙測量判斷），干燥得二苯基乙二酮,m．p．89~９２℃(純二苯基乙二酮的m．p。95℃3.苯妥英的制備將二苯基乙二酮粗品８g,尿素3g置于150mL圓底燒瓶中，加入1５％氫氧化鈉溶液25mL，95%乙醇40ｍL，回流1小時后傾入３00ｍL冷水中，放置半小時待沉淀完全,濾去黃色的二苯乙炔二脲沉淀，濾液用15％鹽酸酸化至沉淀完全析出，抽濾得白色苯妥英，如果產(chǎn)品顏色較深，應重新溶于堿液后，加活性碳煮沸10min左右，冷卻后,再酸化得白色針狀結(jié)晶,mp:２95~將苯妥英混懸于4倍水中,水浴上溫熱至４0℃,攪拌下滴加20％ＮaOH溶液至全溶,加活性碳少許，加熱5ｍｉｎ六、注意事項1。苯甲醛極易氧化，長期放置有苯甲酸析出，本實驗苯甲醛中不能含苯甲酸，因此臨用前需蒸餾。2.副產(chǎn)物二苯乙炔二脲的生成（結(jié)構(gòu)式如下)：3。硝酸氧化時,有大量ＮO２逸出，必須用導管導入NaOH溶液中吸收.七、實驗報告內(nèi)容寫出實驗目的、原理、所用儀器及型號,記錄實驗過程、現(xiàn)象及結(jié)果，并進行分析與討論。八、思考題1。安息香縮合反應的反應液，為什么自始至終要保持堿性?2．形成乙內(nèi)酰脲時，產(chǎn)生的副產(chǎn)物是什么?3.苯妥英能溶于ＮaOH溶液中的原因是什么？［注１］:通常將生成的二苯乙醇酮稱為安息香，所以這一類反應也稱為安息香縮合反應。早些年此反應的催化劑是氰化鉀或氰化鈉，由于氰化物是劇毒物,如果使用不當會有危險性，本實驗使用維生素Ｂ１作催化劑,其特點在于原料易得、無毒、反應條件溫和,而且產(chǎn)率也比較高。創(chuàng)新實驗設計:二苯基乙二酮的非硝酸氧化法合成將同學分組,安排學生查閱文獻,設計不同的氧化方法，合成二苯基乙二酮，并比較各氧化方法之間的收率，熔點,產(chǎn)品純度以及三廢污染情況的差異，最終得出最佳合成工藝條件。1．FeCl3．6H2O為氧化劑的合成在裝有球形冷凝器的２5０mＬ圓底燒瓶中,依次加入FeCｌ3。6H2O14g，冰醋酸15mL,水6mL及沸石一粒，在石棉網(wǎng)上直火加熱沸騰5ｍin.稍冷，加入安息香2。5g及沸石一粒,加熱回流5０min。稍冷，加水50mL及沸石一粒，再加熱至沸騰后，將反應液傾入２5０mL燒杯中，攪拌，放冷,析出黃色固體，抽濾.結(jié)晶用少量水洗，干燥，得粗品，測熔點,計算收率.2.ＮaNＯ２/（CH3CO）2O為氧化體系的合成在２50mL圓底燒瓶中,加入安息香1０。6g，NaＮO2１0．8g及醋酐３0g，在冰水浴冷卻下，攪拌反應３0ｍin，加水２00ｍL溶解未反應的NaNO2,抽濾，水洗滌至中性,干燥,得二苯基乙二酮，測熔點，計算收率.3。Cu(ＯAc）２.H2O/NH4NO3/AｃOH為氧化體系的合成在反應瓶中加入Cu（OAc)2．Ｈ2O（0。１4g，７mmol)、NＨ4NO3（6g，7６mmol）及安息香（1２.8g，60ｍmol）和80%的AｃOＨ溶液(4５ｍL)，攪拌下，回流反應1。5h后，冷卻，抽濾，得黃色針狀結(jié)晶，母液加入95%乙醇(４ｍL)可再得部分晶體,合并結(jié)晶,用無水乙醇重結(jié)晶，干燥，得二苯基乙二酮純品，測熔點，計算收率。創(chuàng)新實驗設計:正交設計法優(yōu)選苯妥英合成工藝正交設計法是優(yōu)化合成工藝常用的方法之一。由于正交設計法是基于數(shù)理統(tǒng)計原理來科學合理地安排實驗，并按一定規(guī)律分析處理實驗結(jié)果，從而能夠較快地找到工藝的最佳條件，且具有可判斷諸多因素中何種影響因素是主要因素,以及判斷影響因素之間的相互影響情況等優(yōu)點。本實驗采用正交設計法對苯妥英合成最后一步（即二苯乙二酮與尿素縮合）進行工藝優(yōu)選，選取三個因素進行實驗,即尿素加入量(配料比)(A），堿(ＮaOH)濃度(B)和反應時間(Ｃ），并確定了它們的實驗水平（A:1g，2g;B：10％,１５%；Ｃ:60ｍｉｎ,80min)。實驗目的是考察因子A,B,C對苯妥英收率有什么影響，并確定最佳工藝條件；進一步了解雜環(huán)的合成方法。實驗步驟為：將二苯乙二酮(聯(lián)苯甲酰)２g，尿素g置于15０mＬ園底燒瓶中，加入％NaOＨ溶液2５mL，95％乙醇40mＬ，回流ｍin后傾入３00ｍＬ冷水中，放置半小時待沉淀完全，濾除黃色的二苯乙炔二脲(副產(chǎn)物）沉淀。濾液用15%鹽酸酸化至沉淀完全析出,抽濾得白色苯妥英,如果產(chǎn)品顏色較深，應重溶于堿液,再酸化得白色針狀結(jié)晶，mｐ：2９5－２98℃L８（27）正交實驗方案及結(jié)果表實驗號操作組號尿素（A）/g堿量(Ｂ）/％時間（Ｃ）／mｉn收率/%11,9，１7，２５1１0602２，１０，18,26１1０80３3,１1，１9,2７1156044，12，20，281158055，13，2１，２9２106066,14,22，3021０8077,15,２３，312１５60８8,1６,24，3２21５80Ｋ1―――――――-——－－Ｋ―――――――—-—-—Ｒ―――――――--—－-對實驗結(jié)果進行極差分析和方差分析，確定最佳工藝，并解釋原因.實驗二、磺胺醋酰鈉的制備磺胺是臨床上應用最早的磺胺類抗菌藥，但水溶性小，不便應用，磺胺分子中的磺酰氨基近乎中性.雖可與NaOH成鹽而水溶性增大，但極易水解，水溶液呈強堿性，也不能應用于臨床，如果將磺酰氨基進一步?；嵝栽鰪?成鈉鹽后,水解性減低，堿性減弱，能在臨床上應用，乙?；漠a(chǎn)物為磺胺醋酰.其鈉鹽近中性，可配成滴眼劑使用.一、實驗目的1．了解磺胺醋酰合成的基本路線。2．熟悉pＨ、溫度等條件在藥物合成中的重要性.３。掌握利用理化性質(zhì)的差異來分離純化產(chǎn)品的方法.二、實驗內(nèi)容磺胺醋酰的制備及產(chǎn)品的分離純化.三、實驗原理在堿性條件下以磺胺為原料與乙酸酐反應，磺酰氨基乙?；苽涞玫交前反柞?再與氫氧化鈉反應制備磺胺醋酰鈉。注：乙酐?；瘯r有副產(chǎn)物雙乙酰化物產(chǎn)生。四、實驗材料與設備１.實驗設備、儀器圓底燒瓶(１00mL)，球形冷凝管，布氏漏斗，抽濾瓶,溫度計,恒溫磁力攪拌器，三頸瓶,抽濾瓶,布氏漏斗。2.實驗材料、試劑NaＯH（分析純),磺胺（藥用)，醋酐（分析純），鹽酸（分析純），活性碳（化學純）。五、實驗步驟(一)磺胺醋酰的制備在裝有攪拌、溫度計、回流冷凝管的25０mＬ三頸燒瓶中,加入26g磺胺（SＡ）和2２。5％的NaOH溶液(３3mL).攪拌,水浴逐漸升溫至50～55℃，待物料溶解后，滴加Ａc2O（7．5mL),５ｍin后加入７7％NａOH溶液4。5mＬ(注1)，并保持反應液ｐH在12～13之間,剩余13mL醋酐與１4.5mL77％ＮaOH溶液以每隔5min每次2mL(注2）交替加入.加料期間的反應溫度維持在50～５５℃及ｐH在1２~１4（注3)。加料完畢后，繼續(xù)攪拌30min。反應結(jié)束后將反應液傾入2５0mL燒杯中，加水30mＬ稀釋，滴加濃鹽酸酸化至ｐH７，于冰水浴中冷卻1h左右，析出未反應原料磺胺,過濾,濾餅用少量冰水洗滌(注４），濾液與少量洗液合并后用濃鹽酸調(diào)pH至４～5，有固體析出,過濾，將濾餅壓緊抽干(注5）,濾餅用３倍量的1０％鹽酸溶液溶解,放置30ｍｉn,抽濾除去不溶物，濾液加少量活性碳室溫脫色10min,過濾，濾液用4０％的NaOH溶液調(diào)pH至5，析出磺胺醋酰粗品,過濾，濾餅用10倍左右的水加熱，使產(chǎn)品溶解，趁熱過濾,濾液放冷，慢慢析出結(jié)晶，過濾，干燥得磺胺醋酰精制品,ｍ.p.179～(二）磺胺醋酰鈉的制備將所得磺胺醋酰精制品放入１00ｍＬ燒杯中，以少量水浸潤后,于水浴上加熱至90℃，用滴管滴加40％ＮａOH溶液至pH為7~８六、附注本實驗中使用NaOH溶液有多種不同濃度，在實驗中切勿用錯,否則會導致實驗失敗。滴加醋酐和ＮaOH溶液是交替進行，每滴完一種溶液后,讓其反應5mｉｎ后，再滴加另一種溶液.滴加是用滴管加入，滴加速度以液滴一滴一滴滴下為宜。反應中保持反應液ｐＨ在12～13之間很重要，否則收率將會降低。在pH為7時析出的固體不是產(chǎn)物，應棄去。產(chǎn)物在濾液中，切勿搞錯.在pH4~5析出的固體是產(chǎn)物.在本實驗中，溶液ｐH的調(diào)節(jié)是反應能否成功的關鍵，應小心注意，否則實驗會失敗或收率降低。氫氧化鈉固體及其溶液具有強腐蝕性，不慎粘有時，應及時用大量清水沖洗。醋酐具有催淚性和腐蝕性，取用時在通風櫥中進行,不慎粘有時，應及時用大量清水沖洗。七、實驗報告內(nèi)容寫出實驗目的、原理、所用儀器及型號，記錄實驗過程、現(xiàn)象及結(jié)果,并進行分析與討論。八、思考題1.反應中用NaOH的作用是什么?2。在制備SＡ時，芳伯胺基可發(fā)生酰化嗎？3。該制備中產(chǎn)生哪些副產(chǎn)物，應如何減少副產(chǎn)物提高收率？實驗三、桂皮酰哌啶的制備胡椒堿是一種治療癲癇病的藥物。民間用“白胡椒加紅心蘿卜”治療癲癇病作為秘方相傳,經(jīng)臨床觀察和藥理試驗,發(fā)現(xiàn)起治療作用的是白胡椒，并進而發(fā)現(xiàn)其有效成分是胡椒堿.但胡椒堿的結(jié)構(gòu)比較復雜，不容易合成。如果由胡椒提取則成本太高，不能大量生產(chǎn)。利用藥物化學中的同系原理對胡椒堿進行結(jié)構(gòu)改造時，發(fā)現(xiàn)３-（3,4-亞甲基二氧苯基)-丙烯酰哌啶也具有類似胡椒堿的藥理作用，其結(jié)構(gòu)簡單，便于合成,已用于臨床.臨床上亦稱為抗癲靈。抗癲靈的結(jié)構(gòu)簡化物—桂皮酰哌啶結(jié)構(gòu)更加簡單，經(jīng)藥理實驗證明，其藥理作用與抗癲靈類似，并且具有廣譜的抗驚作用，有一定的研究價值。桂皮酰哌啶的化學結(jié)構(gòu)：分子式:C１4Ｈ１7NＯ，分子量：215.30.本品為白色或類白色晶體，無臭,無味。在乙醇中溶解,幾乎不溶于水，m.p．12１～122℃一、實驗目的1.掌握氯化、?；幕驹?。２.熟悉無水操作及產(chǎn)品精制的方法.3.了解桂皮酰哌啶的合成路線.二、實驗內(nèi)容1。桂皮酸的制備.2．桂皮酰氯、桂皮酰哌啶的制備。三、實驗原理芳香醛和酸酐在酸酐相應的堿金屬鹽存在下，發(fā)生類似醇醛縮合反應得到α,β－不飽和芳香酸。這個反應用于合成桂皮酸稱為Peｒｋin反應。生成的桂皮酸與二氯亞砜進行酰氯化反應得到酰氯化物，最后和哌啶縮合得到產(chǎn)物桂皮酰哌啶.四、實驗材料與設備1.實驗設備、儀器圓底燒瓶、空氣冷凝管、CaＣl2干燥管、長頸圓底燒瓶、球形冷凝管、克氏蒸餾燒瓶、溫度計。2.實驗材料、試劑苯甲醛、酸酐、無水醋酸鉀、Na2ＣＯ3、無水苯、SOCｌ２、哌啶（六氫吡啶）、鹽酸、無水Nａ２SO４、乙醇、活性碳。五、實驗步驟1。桂皮酸的制備配料比（重量比）:苯甲醛∶醋酐∶醋酸鉀=１∶1．4３∶0。６,在250mＬ圓底燒瓶中加入２0ｇ苯甲醛，２0ml醋酐和新熔焙過的12gKOAc.安裝空氣冷凝器及CaＣl２干燥管,在油浴上加熱回流振搖使溶解，維持油浴溫度16０℃（內(nèi)溫約１50℃)1．5小時，然后升溫至170℃加熱2。５小時。(反應完成后，取下反應瓶，將反應物倒入1２5mＬ熱水中，并用少量水沖洗反應瓶，在反應液中加入適量Na２ＣO3,調(diào)ｐＨ至８然后倒入500mL圓底燒瓶中進行水蒸汽蒸餾,除盡未反應的苯甲醛后，加入適量活性炭約2匙，煮沸1５分鐘,趁熱抽濾,冷卻后，慢慢滴加濃鹽酸酸化,邊加邊攪拌,使桂皮酸結(jié)晶析出完全,抽濾，水洗滌，干燥得粗品，用稀乙醇(V(水）∶V（95%EtＯH)=３∶1）重結(jié)晶，得桂皮酸結(jié)晶,熔點1３1。5~132℃２。桂皮酰氯、桂皮酰胺的制備配料比（重量比)∶桂皮酸∶SＯCl2∶C6H6∶哌啶=1∶0.89∶1９.０4∶1。１5，將干燥的桂皮酸7。4g投入２５０mL圓底燒瓶中，加入6０mL苯，加入ＳＯCl24mＬ，安裝回流冷凝器，氯化鈣干燥管，氣體吸收裝置,在油浴上加熱回流至無ＨCl產(chǎn)生，約２.5~３h，浴溫90℃~10０℃酰氯化反應完成后改換成蒸餾裝置,減壓蒸除苯,得到桂皮酰氯的結(jié)晶(熔點將桂皮酰氯用1０0mＬ無水苯溫熱溶解，分次加入哌啶10mL充分振搖，密塞于室溫放置2小時完成胺解反應。將沉淀的哌啶鹽酸鹽抽濾除去，苯溶液用水洗兩次（每次1０0ｍL）,分出水層,苯層再用10％HＣｌ約10０mＬ洗至酸性,分離除去酸水，苯層再用飽和Na2CO３洗至微堿性，再用H2O洗至中性，分出苯層,加入無水Ｎa2SO4干燥1小時(無水Na２SＯ４用前應先干燥，再使用)減壓蒸餾除苯，析出產(chǎn)品,用EtOH重結(jié)晶，得桂皮酰哌啶，熔點１2１℃～１２2℃六、注意事項1．苯甲醛容易被空氣氧化生成苯甲酸,工業(yè)品或開口放置過的化學純品均應重蒸。2.桂皮酸的制備過程中無水條件的控制是反應的關鍵，無水醋酸鉀必須新鮮熔融制得，方法:將含水醋酸鉀在瓷蒸發(fā)器中加熱,鹽先在自身的結(jié)晶水中溶化,水分蒸發(fā)后再結(jié)晶成固體，強熱使固體再熔化，并不斷攪拌片刻,趁熱倒在乳缽中,固化后研碎置于干燥器中待用。3.醋酐中如含有水則分解成醋酸,影響反應,所以醋酸含量較低時應重蒸,SＯＣｌ2易吸水分解,用后應立即蓋緊瓶塞，在通風柜中量取。七、報告內(nèi)容寫出實驗目的、原理、所用儀器及型號,記錄實驗過程、現(xiàn)象及結(jié)果,并進行分析與討論。八、思考題1．桂皮酸合成為什么必須在無水條件下進行?２.醋酸鉀為何必須新鮮熔融,如想提高收率可采取什么措施？3.從羧酸制備酰氯有哪些方法?選用SOCl2的優(yōu)點是什么？4。苯酰氯化后蒸出的酸性苯中有哪些雜質(zhì)?應如何將其處理回收?5．桂皮酸合成反應中將反應物倒入事先沸騰的熱水中,為什么？實驗四、煙酸的制備煙酸（Ｎiｃotｉnicacid）學名為吡啶-3—羧酸，又稱維生素B5，是Ｂ族維生素中的一種，富集于酵母、米糠之中,可用于防治糙皮病，也可用作血管擴張藥,并大量用作食品和飼料的添加劑.作為醫(yī)藥中間體，可用于煙酰胺、尼可剎米及煙酸肌醇酯的生產(chǎn)。煙酸的化學結(jié)構(gòu):分子式:C６H5NO２;分子量：12３本品為無色針狀結(jié)晶,m．p。236～２３9℃一、實驗目的1。掌握高錳酸鉀氧化法對芳烴的氧化原理及實驗方法2.熟悉酸堿兩性有機化合物的分離純化技術(shù)3.了解煙酸的合成路線.二、實驗內(nèi)容1.3—甲基吡啶的氧化反應煙酸的精制三、實驗原理煙酸可以由喹啉經(jīng)氧化、脫羧合成，但合成路線長,且所用的試劑為腐蝕性的強酸。因此可以通過對３-甲基吡啶的氧化來制取。四、實驗材料與設備儀器和設備球形冷凝器、圓底燒瓶、三頸燒瓶、尾接管、布氏漏斗、抽濾瓶、圓底燒瓶、溫度計、恒溫磁力攪拌器。試劑和藥品：3-甲基吡啶、高錳酸鉀、濃鹽酸五、實驗步驟1、投料比化學試劑３－甲基吡啶高錳酸鉀濃鹽酸活性碳分子量（FW）９3157．９３6．5投料量(g）５21適量適量摩爾數(shù)(ｍoｌ）0。0５4０。１082、操作步驟在配有回流冷凝管、溫度計和攪拌子的三口燒瓶中。加入3-甲基吡啶5g、蒸餾水２0０mL水，水浴加熱至85℃.在攪拌下,分批加入高錳酸鉀21g，控制反應溫度在８5～９0℃，加畢，繼續(xù)攪拌反應1h。停止反應，改成常壓蒸餾裝置,蒸出水及未反應的3—甲基吡啶,至流出液呈現(xiàn)不渾濁為止,約蒸出１３0mL水，停止蒸餾，趁熱過濾，用12mＬ沸水分三次洗滌濾餅（二氧化錳),棄去濾餅,將煙酸鉀水溶液移至500ｍL燒杯中，用滴管滴加濃鹽酸調(diào)ｐH值至3—4（煙酸的等電點的pH值約3。4，注意：用精密pH試紙檢測）,冷卻析晶，過濾，抽干，得煙酸粗品。3、精制將粗品移至250mｌ圓底燒瓶中，加粗品５倍量的蒸餾水，水浴加熱,輕輕振搖使溶解,稍冷，加活性碳適量，加熱至沸騰，脫色1０ｍin，趁熱過濾,慢慢冷卻析晶(注1）,過濾,濾餅用少量冷水洗滌，抽干,干燥，得無色針狀結(jié)晶煙酸純品，mp２36~２３9℃六、附注1.慢慢冷卻結(jié)晶，有利于減少氯化鉀在產(chǎn)物中的夾雜量。2．氧化反應若完全，二氧化錳沉淀濾去后，反應液不再顯紫紅色。如果顯紫紅色，可加少量乙醇,溫熱片刻，紫色消失后，重新過濾。3。精制中加入活性碳的量可由粗品的顏色深淺來定,若顏色較深可多加一些。七、實驗報告內(nèi)容寫出實驗目的、原理、所用儀器及型號，記錄實驗過程、現(xiàn)象及結(jié)果，并進行分析與討論。八、思考題：氧化反應若反應完全,反應液呈什么顏色？為什么加乙醇可以除去剩余的高錳酸鉀？在產(chǎn)物處理過程后,為什么要將ｐH值調(diào)至煙酸的等電點？本實驗在煙酸精制過程中為什么要強調(diào)緩慢冷卻結(jié)晶處理？冷卻速度過快會造成什么后果？如果在煙酸產(chǎn)物中尚含有少量氯化鉀，如何除去？試擬定分離純化方案。實驗五、香豆素－3－羧酸的合成香豆素又名１,2－苯并吡喃酮，白色斜方晶體或結(jié)晶粉末，存在于許多天然植物中。它最早是1８２0年從香豆的種子中發(fā)現(xiàn)的，也含于薰衣草、桂皮的精油中。香豆素為香辣型，表現(xiàn)為甜而有香茅草的香氣，是重要的香料,常用作定香劑,用于配制香水、花露水香精。香豆素的衍生物除用作香料外,還可以用作農(nóng)藥、殺鼠劑、藥物等。由于天然植物中香豆素含量很少,大量是通過合成得到的。18６８年,Perkin用鄰羥基苯甲醛（水楊醛)與醋酸酐、醋酸鈉一起加熱制得，稱為Perkin合成法.水楊醛和醋酸酐首先在堿性條件下縮合，經(jīng)酸化后生成鄰羥基肉桂酸，接著在酸性條件下閉環(huán)成香豆素。本實驗采用改進的方法進行合成，用水楊醛和丙二酸酯在有機堿的催化下，可在較低的溫度合成香豆素的衍生物.這種合成方法稱為Knｏｖeｎｇel反應。水楊醛與丙二酸酯在六氫吡啶催化下，縮合生成中間體香豆素-3—甲酸乙酯.后者加堿水解,不但酯基而且內(nèi)酯也被水解,然后再次環(huán)內(nèi)酯化即生成香豆素-3-羧酸。一、實驗目的1.掌握Kｎoveｎgeｌ反應的基本原理和操作方法．2。熟悉回流和重結(jié)晶的操作。3．了解Perｋｉn合成法。二、實驗內(nèi)容1.香豆素-3－甲酸乙酯的合成２。香豆素－3-羧酸的合成三、實驗原理凡具活性亞甲基的化合物（如丙二酸酯、β-酮酸酯、氰乙酸酯、硝基乙酸酯等）在氨、胺或其羧酸鹽的催化下，與醛、酮發(fā)生醛醇型縮合，脫水而得α，β-不飽和化合物的反應稱為Knｏｖengｅl反應。四、實驗材料與設備1。實驗設備、儀器圓底燒瓶、干燥管、錐形瓶、球形冷凝管、恒溫磁力攪拌器、布氏漏斗、抽濾瓶２．實驗材料、試劑水楊醛（5ｇ,０.014ｍol)、丙二酸二乙酯（6．8mＬ，0.0４5ｍol）六氫吡啶(０．５mL)、無水乙醇（２5ｍL）、冰醋酸(2滴)、９5%乙醇（適量)、ＮaOＨ、HＣｌ、無水氯化鈣。五、實驗步驟1．香豆素-3—甲酸乙酯的合成在干燥的100mL圓底燒瓶中,加入4。２mＬ水楊醛、6．8mＬ丙二酸二乙酯、2５ｍL無水乙醇、0．5mL六氫吡啶和2滴冰醋酸，放入幾滴沸石后，裝上回流冷凝管，冷凝管上口接一氯化鈣干燥管。在水浴上加熱回流２h。稍冷后將反應物轉(zhuǎn)移到錐形瓶中,加入30mＬ水,置于冰浴中冷卻。待結(jié)晶完全后，過濾，晶體每次用2—3mL5０%冰冷過的乙醇洗滌2—3次。粗產(chǎn)物為白色晶體，經(jīng)干燥后重約6—7g,mp92-93℃。粗產(chǎn)物可用25％的乙醇水溶液重結(jié)晶，ｍp93２.香豆素-3－羧酸的合成在１０0ｍL圓底燒瓶中加入4g香豆素—3—甲酸乙酯、3g氫氧化鈉、20ｍＬ9５%乙醇和1０mL水，加入幾粒沸石，裝上回流冷凝管,用水浴加熱至酯溶解后,再繼續(xù)回流15min。稍冷后,在攪拌下將反應混合物加到盛有１0mＬ濃鹽酸和50mL水的燒杯中,立即有大量白色結(jié)晶析出.在冰浴中冷卻使結(jié)晶完全。抽濾，用少量冰水洗滌晶體,壓干,干燥后重約為3ｇ，mp１88℃純品香豆素－3-羧酸的熔點為１９0℃（deｃ六、報告內(nèi)容寫出實驗目的、原理、所用儀器及型號，記錄實驗過程、現(xiàn)象及結(jié)果，并進行分析與討論.七、思考題試寫出利用Konvengel反應制備香豆素-3—羧酸的反應機理。反應中加入醋酸的目的是什么?如何利用香豆素-3—羧酸制備香豆素？創(chuàng)新實驗設計:微波輻射技術(shù)合成香豆素—3－羧酸乙酯將同學分組，安排學生查閱文獻，選擇傳統(tǒng)加熱和微波輻射技術(shù)方法,合成香豆素-3—羧酸乙酯，并比較兩種方法之間的收率，熔點，產(chǎn)品純度以及三廢污染情況的差異，最終得出最佳合成工藝條件。微波輻射(Miｃｒowaveirrａｄiatiｏn）方法具有較高的加熱效率。將該技術(shù)應用于合成反應中，可以縮短反應時間、節(jié)約溶劑、提高收率、減少三廢污染。近年來，微波輻射促進化學反應的研究受到了廣泛關注,逐漸形成了一門新興學科--－微波化學。本創(chuàng)新實驗在微波輻射作用下,采用水楊醛和丙二酸二乙酯反應，考察無溶劑或添加少量溶劑對香豆素—3-羧酸乙酯收率的影響，并與傳統(tǒng)加熱方法進行比較.在圓底燒瓶中，加入水楊醛(5g，0。014mｏl）、丙二酸二乙酯（6.8ml,0。045ｍｏｌ）、無水乙醇（或不加）、六氫吡啶０。5mL和2滴冰醋酸，充分搖勻后，將圓底燒瓶置于微波反應器中，裝上回流冷凝管，用480W微波輻射３～８min。反應結(jié)束后，將反應物轉(zhuǎn)移到燒杯中，加水３0mＬ，置于冰水浴中冷卻,待析晶完全后，過濾，濾餅用2～３mL5０％冷乙醇洗滌2～３次。粗產(chǎn)品用25%的乙醇水溶液重結(jié)晶，干燥,稱重，計算收率，測熔點。結(jié)果列表,并對實驗結(jié)果進行分析。表1反應條件,反應時間及收率合成方法是否添加溶劑反應時間收率傳統(tǒng)加熱方法有溶劑２h微波輻射法有溶劑3~8min微波輻射法無溶劑３～8mｉn實驗六、苯佐卡因的合成外科手術(shù)所必需的麻醉劑或稱止痛劑,是一類已被研究透徹的藥物?；瘜W家在這方面充分顯示了他們的才能，他們對天然藥物古柯堿研究的結(jié)果最終以更理想的合成品來替代它們，這種合成品作用更強,且無副作用和危險性。最早的局部麻醉藥是從南美洲生長的古柯植物中提取的古柯堿或稱可卡因，但具有容易成癮和毒性大等缺點,在搞清楚了古柯堿的結(jié)構(gòu)和藥理作用之后,人們已合成和試驗了數(shù)百種局部麻醉劑，苯佐卡因和普魯卡因僅是其中的兩種。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有活性的這類藥物均有如下共同的結(jié)構(gòu)特征:分子的一端是芳環(huán)，另一端則是仲胺或叔胺，兩個結(jié)構(gòu)單元之間相隔1－4個原子連結(jié)的中間鏈。苯環(huán)部分通常為芳香酸酯，它與麻醉劑在人體內(nèi)的解毒有密切的關系；氨基還有助于使此類化合物形成溶于水的鹽酸鹽以制成注射液。本實驗闡述了局部麻醉藥苯佐卡因的制備,它是一種白色的晶體粉末,制成散劑或軟膏用于瘡面潰瘍的止痛。一、實驗目的和要求1。掌握文獻查閱和局麻藥苯佐卡因合成路線選擇的基本原理和評價。2.熟悉氧化、酯化、還原、?；磻脑砗筒僮鞣椒ā?．了解化合物的酸堿性進行純化的方法.二、實驗原理苯佐卡因通常有兩條合成路線：方法一由對硝基甲苯首先被氧化成對硝基苯甲酸,再經(jīng)乙酯化后還原而得.這是一條比較經(jīng)濟合理的路線.方法二采用對甲苯胺為原料,經(jīng)酰化、氧化、水解、酯化一系列反應制備苯佐卡因。此路線雖然比方法一以對硝基甲苯為原料長一些，但原料易得，操作方便，適合于實驗室小量制備。兩條路線均有大量文獻報道?，F(xiàn)將兩種合成方法列出，根據(jù)同學查閱文獻的情況和興趣，自己確定合成方法。三、實驗內(nèi)容（在文獻檢索的基礎上,指導教師審核）1.以對硝基甲苯為原料，經(jīng)氧化、酯化、還原反應合成苯佐卡因.2。以對氨基甲苯為原料，經(jīng)酰化、氧化、酯化反應合成苯佐卡因。四、實驗儀器三頸燒瓶、圓底燒瓶、干燥管、燒杯、錐形瓶、球形冷凝管、機械攪拌器、布氏漏斗、抽濾瓶.苯佐卡因的制備（方法一)一、對硝基苯甲酸的合成(氧化反應）[試劑］對硝基甲苯(10ｇｍ。p.５1~54℃）、重鉻酸鉀（34g）、濃硫酸（40mL)、5%硫酸（40mL）、5％NaOH（7５mL）、10%硫酸（150ｍL)、活性碳(適量［實驗步驟]在三頸燒瓶中加入對硝基甲苯（10g,７3ｍmｏｌ）、重鉻酸鉀(3４g,０。１15mｏl）和水（65mL），攪拌下小心滴加濃硫酸（４0mL）,滴加過程中，控制反應體系內(nèi)溫度不超過６０℃，必要時用水浴冷卻之，當加入一半量硫酸后，注意控制溫度，勿使反應過分劇烈.硫酸加畢后，升溫至微沸,緩緩回流１h，至反應液呈綠色，冷卻到50℃，將反應液倒入燒杯中，加入冷水８0mL，攪拌析出晶體,抽濾，用冷水（粗品對硝基苯甲酸為黃黑色，可將其置于5%的硫酸40ｍL中，加熱10min,以溶解鉻酸，冷卻,過濾，抽干,得晶體。再將晶體溶于溫熱的5％氫氧化鈉溶液中,冷卻，過濾(注１）,濾液中加入約0．5g的活性炭,溫熱至約5０℃，振搖或攪拌5—１０miｎ后過濾。濾液冷卻,攪拌下將濾液滴加到１0％的硫酸（１５0mL）中，冷卻,析出晶體充分，過濾(注２），用冷水洗滌,干燥,計算收率,測定熔點（注３［注]:這一步是除去未反應的對硝基甲苯和鉻酸，將鉻酸變成氫氧化鉻后除去。硫酸不能反加到濾液中，否則生成的沉淀包含雜質(zhì)，影響產(chǎn)物的純度。必要時用水、乙醇、苯或冰醋酸重結(jié)晶。二、對硝基苯甲酸乙酯的制備(酯化反應）[試劑]對硝基苯甲酸(8g）、濃硫酸（９.6g，5.3ｍL）、9５％乙醇(２0mL）、5%的碳酸鈉溶液[實驗步驟］將９5%的乙醇（２0mL）置于100ｍL干燥的圓底燒瓶中,慢慢加入濃硫酸(５．3mＬ），再加入對硝基苯甲酸(8g）,裝上球形冷凝管，于８５℃水浴中攪拌、回流１。5h,至對硝基苯甲酸固體消失(注1），瓶底有透明的油狀物.反應完畢后，取下圓底燒瓶,在劇烈振搖下冷卻(注2）析出晶體,然后倒入８0mL冷水中，攪拌,過濾，得濾液(I）.濾餅用水洗滌2次，然后置于５％的碳酸鈉溶液中，使pH=８左右,以溶去未反應的對硝基苯甲酸，過濾，得到濾液（ＩI），濾餅用水洗滌至中性,減壓干燥，得對硝基苯甲酸乙酯,計算收率，測定熔點（本品熔點較低，注意干燥溫度)。合并濾液(I），(II［注］：若沉淀沒有完全溶解,說明酯化還未進行完全,可視情況酌量補加硫酸和乙醇再繼續(xù)回流之。必須劇烈振搖,使油層乳化,這樣冷卻后析出的結(jié)晶顆粒細，以后用碳酸鈉處理時易除去酸，否則會結(jié)塊,用碳酸鈉不易處理。三、苯佐卡因的合成（還原反應）［試劑］對硝基苯甲酸乙酯（8g)、鐵粉（7．2ｇ）、醋酸（1g）、95%乙醇（90mL)、10%硫化鈉溶液、活性碳（０.1-０.２ｇ）.[實驗步驟]將鐵粉7.2ｇ、水２4ｍＬ和醋酸1g置于裝有攪拌器和溫度計的100mL三頸燒瓶中，8０℃攪拌１5mｉn（注1），然后緩慢加入（注2）對硝基苯甲酸乙酯，于80℃劇烈攪拌(注３）三小時。冷卻到40℃，過濾,濾餅用水洗滌至中性，將濾渣移入1０0mＬ燒杯中，加乙醇分三次熱提?。?0mＬ一次，２０mL二次),于70℃水浴上加熱，攪拌5min過濾,合并三次的濾液.加10%硫化鈉溶液一滴，檢查有無鐵離子，若有，再加硫化鈉溶液至不再有黑色沉淀產(chǎn)生為止（此時需過濾),加活性炭，加熱15miｎ脫色,趁熱過濾,濾液濃縮至20mL，冷卻,析出晶體,過濾，用少量70％左右的稀醇洗滌,得白色結(jié)晶,必要時用稀醇進行重結(jié)晶（Ｗ:V＝1:5）,本品的ｍ。p。91[注］：先加熱１5miｎ的目的是使Fｅ活化,同時生成催化劑Fe（Ac)2。對硝基苯甲酸乙酯加入時反應放熱，如加料速度快，則導致沖料.鐵粉重，必須劇烈攪拌，才能使之不致沉積在燒瓶底部,使反應完全.[思考題］用重鉻酸鹽氧化時,除生成對硝基苯甲酸外，可能還有哪些副產(chǎn)物存在,如何分離及充分利用？試述酯化反應的基本原理，指出做好酯化反應的關鍵在哪里？在純化酯化產(chǎn)物時應注意哪些問題?苯佐卡因的制備(方法二)一、對氨基苯甲酸的合成對氨基苯甲酸是一種與維生素Ｂ有關的化合物（又稱PAＢA），它是維生素B１0（葉酸）的組成部分。細菌把PABA作為組分之一合成葉酸，磺胺藥則具有抑制這種合成的作用。對氨基苯甲酸的合成涉及三個反應。第一步反應是將對甲苯胺用醋酸酐處理轉(zhuǎn)化為相應的酰胺，這是一個制備酰胺的常用方法，其目的是在第二步用高錳酸鉀氧化反應中保護氨基，避免氨基被氧化,形成的酰胺在所采用的氧化條件下是穩(wěn)定的。第二步是將對甲基乙酰苯胺中的甲基被高錳酸鉀氧化為羧基。氧化過程中，紫色的高錳酸鉀被還原成棕色的二氧化錳沉淀.鑒于溶液中有氫氧根離子生成，故要加入少量的硫酸鎂作緩沖劑,使溶液堿性變得不致太強而使酰胺基發(fā)生水解.反應產(chǎn)物是羧酸鹽，經(jīng)酸化后可使生成的羧酸從溶液中析出。最后一步是酰胺水解，除去起保護作用的乙?；?此反應在稀酸溶液中很容易進行。［反應式］［試劑］對甲苯胺（7．5g,0.07ｍoｌ）、醋酸酐（8。7ｇ，8mＬ，0．0８5moｌ）、醋酸鈉(ＣH3COONa·3H2Ｏ）（１2g）、高錳酸鉀（2０．５ｇ,0.13moｌ）、硫酸鎂晶體(MgSO4·7H2O)（20g，０.０8mol）、乙醇、鹽酸、硫酸、氨水.［實驗步驟]對甲基乙酰苯胺的合成在5０0mL燒杯中，加入7.５ｇ對甲苯胺，1７５mL水和7。5mL濃鹽酸,必要時在水浴上溫熱攪拌促使溶解。若溶液顏色較深，可加入適量的活性碳脫色后過濾。同時配置12g三水合醋酸鈉溶于20mL水的溶液,必要時溫熱至所有的固體溶解。將脫色后的鹽酸對甲苯胺溶液加熱至5０℃,加入８mL醋酸酐，并立即加入預先配制好的醋酸鈉溶液，充分攪拌后將混合物置于冰浴中冷卻，此時應析出對甲基乙酰苯胺的白色固體。抽濾,用少量冷水洗滌，干燥后稱重，計算收率，測定熔點.對甲基乙酰苯胺純品的熔點為1５４對乙酰氨基苯甲酸的合成在60０mＬ燒杯中，加入上述制得的對甲基乙酰苯胺（約7。５ｇ)、20g七水合結(jié)晶硫酸鎂和350mＬ水，將混合物在水浴上加熱到約85℃。同時制備20。5ｇ高錳酸鉀溶于70ｍL在充分攪拌下，將熱的高錳酸鉀溶液在3０min內(nèi)分批加入到對甲基乙酰苯胺的混合物中,以免氧化劑局部濃度過高破壞產(chǎn)物。加完后，繼續(xù)在85℃攪拌15miｎ混合物變成深棕色，趁熱用兩層濾紙抽濾除去二氧化錳沉淀,并用少量熱水洗滌二氧化錳。若濾液呈紫色，可加入2—３ｍL乙醇煮沸直至紫色消失，將濾液再用濾紙過濾一次。冷卻無色濾液,加２０％硫酸酸化至溶液呈酸性,此時應生成白色固體,抽濾，壓干，干燥后得到對乙酰氨基苯甲酸.計算收率,測定熔點.純品的熔點為2５0-２52℃對氨基苯甲酸的合成稱量上步得到的對乙酰氨基苯甲酸,將每克濕產(chǎn)物用5mL18%的鹽酸進行水解。將反應物置于250mＬ圓底燒瓶中,在石棉網(wǎng)上用小火緩緩回流30min。待反應物冷卻后，加入3０mL冷水，然后用10%氨水中和，使反應混合物對石蕊試紙恰成堿性，切勿使氨水過量。每30mL最終溶液加1ｍＬ冰醋酸,充分振搖后置于冰水浴中驟冷以引發(fā)結(jié)晶,必要時用玻棒摩擦瓶壁或放入晶種引發(fā)結(jié)晶。抽濾收集產(chǎn)物，干燥后以對甲苯胺為標準計算累計產(chǎn)率,測定產(chǎn)物的熔點。純品的熔點為１86—187℃。實驗得到的熔點略低一點(注1[注釋]對氨基苯甲酸不必重結(jié)晶,對產(chǎn)物重結(jié)晶的各種嘗試均未獲得滿意的結(jié)果，產(chǎn)物可直接用于合成苯佐卡因。［思考題］對甲苯胺用醋酸酐?；磻屑尤氪姿徕c的目的何在?對甲乙酰苯胺用高錳酸鉀氧化時，為何要加入硫酸鎂結(jié)晶?在氧化步驟中，若濾液有色，需要加入少量乙醇煮沸，發(fā)生了什么反應？在最后水解步驟中，用氫氧化鈉代替氨水中和可以嗎?中和后加入醋酸的目的何在？4。對氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）的合成［反應式］[試劑]對氨基苯甲酸（2g，0.014５moｌ)、95％乙醇(２５mL)、濃硫酸（2mL)、10%碳酸鈉溶液、乙醚、無水硫酸鎂．［實驗步驟]在1０0ｍL圓底燒瓶中,加入2ｇ對氨基苯甲酸和95％乙醇2５mL,旋轉(zhuǎn)燒瓶使大部分固體溶解。將燒瓶置于冰水浴中冷卻，加入2ｍL濃硫酸,立即產(chǎn)生大量沉淀(在接下來的回流中沉淀將逐漸溶解）,將反應混合物在水浴上攪拌、回流1h。將反應混合物轉(zhuǎn)入燒杯中,冷卻后分批加入1０％碳酸鈉溶液中和(約需１２mL)，可觀測到有氣體逸出，并產(chǎn)生泡沫（發(fā)生了什么反應？),直至加入碳酸鈉溶液后無明顯氣體釋放。反應混合物接近中性時，檢查溶液ｐH值，再加入少量碳酸鈉溶液至pＨ值為9左右.在中和過程中產(chǎn)生少量固體沉淀(生成了什么物質(zhì)？）.將溶液傾倒入分液漏斗中,并用少量乙醚洗滌固體后并入分液漏斗。向分液漏斗中加入40mL乙醚萃取,振搖后分出醚層.經(jīng)無水硫酸鎂干燥后,在水浴上蒸出乙醚和大部分乙醇,至殘留油狀物約2ｍＬ為止。殘留物用乙醇-水重結(jié)晶,計算收率,測定熔點。純品的熔點為９1-92℃［思考題］本實驗中加入濃硫酸后,產(chǎn)生的沉淀是什么物質(zhì)?試解釋之。酯化反應結(jié)束后,為什么要用碳酸鈉溶液而不用氫氧化鈉溶液進行中和?為什么不中和至pH為７而要使溶液pH為9左右？如何由對氨基苯甲酸為原料合成普魯卡因(procａｉｎｅ)？實驗七、阿魏酸哌嗪鹽和阿魏酸川芎嗪鹽的合成我國中藥資源豐富,從傳統(tǒng)的中藥中篩選出活性成分作為先導化合物，利用現(xiàn)代藥物化學研究原理對先導化合物進行藥物設計、合成，從中篩選出療效更好、副作用少、生物利用度高的藥物具有重要的理論意義和臨床應用價值。川芎嗪(Ｌigｕstrａziｎｅ,Ｌｉg）是川芎中主要活性成分，化學名為2,３，5,6－四甲基吡嗪，簡稱四甲基吡嗪（Tｅｔrameｔhylpyraｚｉnｅ，TMP），現(xiàn)已人工合成.藥理學研究表明,川芎嗪具有擴張血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善腦缺血等多種作用.川芎嗪衍生物的研究受到了人們的高度關注.阿魏酸是當歸、川芎等傳統(tǒng)活血化淤中草藥的主要有效成分之一，現(xiàn)已人工合成.藥理學研究表明，具有抑制血小板聚集、抑制5-羥色胺從血小板中釋放、阻止靜脈旁路血栓形成、抗動脈粥樣硬化、抗氧化、增強免疫功能等作用。阿魏酸分子結(jié)構(gòu)中含有羧基和酚羥基,具有較強的酸性.阿魏酸較難溶于冷水，可溶于熱水、乙醇、乙酸乙酯,易溶于乙醚.為增加阿魏酸的溶解度，以便于注射給藥,同時結(jié)合藥物拼合原理,人們利用阿魏酸的酸性,將其與無機堿（如NａOH）、有機堿（如哌嗪、川芎嗪)等成鹽，得到了阿魏酸鈉、阿魏酸哌嗪、阿魏酸川芎嗪等鹽類修飾物。其中阿魏酸鈉在臨床上主要用于動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎等血管性病癥的輔助治療；亦可用于偏頭痛、血管性頭痛的治療。阿魏酸哌嗪適用于各類伴有鏡下血尿和高凝狀態(tài)的腎小球疾病的治療,以及冠心病、腦梗死、脈管炎等疾病的輔助治療。阿魏酸川芎嗪具有抗血小板聚集、擴張微血管、解除血管痙攣、改善微循環(huán)、活血化淤作用；并對已聚集的血小板有解聚作用。一、實驗目的熟悉藥物拼合原理及其應用。掌握中藥有效成分的結(jié)構(gòu)修飾原理及其在新藥開發(fā)中應用。掌握阿魏酸哌嗪、阿魏酸川芎嗪的制備原理及操作方法。二、實驗內(nèi)容1.阿魏酸哌嗪鹽的合成。2．阿魏酸川芎嗪鹽的合成。3。阿魏酸哌嗪鹽和阿魏酸川芎嗪鹽的精制。三、實驗原理阿魏酸分子結(jié)構(gòu)中含有羧基和酚羥基，具有較強的酸性。阿魏酸較難溶于冷水，可溶于熱水、乙醇、乙酸乙酯,易溶于乙醚。為增加阿魏酸的溶解度,以便于注射給藥，同時結(jié)合藥物拼合原理，人們利用阿魏酸的酸性，將其與無機堿（如ＮaOＨ)、有機堿（如哌嗪、川芎嗪)等成鹽,得到了阿魏酸鈉、阿魏酸哌嗪、阿魏酸川芎嗪等鹽類修飾物.四、實驗設備、儀器磁力攪拌器、100mL圓底燒瓶、25０ｍL燒杯、布氏漏斗、抽濾瓶.五、化學試劑六水合哌嗪、鹽酸川芎嗪、無水乙醇、阿魏酸、蒸餾水、活性碳、NaOH。六、實驗步驟（一）、阿魏酸哌嗪鹽的合成與精制投料比化學試劑六水合哌嗪阿魏酸無水乙醇蒸餾水活性碳分子量（FW)投料量(ｇ)摩爾數(shù)（mｏl）１９4１。9４０.０11943。900．02６0ｍＬ適量2。操作步驟在圓底燒瓶中加入阿魏酸(３.９g,0.0２mol)、無水乙醇30mL,加熱溶解。在燒杯中加入六水合哌嗪(１．９4g，0.01ｍｏl),加乙醇10mL,加熱溶解備用。在攪拌下將哌嗪乙醇溶液趁熱加到阿魏酸乙醇溶液中，水浴溫度控制在60℃左右，再攪拌1h，冷卻，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌。干燥得阿魏酸哌嗪鹽白色針狀晶體4g左右，收率約為7５％。m。p．157-160（二）、阿魏酸川芎嗪鹽的合成與精制1。投料比化學試劑川芎嗪阿魏酸無水乙醇蒸餾水活性碳分子量(FＷ）投料量（g）摩爾數(shù)（mol）1３6１。360.011943.９0０。0260mＬ適量2.操作步驟在圓底燒瓶中加入阿魏酸（3。9g，0。02mol)、無水乙醇３０mL，加熱溶解.在燒杯中加入川芎嗪(1。36g，0．01moｌ），加乙醇7mL，加熱溶解備用。在攪拌下將川芎嗪乙醇溶液趁熱加到阿魏酸乙醇溶液中，水浴溫度控制在60℃左右，再攪拌1h，冷卻，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌.用２5％乙醇重結(jié)晶，干燥得阿魏酸川芎嗪鹽白色針狀晶體４g左右，計算收率。m．p。168—170[思考題]阿魏酸哌嗪鹽和阿魏酸川芎嗪鹽的設計原理是什么?請思考阿魏酸哌嗪鹽和阿魏酸川芎嗪鹽的含量測定方法。3。增加難溶性藥物的吸收，有那些方法？附錄一：生產(chǎn)工藝中避免使用和限制使用的溶劑藥物的合成和精制均涉及到溶劑的使用,尤其是合成工藝最后幾步反應和精制工藝中所使用的溶媒會影響原料藥的質(zhì)量，為了保障藥物的質(zhì)量和用藥安全，以及保護環(huán)境，需要對殘留溶劑進行控制。根據(jù)ICＨ（IｎｔｅｒnationaｌＣonｆerenceonHarmｏniｚａt(yī)ioｎofTｅchｎiｃalRequirementｓforRegｉstraｔioｎｏfPhaｒmacｅｕticalfoｒＨuｍａｎUse)關于溶劑殘留量指導原則（1997年12月2７日生效)的規(guī)定,結(jié)合美國藥典（ｔhｅUnitedStaｔesPharmacｏpoeia，USＰ）、英國藥典（BritishP