結晶操作方式

藥物分離與純化課程結晶操作方式大綱1.結晶操作方式2.結晶操作控制結晶操作

結晶操作既要滿足生產(chǎn)規(guī)模的要求，又要符合產(chǎn)品質量要求。

結晶過程分分批操作和連續(xù)結晶。連續(xù)結晶操作有很多顯著的優(yōu)點，特別是大規(guī)模生產(chǎn)更合理。優(yōu)點：(1)冷卻法及蒸發(fā)法(真空冷卻法除外)，采用連續(xù)結晶，操作費用低，經(jīng)濟性好。(2)結晶工藝簡化，相對容易保證質量。(3)生產(chǎn)周期短，節(jié)約勞動力費用。(4)結晶設備的生產(chǎn)能力可比分批操作提高數(shù)倍甚至數(shù)十倍。(5)操作參數(shù)相對穩(wěn)定，易于實現(xiàn)自動化控制。連續(xù)結晶的缺點(1)換熱面和器壁上容易產(chǎn)生晶垢，后期的操作條件和產(chǎn)品質量逐漸惡化，清理機會少于分批操作。(2)和操作良好的分批結晶相比，產(chǎn)品平均粒度較小。(3)操作控制上比分批結晶因難，要求嚴格。分批結晶

為了控制晶體的生長，獲得粒度較均勻的產(chǎn)品，必須盡一切可能防止不需要的晶核生成。

小心地將溶液的狀態(tài)控制在介穩(wěn)區(qū)內。有時可在適當時機向溶液中添加適量的晶種，使被結晶的溶質只在晶體表面上生長。用溫和的攪拌，使晶體較均勻地懸浮在整個溶液中，并盡量避免二次成核現(xiàn)象。不同的操作方式對分批冷卻結晶過程的影響：

1.速冷，不加晶種；

2.緩冷，不加晶種；

3.速冷，加晶種；

4.緩冷，加晶種。連續(xù)結晶操作要求：

1.符合質量要求的產(chǎn)品粒度分布；

2.高的生產(chǎn)強度；

3.盡量降低晶垢產(chǎn)生速度，以延長連續(xù)結晶的操作周期；

4.維持結晶器的操作穩(wěn)定性。連續(xù)結晶方法：1．細晶消除：根據(jù)淘析原理，在結晶器內部或下部建立一個澄清區(qū)，在此區(qū)域內，晶漿以很低的速度上流，細小晶粒則隨著溶液從澄清區(qū)溢流而出，進入細晶消除系統(tǒng)。以加熱或稀釋的辦法使之溶解，然后經(jīng)循環(huán)泵重新回到結晶器。2．產(chǎn)品粒度分級排料：將結晶器中流出的產(chǎn)品先流過分級排料器，小于產(chǎn)品分級粒度的晶體截留后返回結晶器繼續(xù)長大。3．清母液溢流：調節(jié)結晶器內晶漿密度的主要手段有時與細晶消除相結合。一部分排出結晶系統(tǒng)；另一部分則進入細晶消除系統(tǒng)，消除細晶后再回到結晶器中。結晶操作控制

㈠、過飽和度溶液的過飽和度是結晶過程的推動力，直接影響結晶速率和晶體質量；固體產(chǎn)品的內在質量（如純度）與其外觀性狀（如晶形、粒度等）密切相關。一般，晶形整齊和色澤潔白的固體產(chǎn)品，具有較高純度。必須根據(jù)產(chǎn)品在粒度大小、分布、晶形以及純度等方面的要求，選擇合適的結晶條件，并嚴格控制結晶過程。提高過飽和度，可提高結晶速率和收率。溶液黏度增大，雜質含量增加，可能會出現(xiàn)如下問題：①成核速率過快－>晶體細??；②結晶生長速率過快－>在晶體表面產(chǎn)生液泡－>結晶質量；③結晶器壁易產(chǎn)生晶垢－>影響結晶操作；④產(chǎn)品純度降低。

因此，過飽和度與結晶速率、成核速率、晶體生長速率及結晶產(chǎn)品質量之間存在著一定的關系，應根據(jù)具體產(chǎn)品的質量要求，確定最適宜的過飽和度。㈡、溫度生物大分子的結晶，一般在較低溫度條件下進行，以保證生物物質的活性，還可抑制細菌的繁殖。但溫度上升，溶液的黏度下降，可能會使結晶速率下降，因此應控制適宜的結晶溫度。㈢、晶漿濃度

提高晶漿濃度,促進溶液中溶質分子間的相互碰撞聚集，獲得較高的結晶速率和結晶收率。但相應雜質的濃度及溶液黏度也增大，懸浮液的流動性降低，不利于結晶析出；也可能造成晶體細小，使結晶產(chǎn)品純度較差，甚至形成無定形沉淀。因此，晶漿濃度應在保證晶體質量的前提下盡可能取較大值。對于生物大分子，通常選擇3%~5%的晶漿濃度比較適宜；對于小分子物質（如氨基酸類）則需要較高的晶漿濃度。㈣、流速較高的流速有利于過飽和度分布均勻，使結晶成核速率和生長速率分布均勻；提高流速有利于提高熱交換效率，抑制晶垢的產(chǎn)生；流速過高會造成晶體的磨損破碎。㈤、結晶時間包括過飽和溶液的形成時間、晶核的形成時間和晶體的生長時間?！^飽和溶液的形成時間與其方法有關，時間長短不同?！Ш说男纬蓵r間一般較短，而晶體的生長時間一般較長；在生長過程中，晶體不僅逐漸長大，而且還可達到整晶和養(yǎng)晶的目的?！Y晶時間一般要根據(jù)產(chǎn)品的性質、晶體質量的要求來選擇和控制。㈥、溶劑與pH值應使目標產(chǎn)物的溶解度較低，以提高結晶的收率。另外，溶劑的種類和pH值對晶形也有影響；案例：普魯卡因青霉素在水溶液中的結晶為方形晶體，而在醋酸丁酯中的結晶為長棒。因此，需通過實驗確定溶劑的種類和結晶操作的pH值，保證結晶產(chǎn)品質量和較高的收率。

㈦、晶種

加晶種進行結晶是控制結晶過程、提高結晶速率、保證產(chǎn)品質量的重要方法之一。工業(yè)上常用晶種起晶法：將溶液蒸發(fā)后冷卻至亞穩(wěn)定區(qū)的較低濃度，加入一定量和一定大小的晶種，使溶質在晶種表面生長。㈧、攪拌與混合增大攪拌速度，可提高成核速率攪拌利于溶質的擴散而加速晶體生長；但攪拌速率過快會造成晶體的剪切破碎，影響結晶產(chǎn)品質量。工業(yè)生產(chǎn)中，為獲得較好的混合狀態(tài)，同時避免晶體的破碎，一般通過大量的試驗，選擇攪拌槳的形式，確定適宜的攪拌速度，以獲得需要的晶體。采用直徑及葉片較大的攪拌槳，降低轉速，或采用氣體混合方式，以防止晶體破碎。㈨、結晶系統(tǒng)的晶垢

為防止晶垢的產(chǎn)生，或除去已形成的晶垢，一般可采用下述方法：①器壁內表面采用有機涂料，保持壁面光滑，可防止在器壁上進行二次成核而產(chǎn)生晶垢；②提高結晶系統(tǒng)中各部位的流體流速，并使流速分布均勻，消除低流速區(qū)內晶體沉積結垢；③外循環(huán)液體為