藥物制劑穩(wěn)定性與配伍變化(共82張PPT)精選

藥物制劑穩(wěn)定性與配伍(pèiwǔ)變化第一頁，共82頁。第一節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性1.掌握：藥物制劑穩(wěn)定性的研究意義及研究范疇影響藥物制劑穩(wěn)定性的主要因素及常用的穩(wěn)定化方法2.熟悉：藥物制劑穩(wěn)定性實驗(shíyàn)方法制劑中藥物的化學降解途徑3.了解：固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點第二頁，共82頁。一、概述(ɡàishù)藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物穩(wěn)定性三個方面?；瘜W穩(wěn)定性：指藥物由于水解、氧化等化學降解反應，使藥物含量(或效價）、色澤產生變化(biànhuà)。物理穩(wěn)定性：如混懸劑中藥物顆粒結塊、結晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等，主要是制劑的物理性能發(fā)生變化(biànhuà)。生物學穩(wěn)定性：一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產品變質、腐敗。第三頁，共82頁。（一）藥物制劑穩(wěn)定性的概念和研究意義1.概念：藥物制劑穩(wěn)定性系指藥物制劑從制備到使用期間保持其物理、化學、生物學和微生物學性質穩(wěn)定的能力。2.研究意義：保證藥物制劑的產品質量，保證用藥的安全有效減少(jiǎnshǎo)因制劑不穩(wěn)定而導致的經(jīng)濟損失第四頁，共82頁。（二）藥物制劑穩(wěn)定性的研究(yánjiū)范疇藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學、物理和生物學三方面化學穩(wěn)定性變化：藥物由于水解、氧化等化學降解反應，是藥物含量降低、色澤變化、藥劑中的藥物降解變質。物理穩(wěn)定性變化：物理性能發(fā)生變化，如溶液劑出現(xiàn)渾濁、沉淀，乳劑的分層，片劑的崩解等。生物學穩(wěn)定性變化：受微生物污染(wūrǎn)而導致的腐敗、變質等。第五頁，共82頁。（三）研究(yánjiū)藥物制劑穩(wěn)定性的任務研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務：探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施，同時研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法，制訂藥物產品的有效期，保證(bǎozhèng)藥物產品的質量，為新產品提供穩(wěn)定性依據(jù)。具體考察：環(huán)境因素（如濕度、溫度、光線、包裝材料等）和處方因素（如輔料、pH值、離子強度等）對藥物穩(wěn)定性的影響，篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。第六頁，共82頁。（四）藥物制劑穩(wěn)定性的化學(huàxué)動力學基礎反應級數(shù)：研究藥物降解的速率(sùlǜ)，首先遇到的問題是濃度對反應速率(sùlǜ)的影響。反應級數(shù)是用來闡明反應物濃度與反應速率(sùlǜ)之間的關系。反應級數(shù)有零級、一級、偽一級及二級反應，此外還有分數(shù)級反應。在藥物制劑的各類降解反應中，盡管有些藥物的降解反應機制十分復雜，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級反應處理。第七頁，共82頁。降解速度(sùdù)與濃度的關系：dC/dt為降解速度；k—反應速度(fǎnyìngsùdù)常數(shù)；C—反應物的濃度；n—反應級數(shù)；n=0為零級反應；n=1為一級反應；n=2為二級反應，以此類推。-dC/dt=kCn第八頁，共82頁。零級(línɡjí)反應零級反應速度與反應物濃度無關，而受其它因素如反應物的溶解度，或某些光化反應中光的照度(zhàodù)等影響。零級反應的微分速率方程為：-dC/dt=k0積分得：C=C0-k0tCo為t=0時反應物濃度；C為t時反應物的濃度；ko為零級速率常數(shù)(chángshù)，單位為mol.L-1s。C與t呈線性關系，直線的斜率為-ko，截距為Co。復方磺胺液體制劑的顏色消退符合零級反應動力學。第九頁，共82頁。一級反應(fǎnyìng)一級反應速率與反應物濃度的一次方成正比。其速率方程為： -dC/dt=kC 積分式為:lgC=kt/2.303+lgCo 式中，k為一級速率常數(shù)，其量綱(liànɡɡānɡ)為[時間]-1，單位為S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC與t作圖呈直線，直線的斜率為-k/2.303，截距為lgCo。第十頁，共82頁。通常將反應物消耗一半所需的時間為半衰期（halflife），記作t1/2，恒溫時，t1/2與反應物濃度無關。t1/2=0.693/k對于藥物降解(jiànɡjiě)，常用降解(jiànɡjiě)10%所需的時間，稱十分之一衰期，記作t0.9，恒溫時，t0.9也與反應物濃度無關。t0.9=0.1054/kk為一級速率常數(shù)如果反應速率與兩種反應物濃度的乘積成正比的反應，稱為二級反應。若其中一種反應物的濃度大大超過另一種反應物，或保持(bǎochí)其中一種反應物濃度恒定不變的情況下，則此反應表現(xiàn)出一級反應的特征，故稱為偽一級反應。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用為偽一級反應處理。第十一頁，共82頁。1.阿侖尼烏斯（Arrhenius）方程：大多數(shù)反應溫度對反應速率的影響比濃度(nóngdù)更為顯著，溫度升高時，絕大多數(shù)化學反應速率增大。Arrhenius經(jīng)驗公式：k=Ae-E/RT式中,A—頻率因子；E—活化能；R—氣體常數(shù)；K—速度常數(shù)溫度對反應速率的影響與藥物(yàowù)穩(wěn)定性預測第十二頁，共82頁。上式取對數(shù)形式為：lgk=-E/2.303RT+lgA或：lgk2/k1=-E/2.303R(1/T1-1/T2)溫度升高，導致(dǎozhì)反應的活化分子分數(shù)明顯增加，從而反應的速率加快，對不同的反應，溫度升高，活化能越大的反應，其反應速率增加得越多。第十三頁，共82頁。藥物(yàowù)穩(wěn)定性預測藥物穩(wěn)定性預測有多種方法，但基本的方法仍是經(jīng)典(jīngdiǎn)恒溫法，根據(jù)Arrhenius方程以lgk對1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率=-E/(2.303R),由此可計算出活化能E。若將直線外推至室溫，就可求出室溫時的速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10%所需的時間（即t0.9）或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度。第十四頁，共82頁。具體(jùtǐ)實驗：首先設計好實驗溫度與取樣時間。然后將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中，定時取樣測定其濃度（或含量），求出各溫度下不同時間藥物的濃度變化。以藥物濃度或濃度的其它函數(shù)對時間作圖，以判斷反應級數(shù)。若以lgC對t作圖得一直線(zhíxiàn)，則為一級反應。再由直線(zhíxiàn)斜率求出各溫度的速度常數(shù)，然后按前述方法求出活化能和t0.9。獲得預期(yùqī)結果的辦法：精心設計實驗對實驗數(shù)據(jù)進行正確的處理化學動力學參數(shù)（如反應級數(shù)、k、E、t1/2）的計算，有圖解法和統(tǒng)計學方法，后一種方法比較準確、合理。第十五頁，共82頁。（五）制劑中藥物的化學降解途徑水解：酯類、酰胺類（堿性>酸性，酯>酰胺）氧化(yǎnghuà)：酚、烯醇、芳胺、不飽和鍵等（金屬離子催化）其他（異構化、聚合、脫羧等）水解是藥物降解(jiànɡjiě)的主要途徑，主要有酯類（包括內酯）、酰胺類（包括內酯類）。1.酯類藥物的水解：含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應加速。特別在堿性溶液中，由于酯分子中氧的負電性比碳大，故?；粯O化，親核性試劑OH-易于進攻?；系奶荚?，而使酰-氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OH-反應，使反應進行完全。第十六頁，共82頁。鹽酸普魯卡因的水解，水解生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇。還有鹽酸可卡因、普魯本辛、硫酸阿托品、氫溴酸后馬托品等。酯類水解，往往使溶液的pH下降，有些酯類藥物滅菌后pH下降，即提示有水解可能。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內酯結構，可以(kěyǐ)產生水解。第十七頁，共82頁。酰胺類藥物水解(shuǐjiě)以后生成酸與胺。屬這類的藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡因、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類藥物。2.酰胺類藥物的水解(shuǐjiě)第十八頁，共82頁。（1）氯霉素氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。pH的影響(yǐngxiǎng)：pH2~7，pH對水解速度影響(yǐngxiǎng)不大；pH6，最穩(wěn)定；pH<2orpH>8，水解加速。脫氯的水解作用第十九頁，共82頁。溫度的影響氯霉素水溶液120C加熱，氨基物可能進一步發(fā)生分解生成對硝基苯甲醇。光的影響水溶液對光敏感(mǐngǎn)，在pH5.4暴露于日光下，變成黃色沉淀。（1）氯霉素氯霉素的有些分解產物可能使發(fā)生氧化、還原和縮合反應(fǎnyìng)產生的。第二十頁，共82頁。青霉素類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的-內酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。如氨芐青霉素在酸、堿性(jiǎnxìnɡ)溶液中，水解產物為氨芐青霉酰胺酸。頭孢菌素類藥物由于分子中同樣含有-內酰胺環(huán)，易于水解。如頭孢唑啉在酸與堿中都易水解失效。（2）青霉素和頭孢菌素(tóubāojūnsù)類（3）巴比妥類也屬于酰胺類藥物，在堿性(jiǎnxìnɡ)溶液中容易水解。有些酰胺類藥物，如利多卡因，臨近酰胺基有較大的基團，由于空間效應，故不易水解。第二十一頁，共82頁。阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性(jiǎnxìnɡ)溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加快。另外，如維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用。3.其他(qítā)藥物的水解第二十二頁，共82頁?？敲顾亍⒚卓ㄐ?、核糖霉素、妥布霉素、慶大霉素、大觀霉素、新霉素、巴龍霉素、鏈霉素等（一）pH的影響(yǐngxiǎng)第七十七頁，共82頁。潔霉素類、麥迪素霉、螺旋霉素、阿司匹林k—反應速度(fǎnyìngsùdù)常數(shù)；再由直線(zhíxiàn)斜率求出各溫度的速度常數(shù)，然后按前述方法求出活化能和t0.通常(tōngcháng)藥物異構化后，生理活性降低甚至沒有活性。混合濃度、混合順序及其穩(wěn)定性的影響一些半固體劑型如軟膏、霜劑，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質有關。第三十八頁，共82頁。第六十二頁，共82頁。堿性藥物（如碳酸氫鈉、氨茶堿等）生物學穩(wěn)定性變化：受微生物污染(wūrǎn)而導致的腐敗、變質等。聚合是兩個或多個分子結合在一起形成的復雜分子。第一節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性氧化是藥物變質最常見的反應，失去(shīqù)電子為氧化，在有機化學中常把脫氫稱氧化。藥物氧化分解常是自動氧化，即在大氣中氧的影響下進行緩慢的氧化過程。藥物的氧化作用與化學結構有關，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產生顏色或沉淀。有些藥物即使被氧化極少量，亦會色澤變深或產生不良氣味，嚴重影響藥品的質量，甚至成為廢品。氧化過程一般都比較復雜，有時一個藥物，氧化、光化分解、水解等過程同時存在。第二十三頁，共82頁。這類藥物分子中具有(jùyǒu)酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。1.酚類藥物(yàowù)2.烯醇類維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復雜。在有氧條件下，先氧化成去氫抗壞血酸，然后經(jīng)水解為2、3二酮古羅糖酸，此化合物進一步氧化為草酸與L-丁糖酸。在無氧條件下，發(fā)生脫水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介質中脫水作用比堿性介質快，實驗中證實有二氧化碳氣體(qìtǐ)產生。第二十四頁，共82頁。芳胺類如磺胺嘧啶鈉；吡唑酮類如氨基比林、安乃近；噻嗪類如鹽酸(yánsuān)氯丙嗪、鹽酸(yánsuān)異丙嗪等。這些藥物都易氧化，其中有些藥物氧化過程極為復雜，常生成有色物質。含有碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或D的氧化，是典型的游離基鏈式反應。易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對他們的影響，以保證產品質量。3.其他(qítā)類藥物第二十五頁，共82頁。1.異構化：一般分光學異構(opticalisomerization)和幾何異構(geometricisomerization)二種；通常(tōngcháng)藥物異構化后，生理活性降低甚至沒有活性。其他(qítā)反應光學異構化可分為外消旋化作用(racemization)和差向異構(epimerization)。左旋腎上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH4左右產生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，應選擇適宜的pH。左旋莨菪堿也可能外消旋化。外消旋化反應(fǎnyìng)經(jīng)動力學研究系一級反應(fǎnyìng)。第二十六頁，共82頁。差向異構化指具有多個不對稱碳原子上的基團發(fā)生異構化的現(xiàn)象(xiànxiàng)。四環(huán)素在酸性條件下，在4位上碳原子出現(xiàn)差向異構形成4差向四環(huán)素，治療活性比四環(huán)素低。毛果蕓香堿在堿性pH時，a-碳原子也存在差向異構化作用，生成異毛果蕓香堿，為偽一級反應。麥角新堿也能差向異構化，生成活性較低的麥角袂春寧(ergometrinine)。光學(guāngxué)異構化第二十七頁，共82頁。有些有機藥物，反式異構體與順式幾何(jǐhé)異構體的生理活性有差別。維生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多種維生素制劑中，維生素A除了氧化外，還可異構化，在2,6位形成順式異構化，此種異構體的活性比全反式低。

幾何異構化第二十八頁，共82頁。聚合是兩個或多個分子結合在一起形成的復雜分子。已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(fǎnyìng)，一個分子的-內酰胺環(huán)裂開與另一個分子反應(fǎnyìng)形成二聚物。此過程可繼續(xù)下去形成高聚物。據(jù)報告這類聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產生過敏反應(fǎnyìng)。噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400為溶劑制成注射液，可避免聚合，使本品在一定時間內穩(wěn)定。2.聚合(jùhé)(polymerization)第二十九頁，共82頁。對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進一步氧化變色。普魯卡因水解產物對氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產生二氧化碳(èryǎnghuàtàn)，故溶液及安瓿空間均應通以二氧化碳(èryǎnghuàtàn)。3.脫羧第三十頁，共82頁。（五）藥物制劑降解影響因素及穩(wěn)定化方法1.處方因素pH（pHm）和廣義酸堿催化（給質子為酸，得質子為堿）磷酸鹽、醋酸鹽緩沖液對青霉素類有催化，濃度(nóngdù)大、催化強溶劑（介電常數(shù)ε）：lgk=lgk∞－k’ZAZB/ε可知：同電荷（ZAZB>0）反應，ε↓→穩(wěn)定性↑（加有機溶劑甘油、乙醇等）異電荷（ZAZB<0）反應，ε↑→穩(wěn)定性↑（加水）；分子型（ZAZB=0）反應，ε不影響穩(wěn)定性。離子強度（μ）：lgk=lgk0+1.02ZAZBμ1/2表面活性劑：雙相作用（月桂醇硫酸鈉SLS提高苯佐卡因穩(wěn)定性；吐溫降低VD穩(wěn)定性）輔料：MS→阿司匹林穩(wěn)定性↓；PEG→氫化可的松↓第三十一頁，共82頁。許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定(juédìng)。pH對速度常數(shù)K的影響可用下式表示：k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]式中，k0-參與反應的水分子的催化速度常數(shù);kH+，kOH--H+和OH-離子的催化速度常數(shù)。在pH很低時，主要是酸催化，則上式可表示為：lgk=lgkH+pH（一）pH的影響(yǐngxiǎng)第三十二頁，共82頁。在pH很低時：主要是酸催化，則上式可表示為：lgk=lgkH+pH以lgk對pH作圖得一直線，斜率為-1。在pH較高時：設Kw為水的離子積即Kw=[H+][OH-]，lgk=lgkOH-+lgKw+pH 以lgk對pH作圖得一直線，斜率為+1，在此范圍內主要由OH-催化。這樣，根據(jù)上述動力學方程可以得到反應速度常數(shù)與pH關系(guānxì)的圖形，這樣圖形叫pH-速度圖。在pH-速度曲線圖最低點所對應的橫座標，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。第三十三頁，共82頁。pH-速度圖有各種形狀，一種是V型圖，藥物水解，典型的V型圖是不多見的。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范圍內的pH-速度圖與V型相似。某些藥物的pH-速度圖呈S型，如乙酰水楊酸水解pH-速度圖，鹽酸普魯卡因pH速度圖有一部分呈S型。這是因為pH不同，普魯卡因以不同的形式（即質子(zhìzǐ)型和游離堿型）存在。37℃普魯卡因(pǔlǔkǎyīn)pH-速度圖第三十四頁，共82頁。pHm值是溶液型制劑的處方設計中首先要解決的問題。計算公式：pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+實驗測定方法：保持處方中其他成分不變，配制一系列不同pH值的溶液，在較高溫度下（恒溫，例如60℃）下進行加速實驗。求出各種pH溶液的速度常數(shù)(k)，然后以lgk對pH值作圖，就可求出最穩(wěn)定的pH值。在較高恒溫下所得到的pHm一般(yībān)可適用于室溫，不致產生很大誤差。pHm的確定(quèdìng)：第三十五頁，共82頁。一般藥物的氧化(yǎnghuà)作用，也受H+或OH-的催化，這是因為一些反應的氧化(yǎnghuà)-還原電位依賴于pH值。對此可用醌與氫醌的例子說明。pH調節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個方面。如大部分生物堿在偏酸性溶液中比較穩(wěn)定，故注射劑常調節(jié)在偏酸范圍。但將它們制成滴眼劑，就應調節(jié)在偏中性范圍，以減少刺激性，提高療效。第三十六頁，共82頁。一些(yīxiē)藥物的最穩(wěn)定pH第三十七頁，共82頁。（二）廣義酸堿催化(cuīhuà)的影響按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質子的物質叫廣義的酸，接受質子的物質叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。這種催化作用叫廣義的酸堿催化(Generalacid-basecatalysis)或一般(yībān)酸堿催化。許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。第三十八頁，共82頁。為了觀察緩沖液對藥物的催化作用，可用增加緩沖劑的濃度但保持鹽與酸的比例(bǐlì)不變（使pH恒定）的方法，配制一系列的緩沖溶液，然后觀察藥物在這一系列緩沖溶液中的分解情況，如果分解速度隨緩沖劑濃度的增加而增加，則可確定該緩沖劑對藥物有廣義的酸堿催化作用。為了減少這種催化作用的影響，在實際生產處方中，緩沖劑應用盡可能低的濃度或選用沒有催化作用的緩沖系統(tǒng)。（二）廣義酸堿催化(cuīhuà)的影響（三）溶劑(róngjì)的影響對于水解的藥物，有時采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。含有非水溶劑的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。第三十九頁，共82頁。在制劑處方中，往往加入電解質調節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調接pH。因而存在離子強度對降解(jiànɡjiě)速度的影響，這種影響可用下式說明：式中，k——降解(jiànɡjiě)速度常數(shù)；ko——溶液無限稀(=0)時的速度常數(shù)；——離子強度；ZAZB——溶液中藥物所帶的電荷。以lgk對μ1/2作圖可得一直線，其斜率為1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。（四）離子(lízǐ)強度的影響lgk=lgko+1.02ZAZBμ1/2第四十頁，共82頁。（五）表面(biǎomiàn)活性劑的影響一些容易水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加，如苯佐卡因易受堿催化水解，在5%的十二烷基硫酸鈉溶液(róngyè)中，30C時的t1/2增加到1150分鐘（不加十二烷基硫酸鈉時則為64分鐘）。這是因為表面活性劑在溶液(róngyè)中形成膠束（膠團），苯佐卡因增溶在膠束周圍形成一層所謂“屏障”，阻止OH—進入膠束，而減少其對酯鍵的攻擊，因而增加苯佐卡因的穩(wěn)定性。但要注意，表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩(wěn)定性下降。故須通過實驗，正確選用表面活性劑。第四十一頁，共82頁。（六）處方(chǔfāng)中基質或賦形劑的影響一些半固體劑型如軟膏、霜劑，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質有關。有人評價(píngjià)了一系列商品基質對氫化可的松的穩(wěn)定性的關系，結果聚氧乙二醇能促進該藥物的分解，有效期只有6個月。栓劑基質聚氧乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產生水楊酸和乙酰聚乙二醇。第四十二頁，共82頁。維生素U片采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產品變色，若應用磷酸氫鈉，再輔以其它措施，產品質量則有所提高。一些片劑的潤滑劑對乙酰水楊酸的穩(wěn)定性有一定影響。硬酯酸鈣、鎂可能與乙酰水楊酸反應形成相應的乙酰水楊酸鈣及乙酰水楊酸鎂，提高了系統(tǒng)的pH，使乙酰水楊酸溶解度增加，分解速度加快。因此生產乙酰水楊酸片時(piànshí)不應使用硬脂酸鎂這類潤滑劑，而須用影響較小的滑石粉或硬脂酸。第四十三頁，共82頁。2.環(huán)境因素溫度：Van’tHoff（↑10℃，速度增加2~4倍，經(jīng)驗式）Arrhenius（定量公式，lgk=-E/2.303RT+lgA）光線（輻射能）：波長短，能量高（避光）空氣（氧氣）：通惰性氣體（N2、CO2），加抗氧劑金屬離子（催化）：選優(yōu)質原輔料，加金屬螯合劑溫度和水分（對固體制劑）包裝材料（玻璃、金屬、塑料、橡膠等）塑料特征(tèzhēng)：透氣、透濕、吸附（藥包材的“裝樣試驗”）第四十四頁，共82頁。（一）溫度(wēndù)的影響一般來說，溫度升高，反應速度加快。根據(jù)Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10C，反應速度約增加2-4倍。不同(bùtónɡ)反應增加的倍數(shù)可能不同(bùtónɡ)，故上述規(guī)則只是一個粗略的估計。溫度對于反應速度常數(shù)的影響，Arrhenius提出的方程（見本章），定量地描述了溫度與反應速度之間的關系，是藥物穩(wěn)定性預測的主要理論依據(jù)。第四十五頁，共82頁。藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時應考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。有些產品在保證完全(wánquán)滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。那些對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生產制品，要根據(jù)藥物性質，設計合適的劑型（如固體劑型），生產中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時產品要低溫貯存，以保證產品質量。第四十六頁，共82頁。光能激發(fā)氧化反應，加速藥物的分解。光子的能量與波長成反比，因此(yīncǐ)，紫外線更易激發(fā)化學反應，加速藥物的分解。有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產生分解的反應叫光化降解(photodegradation)，其速度與系統(tǒng)的溫度無關。這種易被光降解的物質叫光敏感物質。硝普鈉是一種強效速效降壓藥，實驗表明本品2%的水溶液用100C或115C滅菌20分鐘，都很穩(wěn)定，但對光極為敏感，在陽光下照射10分鐘就分解13.5%，顏色也開始變化，同時pH下降。室內光線條件下，本品半衰期為4小時。（二）光線(guāngxiàn)的影響第四十七頁，共82頁。光敏感的藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯吡啶等，藥物結構與光敏感性可能有一定的關系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物，一般對光敏感。對于光敏感的藥物制劑，制備過程中要避光操作，選擇包裝(bāozhuāng)甚為重要。這類藥物制劑應采用棕色玻璃瓶包裝(bāozhuāng)或容器內襯墊黑紙，避光貯存。第四十八頁，共82頁。大氣中的氧是引起藥物制劑(zhìjì)氧化的重要因素。大氣中的氧進入制劑(zhìjì)的主要途徑：①氧在水中有一定的溶解度，在平衡時，0C為10.19ml/L，25C為5.75ml/L，50C為3.85ml/L。100C水中幾乎就沒有氧存在。②在藥物容器空間的空氣中，也存在著一定量的氧，各種藥物制劑(zhìjì)幾乎都有與氧接觸的機會。（三）空氣(kōngqì)（氧）的影響對于(duìyú)液體制劑：在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮氣，置換其中的空氣，但一定要充分通氣。對于(duìyú)固體藥物，除通惰性氣體外，也可采取真空包裝。第四十九頁，共82頁。藥物的氧化降解常為自動氧化，在制劑中只要有少量氧存在，就能引起這類反應，因此還必須加入抗氧劑(antioxidants)。一些抗氧劑本身為強還原劑，它首先被氧化而保護主藥免遭氧化，在此過程(guòchéng)中抗氧劑逐漸被消耗（如亞硫酸鹽類）。另一些抗氧劑是鏈反應的阻化劑，能與游離基結合，中斷鏈反應的進行，在此過程(guòchéng)中其本身不被消耗?？?/p>

氧

劑第五十頁，共82頁?？寡鮿┛煞譃樗苄钥寡鮿┡c油溶性抗氧劑兩大類，這些抗氧劑的名稱、分子式和用量見列表，其中油溶性抗氧劑具有阻化劑的作用。此外還有一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸(línsuān)等。使用抗氧劑（包括協(xié)同劑）時，還應注意主藥是否與此發(fā)生相互作用。第五十一頁，共82頁。第五十二頁，共82頁。來源：主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。微量金屬離子（如銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等）對自動氧化反應有顯著的催化作用，如0.0002mol/L的銅能使維生素C氧化速度增大10000倍。機理主要是縮短氧化作用的誘導期，增加(zēngjiā)游離基生成的速度。解決辦法：應選用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具；同時還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應用，效果更佳。（四）金屬離子(lízǐ)的影響第五十三頁，共82頁。水是化學反應的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成(xíngchéng)一層液膜，分解反應就在膜中進行。無論是水解反應，還是氧化反應，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素鈉鹽、氨芐青霉素鈉、對氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（CRH%）的大小。氨芐青霉素極易吸濕，其臨界相對濕度僅為47%，如果在相對濕度（RH%）75%的條件下，放置24小時，可吸收水分約20%，同時粉末溶化。這些原料藥物的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快。（五）濕度(shīdù)和水分的影響第五十四頁，共82頁。包裝設計的目的：排除藥物在貯藏（室溫）環(huán)境中由熱、光、水汽(shuǐqì)及空氣（氧）等因素的干擾；同時防止包裝材料與藥物制劑的相互作用。包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。（六）包裝材料的影響(yǐngxiǎng)第五十五頁，共82頁。玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用(zuòyòng)，不能使氣體透過，為目前應用最多的一類容器。但它有二個缺點，即釋放堿性物質和脫落不溶性玻璃碎片。這些問題對注射劑特別重要。棕色玻璃能阻擋波長小于470nm的光線透過，故光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。包裝材料塑料(sùliào)是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一類高分子聚合物的總稱。藥用包裝塑料(sùliào)應選用無毒塑料(sùliào)制品。但塑料(sùliào)容器也存在三個問題：透氣性、透濕性、吸著性。第五十六頁，共82頁。3.其他(qítā)穩(wěn)定化方法改進劑型（液→固）和工藝（濕法→干法）包裹或包合（微囊、CD包合物、包衣等）穩(wěn)定衍生物（藥化手段(shǒuduàn)）改善包裝和加干燥劑等第五十七頁，共82頁。（五）穩(wěn)定性試驗方法基本要求：中試(zhōnɡshì)樣品、質標一致、方法專屬可靠。1）影響因素試驗（去包裝，一批樣品，10天內）高溫、高濕、強光2）加速試驗（上市包裝，三批樣品，6個月內）試驗條件：40±2℃，75±5%RH3）長期試驗（留樣觀察，三批樣品，36個月內）試驗條件：按產品要求（不得用“室溫”）第五十八頁，共82頁。穩(wěn)定性重點(zhòngdiǎn)考查項目第五十九頁，共82頁。第六十頁，共82頁。第二節(jié)藥物制劑的配伍(pèiwǔ)變化1.掌握：藥物制劑配伍變化的含義藥劑學配伍變化的內容藥物制劑配伍變化的處理(chǔlǐ)原則與方法2.熟悉：注射劑配伍變化的主要原因藥物制劑配伍變化的研究方法3.了解：體內藥物相互作用第六十一頁，共82頁。（一）概述(ɡàishù)1.概念：在制劑生產或臨床用藥過程中，將兩種或兩種以上的藥物混合在一起稱為配伍。藥物配伍應用后在理化性質或生理效應(xiàoyìng)方面產生的變化稱為藥物配伍變化。藥物配伍應用其中不利于生產、應用和治療的藥物配伍變化稱為配伍禁忌。第六十二頁，共82頁。2.藥物配伍用藥的目的使藥物之間產生協(xié)同作用(zuòyòng)，增強療效（如磺胺類藥物與甲氧芐氨嘧啶合用）；減少毒副作用(zuòyòng)、減少或延緩耐藥性的發(fā)生（如阿莫西林與克拉維酸鉀配伍連用）；利用相反的藥性或藥物間的拮抗作用(zuòyòng)以克服藥物的毒副作用(zuòyòng)（嗎啡鎮(zhèn)痛時常配伍阿托品）；為預防或治療合并癥而配伍其他藥物（如長期應用苯妥英鈉應配伍使用葉酸和維生素B12）。第六十三頁，共82頁。3.藥物配伍變化的類型1）按配伍變化的性質分：療效學配伍變化、物理化學配伍變化2）按藥物的特點及臨床用藥情況分類：藥劑學配伍變化、藥理學配伍變化3）按配伍變化發(fā)生(fāshēng)的部位分類：體外配伍變化、體內物理變化第六十四頁，共82頁。（二）體外配伍(pèiwǔ)變化1.物理配伍變化物理配伍變化系指藥物在制備、貯存過程中，發(fā)生分散狀態(tài)或物理性質的改變，造成藥物制劑不符合(fúhé)質量標準或醫(yī)療要求。溶解度的改變潮解、液化和結塊分散狀態(tài)或粒徑變化第六十五頁，共82頁。2.化學配伍變化：指藥物配伍時，藥物間發(fā)生了氧化、還原、水解、分解、復分解、縮合和聚化等化學反應(huàxuéfǎnyìng)，使藥物出現(xiàn)了不同程度的降解，影響藥物制劑的外觀、質量和療效，甚至產生毒副作用。變色渾濁和沉淀pH值改變、水解反應、生物堿鹽溶液、復分解產氣因發(fā)生分解反應而使藥物含量或效價下降發(fā)生爆炸第六十六頁，共82頁。3.注射劑配伍變化注射劑配伍變化的類型注射液的配伍變化主要表現(xiàn)(biǎoxiàn)為可見和不可見的兩種變化現(xiàn)象?？梢姡夯鞚?、沉淀、結晶、變色或產氣等不可見：藥物的水解、分解和效價下降等引起注射劑配伍變化的原因溶劑組成的改變pH值的改變緩沖容量原輔料的純度和鹽析作用成分之間發(fā)生反應(fǎnyìng)混合濃度、混合順序及其穩(wěn)定性的影響離子作用氧與二氧化碳的影響第六十七頁，共82頁。（三）體內(tǐnèi)藥物相互作用1.吸收過程中的藥物相互作用：吸收部位藥物之間的物理化學反應胃腸道pH值變化胃排空(páikōnɡ)速率與腸蠕動其他2.分布過程中的藥物相互作用3.代謝過程中的藥物相互作用：酶促作用、酶抑作用4.排泄過程中的藥物相互作用5.藥效學的相互作用：協(xié)同作用、拮抗作用第六十八頁，共82頁。分類藥物配伍藥物配伍使用結果青霉素類青霉素鈉、鉀鹽；氨芐西林類；阿莫西林類喹諾酮類、氨基糖苷類、（慶大霉素除外）、多黏菌類效果增強四環(huán)素類、頭孢菌素類、大環(huán)內酯類、氯霉素類、慶大霉素、利巴韋林、培氟沙星相互拮抗或療效相抵或產生副作用，應分別使用、間隔給藥維生素C、維生素B、羅紅霉素、Vc多聚磷酸酯、磺胺類、氨茶堿、高錳酸鉀、鹽酸氯丙嗪、B族維生素、過氧化氫沉淀、分解、失敗第六十九頁，共82頁。分類藥物配伍藥物配伍使用結果頭孢菌素類“頭孢”系列氨基糖苷類、喹諾酮類效果增強毒性增強青霉素類、潔霉素類、四環(huán)素類、磺胺類相互拮抗或療效相抵或產生副作用，應分別使用、間隔給藥維生素C、維生素B、磺胺類、羅紅霉素、氨茶堿、氯霉素、氟苯尼考、甲砜霉素、鹽酸強力霉素

強利尿藥、含鈣制劑沉淀、分解、失敗與頭孢噻吩、頭孢噻呋等頭孢類藥物配伍會增加毒副作用第七十頁，共82頁。氨基糖苷類卡那霉素、阿米卡星、核糖霉素、妥布霉素、慶大霉素、大觀霉素、新霉素、巴龍霉素、鏈霉素等抗生素類本品應盡量避免與抗生素類藥物聯(lián)合應用，大多數(shù)本類藥物與大多數(shù)抗生素聯(lián)用會增加毒性或降低療效青霉素類、頭孢菌素類、潔霉素類、TMP療效增強堿性藥物（如碳酸氫鈉、氨茶堿、、等）、硼砂療效增強，但毒性也同時增強Vc、Vb療效減弱氨基糖苷同類藥物、頭孢菌素類、萬古霉素毒性增強大觀霉素氯霉素、四環(huán)素拮抗作用，療效抵消卡那霉素、慶大霉素其他抗菌藥物不可同時使用第七十一頁，共82頁。大環(huán)內酯類紅霉素、羅紅霉素、硫氰酸紅霉素、替米考星、吉他霉素（北里霉素）、泰樂菌素、替米考星、乙酰螺旋霉素、阿齊霉素潔霉素類、麥迪素霉、螺旋霉素、阿司匹林降低療效青霉素類、無機鹽類、四環(huán)素類沉淀、降低療效堿性物質增強穩(wěn)定性、增強療效酸性物質不穩(wěn)定、易分解失效第七十二頁，共82頁。四環(huán)素類土霉素、四環(huán)素（鹽酸四環(huán)素）、金霉素（鹽酸金霉素）、強力霉素（鹽酸多西環(huán)素、脫氧土霉素）、米諾環(huán)素（二甲胺四環(huán)素）甲氧芐啶、三黃粉穩(wěn)效含鈣、鎂、鋁、鐵的中藥如石類、殼貝類、骨類、礬類、脂類等，含堿類，含鞣質的中成藥、含消化酶的中藥如神曲、麥芽、豆鼓等，含堿性成分較多的中藥如硼砂等不宜同用，如確需聯(lián)用應至少間隔2小時其他藥物四環(huán)素類藥物不宜與絕大多數(shù)其他藥物混合使用氯霉素類氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考喹諾酮類、磺胺類、呋喃類毒性增強青霉素類、大環(huán)內酯類、四環(huán)素類、多黏菌素類、氨基糖苷類、氯丙嗪、潔霉素類、頭孢菌素類、維生素B類、鐵類制劑、免疫制劑、環(huán)林酰胺、利福平拮抗作用，療效抵消堿性藥物（如碳酸氫鈉、氨茶堿等）分解、失效第七十三頁，共82頁。喹諾酮類砒哌酸、“沙星”系列青霉素類、鏈霉素、新霉素、慶大霉素療效增強潔霉素類、氨茶堿、金屬離子（如鈣、鎂、鋁、鐵等）沉淀、失效四環(huán)素類、氯霉素類、呋喃類、羅紅霉素、利福平療效降低頭孢菌素類毒性增強磺胺類磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲惡唑、磺胺對甲氧嘧啶、磺胺間甲氧嘧啶、磺胺噻唑青霉素類沉淀、分解、失效頭孢菌素類療效降低氯霉素類、羅紅霉素毒性增強TMP、新霉素、慶大霉素、卡那霉素療效增強