作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物

作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物第一頁，共43頁。血液的流動性與凝固性的調(diào)節(jié)：

概述凝血與抗凝機制；纖維蛋白溶解系統(tǒng)與抗纖溶機制

重要因子：內(nèi)源性ProteinC&S:Va,VIIIa,XaAT-III:IIa,IXa,Xa,XIa,XIIaHemostasis第二頁，共43頁。內(nèi)源性凝血系統(tǒng)(Intrinsic)外源性凝血系統(tǒng)(Extrinsic)

KaⅫⅫa

HMW-KHMW-K

Pre--KⅪⅪa

ⅧⅧaCa2++PL+PF3Ⅹ

ⅩaⅤa

+Ca2++

PLⅩⅢaCa2+ⅩⅢⅡ(凝血酶原）

Ⅱa(凝血酶）I（纖維蛋白原）I'(可溶性)I（難溶性纖維蛋白）ⅦⅦaKaⅫaCa2+Ⅲ+Ca2++PL肝素和AT-Ⅲ滅活的因子香豆素類抑制的因子第三頁，共43頁。

血栓形成Thrombosis血管壁損傷、內(nèi)皮細胞的損傷，抗栓能力減弱動脈粥樣硬化、動脈炎、靜脈內(nèi)膜炎、高脂血、高血壓、免疫反應(yīng)血液成分改變，血小板活化、凝血因子激活、纖維蛋白形成血流狀態(tài)的改變：緩慢、停滯、局部形成渦流血栓形成過程血小板黏附---活化聚集---血液凝固、纖維蛋白形成第四頁，共43頁。ChemicalmediatorsReleasedbyplateletsPlateletscoverandadheretoexposedsubendothelialsurface+ActivationofcoagulationfactorsinplasmaProthrombin(II)Thrombin(IIa)Fibrinogen(I)Fibrin1234FormationofahemostaticplugDamagetovesselexposecollagentosubendotheliumPlateletadhesionandreleaseofgranulesPlateletaggregationandformationoffibrinplug132第五頁，共43頁。第六頁，共43頁。TXA2TXA2AspirinAAPGG2,PGH2PlateletTXA2bindstoreceptorsonotherplateletstherebyinitiatingreleaseofadditionalaggregatingagents.DAGIP3ATPcAMP5`-AMPDipyridamolePGI25-HTADPBalancebetweenlevelsofPGI2andTXA2influenceswhetherplateletaggregatesorcirculatesfreelyHealthy,intactendotheliumreleasesPGI2intoplasma.PGI2bindstoplateletmembranereceptorscausingsynthesisofcAMP.cAMPinhibitsreleaseofgranulescontainingaggregatingagents.Thrombin,TXA2andexposedcollagencausereleaseofAAfromplateletmembrane.TXA2issynthesizedfromAAandreleasedfromtheplatelet.Thispathwayisinhibitedbyaspirin.EndothelialcellsCollagenfibersGranules第七頁，共43頁。血管壁損傷膠原暴露內(nèi)源性凝血過程啟動顆粒釋放血小板粘附ADP花生四烯酸PGG2PGH2TXA2PGI2IIacAMPATPACPLA2纖維蛋白原纖維蛋白COX血小板內(nèi)血管壁內(nèi)纖溶酶原纖溶酶XIIa，Ka，激活因子SK，UK，t-PA溶解血小板聚集抑制+第八頁，共43頁。三、抗血小板藥（Antiplateletdrugs）

抗栓藥（Antithromboticdrugs）一、抗凝血藥（Anticoagulants）二、纖維蛋白溶解藥(Fibrinolytics)第九頁，共43頁。

抗栓藥（antithromboticdrugs）一、抗凝血藥（Anticoagulants）肝素Heparin水蛭素Hirudin香豆素類Coumarin二、纖維蛋白溶解藥(Fibrinolytics)鏈激酶:Streptokinase尿激酶:Urokinase組織型纖維蛋白溶酶原激活劑:t-pA,(Humantissue-typeplasminogenactivator)第十頁，共43頁。一、化學：強酸性，具強負電荷（抗凝作用基礎(chǔ)）。特效解毒劑：魚精蛋白（堿性，強正電荷）。二、體內(nèi)過程：高極性，大分子→靜脈注射給藥?？鼓?Anticoagulants)肝素(Heparin)注射用抗凝血藥GlcNsulfateGlcNsulfateGlcNsulfateIdUAsulfateIdUAGlcUAGlcNAc三、體內(nèi)、體外均有抗凝作用。第十一頁，共43頁。Sensitivityofcoagulationscreeningteststofactordeficiency第十二頁，共43頁。Fig.

EffectsofTETandFANonthehumanplasmacoagulationtime.部分激活血凝素時間activatedpartialthromboplastintime(APTT):內(nèi)源凝集途徑.Cephaline;CaCl2凝血素時間prothrombintime(PT):外源凝集途徑.Calcium-thromboplastin凝血酶時間thrombintime(TT):纖維素形成的作用Thrombin第十三頁，共43頁。增強AT-Ⅲ的作用(滅活凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、Ka、纖溶酶).肝素-AT-Ⅲ-凝血因子復(fù)合物（滅活以上各因子).【機制】肝素的輔助因子AT-III低分子量肝素（LMWH）

LowMolecularWeightHeparin1、只能與AT-III結(jié)合→只滅活Ⅹa。2、T?>heparin3、應(yīng)用同heparin，自發(fā)性出血不良反應(yīng)少.臨床應(yīng)用：自學第十四頁，共43頁。NoHeparinWithHeparinActiveclottingfactors(IIa,IXa,Xa,XIIa,XIIIa)(Serineresidue)Activeclottingfactors(IIa,IXa,Xa,XIIa,XIIIa)(Serineresidue)AntithrombinIII(arginine-residue)InactivefactorsInactivefactorsSlowRapid第十五頁，共43頁?？诜鼓幭愣顾仡?Coumarin)&華法林(Warfarin)阻止維生素K的活化，干擾肝臟中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝血蛋白C和S的-羧化→生成的凝血因子只有抗原性，沒有凝血活性?？鼓?Anticoagulants)【機制】自學！第十六頁，共43頁。CoumarinDicoumarinWarfarinV-kO2第十七頁，共43頁。第十八頁，共43頁。防治血栓栓塞性疾病:左旋華發(fā)林比右旋高4倍。序貫療法：開始1、2日內(nèi)先用肝素，再用華發(fā)林維持治療。應(yīng)監(jiān)測Prothrombintime(PTT)【臨床應(yīng)用】香豆素類體外無效。顯效時間較長。第十九頁，共43頁。2）廣譜抗菌素：抑制腸道菌叢產(chǎn)生維生素K；3）肝功能↓，凝血因子合成↓。降低香豆素類抗凝作用的藥物：肝藥酶誘導劑(加速雙香豆素類滅活);苯巴比妥，苯妥英鈉，利福平。增強香豆素類抗凝作用的藥物：1）乙酰水楊酸，保泰松：競爭與血漿蛋白結(jié)合；【藥物相互作用】第二十頁，共43頁。與纖溶酶原結(jié)合成復(fù)合物→激活纖溶酶原→血栓溶解。纖維蛋白溶解藥Fibrinolytics

鏈激酶（Streptokinase，SK）【作用及機制】【應(yīng)用】治療血栓栓塞性疾病（新鮮血栓）。【禁忌癥】出血性疾病，新近創(chuàng)傷，消化道潰瘍，正在愈合的傷口，嚴重高血壓者禁用。第二十一頁，共43頁。類似于鏈激酶。不同點：沒有抗原性，不引起鏈激酶樣的過敏反應(yīng)；可直接激活纖溶酶原。選擇性激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原?！鲅l(fā)癥少見。纖維蛋白溶解藥Fibrinolytics

尿激酶(urokinase)組織型纖溶酶原激活劑（humantissue-typeplasminogenactivator，t-pA）【作用機制】【作用及機制】第二十二頁，共43頁。纖溶酶原纖溶酶與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原ⅫaKa(+)(+)鏈激酶-纖溶酶原復(fù)合物尿激酶(+)(+)氨甲苯酸，氨甲環(huán)酸(-)纖維蛋白溶解系統(tǒng)和激活因子及藥物作用部位組織型纖溶酶原激活因子（t-pA）(+)凝血酶纖維蛋白原降解產(chǎn)物纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物第二十三頁，共43頁。

促凝血藥Coagulants維生素K;血漿Humanplasma;VIII濃縮劑;冷沉淀劑Cryoprecipitate;凝血酶Thrombin;醋酸去氨加壓素Desmopressinacetate氨甲苯酸Aminomethylbenzoicacid,PAMBA氨甲環(huán)酸Tranexamicacid,AMCHA,凝血酸第二十四頁，共43頁。纖溶酶原纖溶酶與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原ⅫaKa(+)(+)鏈激酶-纖溶酶原復(fù)合物尿激酶(+)(+)氨甲苯酸，氨甲環(huán)酸(-)纖維蛋白溶解系統(tǒng)和激活因子及藥物作用部位組織型纖溶酶原激活因子（t-pA）(+)凝血酶纖維蛋白原降解產(chǎn)物纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物第二十五頁，共43頁。三、抗血小板藥（Antiplateletdrugs）環(huán)氧酶抑制劑：阿司匹林；增加血小板內(nèi)cAMP的藥物：雙嘧達莫（潘生?。┮种艫DP活化血小板和GPIIb/IIIa受體干擾藥物:噻氯吡啶Ticlopidine(抵克立得)凝血酶抑制劑：水蛭素；血小板膜GPIIb/IIIa受體拮抗劑：阿昔單抗前列環(huán)素PGI2

抗栓藥（Antithromboticdrugs）第二十六頁，共43頁。第二十七頁，共43頁。第二十八頁，共43頁。第二十九頁，共43頁。阿司匹林(Aspirin):環(huán)氧酶抑制劑1）防治外周血管手術(shù)后血栓形成：小劑量(40-80mg/日):抑制血小板的COX→TXA2↓→抑制血小板聚集，防止血栓形成。注：大劑量(300mg/日)或長期應(yīng)用→抑制血管內(nèi)皮細胞中COX→PGI2生成↓→促進血小板聚集。應(yīng)用：作用：第三十頁，共43頁。COXAcO-COXInactiveAcO-+AAPGG2TXA2

EffectofaspirinonAApathway第三十一頁，共43頁?！癋DA和EMEA重拳出擊非甾體抗炎藥”伐地考昔；塞來考昔（celecoxib，西樂葆，Celebrex）標簽上增加心血管（CV）、胃腸道（GI）和皮膚不良反應(yīng)的黑框警示輝瑞公司;默克公司美國FDA:COX-2抑制劑存在致心血管不良反應(yīng)的作用。歐洲EMEA:缺血性心臟病或卒中病人禁忌使用所有COX-2抑制劑，有心臟病危險因素，如高血壓、高血脂、糖尿病和吸煙者和外周動脈疾病的病人使用COX-2抑制劑要謹慎等。第三十二頁，共43頁。英國《星期日泰晤士報》8月21日報道，美國默沙東公司生產(chǎn)的關(guān)節(jié)炎鎮(zhèn)痛藥“萬絡(luò)”可能導致全球6萬人死亡。而就在此前的8月19日，美國一家法院判定默沙東公司向一名“萬絡(luò)”使用者的家屬賠償2.53億美元。法院認為，“萬絡(luò)”導致這名服用者于2001年5月心臟病突發(fā)死亡。第三十三頁，共43頁。第三十四頁，共43頁。

增加血小板內(nèi)cAMP的藥物【應(yīng)用】

抑制PDE→cAMP↑→抑制血小板聚集；促進PGI2合成，促進其活性；激活腺苷→激活A(yù)C→cAMP↑；輕度抑制血小板COX→TXA2↓雙嘧達莫(dipyridamole，潘生丁persantin)【藥理作用】抑制血小板聚集（在體內(nèi)外均有抗血栓作用）。血栓形成及栓塞性疾病。第三十五頁，共43頁。第三十六頁，共43頁。抑制ADP活化血小板的藥物抵克立得（Ticlid)【作用】抑制以下過程：【機制】ADP使血小板GPIIb/IIIa（receptor）暴露→與纖維蛋白（ligand）結(jié)合→血小板聚集。強效抗血小板藥，抑制聚集和粘附。第三十七頁，共43頁。第三十八頁，共43頁?！咀饔谩垦“錑PIIb/IIIa受體拮抗劑阿昔單抗Abciximab(阿伯西馬）（GPIIb/IIIa的單克隆抗體）封閉GPIIb/IIIa受體→抑制纖維蛋白與此受體結(jié)合→抑制血小板的聚集。水蛭素（Hirudin)【作用】抑制凝血酶（IIa）的活性?！緫?yīng)用】主要用于預(yù)