鎮(zhèn)靜催眠藥(中樞藥理)

本章重點(diǎn)：1、地西泮的作用及其機(jī)制、臨床應(yīng)用及用藥注意事項(xiàng)2、苯二氮卓類和巴比妥類的異、同點(diǎn)1目前一頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)2目前二頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)Sedative:緩解煩躁不安→安靜

劑量入睡困難/容易↑覺醒次數(shù)/減少睡眠時(shí)間短/長(zhǎng)

Hypnotics:改善睡眠障礙夜驚、夜游癥

→促進(jìn)與維持近似生理睡眠小劑量↑劑量3目前三頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)生理性睡眠NREMS：4期與夜驚、夜游癥有關(guān)REMS：夢(mèng)境、反跳現(xiàn)象

藥物性睡眠1.改善睡眠障礙：縮短睡眠誘導(dǎo)時(shí)間、延長(zhǎng)睡眠時(shí)間、↑覺醒閾、減少覺醒次數(shù)、縮短N(yùn)REMS4期→夜驚、夜游癥。2.縮短REMS→反跳現(xiàn)象4目前四頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)催眠藥應(yīng)用原則：1.消除誘因：環(huán)境、生活習(xí)慣、遺傳、藥物、疾病等2.藥物：健康人暫時(shí)性或老年人間斷性失眠，用最低有效量、短期應(yīng)用、交替應(yīng)用3.長(zhǎng)期失眠用非藥物治療（心理療法），輔以藥物5目前五頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)第一節(jié)苯二氮類（benzodiazepines,BZs）圖15-11，4苯并二氮類14437216目前六頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)表15-1苯二氮類的結(jié)構(gòu)、半衰期和劑量比較表

7目前七頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)

地西泮（diazepam，安定）

氟西泮（flurazepam,氟安定）

氯氮（chlordiazepoxide）

奧沙西泮（oxazepam）

三唑侖（triazolam）

8目前八頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)

地西泮30-60h奧沙西泮5-10h氟西泮50-100h三唑侖2-4h氯氮唑5-10h去甲地西泮地莫西泮去甲氯氮唑羥乙基氟西泮去烷基氟西泮50hα-羥代謝物結(jié)合物腎排泄圖15-3BZs生物轉(zhuǎn)化過程長(zhǎng)效；中效；短效;活性代謝產(chǎn)物；9目前九頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)

地西泮

（diazepam，安定）10目前十頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)【作用與應(yīng)用】

1.抗焦慮（焦慮模型）、暫時(shí)記憶缺失、鎮(zhèn)靜焦慮狀態(tài)、焦慮癥;麻醉前給藥、心臟電擊復(fù)律和內(nèi)窺鏡檢查前給藥2.催眠:

↓入睡潛伏期、↓夜間覺醒次數(shù)、↑睡眠時(shí)間，醒后自覺精力恢復(fù)

延長(zhǎng)NREM的2期、縮短

4相。

失眠癥、小兒夜驚、夜游癥11目前十一頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)大鼠獎(jiǎng)懲沖突實(shí)驗(yàn)（焦慮模型）大白鼠、燈光、竹桿、食物、電柵板?條件反射：閃光→踩桿→食物（獎(jiǎng)賞）?破壞條件反射：閃光→踩桿→電擊足部（懲罰）閃光→→（焦慮）?小劑量地西泮：閃光→踩桿→抗焦慮12目前十二頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)

焦慮反應(yīng)、焦慮癥

焦慮是一種N官能癥，NS無明顯形態(tài)改變;是一種心理現(xiàn)象。當(dāng)預(yù)感到某種困難、危險(xiǎn)將來臨時(shí)所產(chǎn)生的緊張不安、擔(dān)憂、害怕的情緒體驗(yàn)，亦有植物NS功能紊亂。適度的焦慮屬正常的反應(yīng)（焦慮反應(yīng)）。焦慮反應(yīng)過度或沒有明顯原因經(jīng)常出現(xiàn)的焦慮，認(rèn)為是焦慮癥。

女，因晉職稱，提心吊膽、煩躁不安、胃部飽滿、腹脹難受；心慌胸悶、呼吸急促、嘆息、出汗、睡眠差、記憶減退

措施：自我調(diào)節(jié)、心態(tài)平衡、心理免疫力、深呼吸、聽音樂、欣賞大自然美景……；

鎮(zhèn)靜藥物：地西泮…..13目前十三頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)

3.抗驚厥：破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱、藥物中毒等多種原因所致驚厥。地西泮、三唑侖。

4.抗癲癇：癲癇持續(xù)狀態(tài)-地西泮、癲癇小發(fā)作-硝西泮、多種癲癇類型--氯硝西泮等

5.肌肉松弛：中樞性。腦血管意外、脊髓損傷等所致肌強(qiáng)直；局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損及內(nèi)窺鏡檢查所致肌痙攣。地西泮14目前十四頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)作用機(jī)制

1.中樞有與BZs結(jié)合的位點(diǎn)，分布在皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、中腦以及腦干、脊髓處；其位點(diǎn)的分布

與GABAA–R基本一致。2.1）

BZs+BZ-R

復(fù)合物

↑GABA能N傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)

2）有其他機(jī)制參與GABAA–R阻斷藥比庫庫林（bicuculline）BZs-R阻斷藥氟馬西尼15目前十五頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)

圖15-3

GABAA-R—BZ-R—氯離子通道（配體門控離子通道受體）GABABZs巴比妥類印防己毒素N甾體GABAGABABZsCl通道16目前十六頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)：

圖15-2GABAA受體在細(xì)胞膜上的模式圖

作用機(jī)制

α亞基

β亞基GABA結(jié)合位點(diǎn)BZs結(jié)合位點(diǎn)

17目前十七頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)↑

GABA能N傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)

+BZ-R

[BZ+BZ-R]復(fù)合物↓

↑GABA與GABAAR結(jié)合↓

Clˉ通道開放頻率↑↓↑Clˉ通道內(nèi)流↓細(xì)胞內(nèi)超極化↓→突觸后抑制

抗焦慮、鎮(zhèn)靜、記憶缺失催眠、抗驚厥、抗癲癇、中樞肌松BZs18目前十八頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】1.副反應(yīng)：頭昏、嗜睡、乏力2.長(zhǎng)期大劑量：耐受性、依賴性3.孕婦、哺乳婦忌用3.急性中毒：昏迷、呼吸抑制。

解毒藥：BZ-R拮抗藥，氟馬西尼（flumazenil）與BZs位點(diǎn)結(jié)合→競(jìng)爭(zhēng)性拮抗地西泮作用，用于BZs中毒的診斷和治療。對(duì)巴比妥類的中樞抑制無對(duì)抗作用。19目前十九頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)

第二節(jié)巴比妥類（Barbiturates）

苯巴比妥異戊巴比妥司可巴比妥硫噴妥5巴比妥酸20目前二十頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)表15-221目前二十一頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)【作用及應(yīng)用】

?中樞抑制作用（普遍性）

鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇、麻醉、抑制呼吸和循環(huán)、昏迷、死亡。

?

GABA能N功能：延長(zhǎng)Cl-通道開放時(shí)間；擬GABA作用。22目前二十二頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)作用和應(yīng)用1.鎮(zhèn)靜催眠：苯巴比妥、司可巴比妥等2.抗驚厥和抗癲癇：苯巴比妥3.麻醉：誘導(dǎo)麻醉-硫噴妥靜脈麻醉-硫賁妥基礎(chǔ)麻醉-巴比妥類麻醉前給藥-苯巴比妥、異戊苯巴比妥23目前二十三頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)【不良反應(yīng)】1.后遺效應(yīng)2.過敏反應(yīng)3.反跳現(xiàn)象：縮短快動(dòng)眼睡眠時(shí)相4.耐受性、依賴性5.急性中毒24目前二十四頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)BZs與巴比妥類比較：①↑劑量，無麻醉作用②治療指數(shù)高、安全范圍大、中樞抑制作用選擇性高③反跳現(xiàn)象輕、依賴性輕④無肝藥酶誘導(dǎo)作用25目前二十五頁\總數(shù)二十六頁\編于二十一點(diǎn)第三節(jié)其他鎮(zhèn)靜催