腦損傷氧輸送的優(yōu)化策略

腦損傷氧輸送的優(yōu)化策略一、前言對(duì)于急性腦損傷(ABI),即蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)、顱內(nèi)出血(ICH)、急性缺血性卒中(AIS)和創(chuàng)傷性腦損傷(TBI),優(yōu)化氧輸送是一項(xiàng)重要的優(yōu)先考慮事項(xiàng)。嚴(yán)重ABI激活神經(jīng)元內(nèi)一系列的不良進(jìn)程，導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放、蛋白酶激活、脂質(zhì)過氧化、自由基產(chǎn)生，最終誘發(fā)細(xì)胞凋亡和壞死。這些級(jí)聯(lián)反應(yīng)是繼發(fā)性腦損傷臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)，也是腦損傷神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后惡化的主要驅(qū)動(dòng)因素。特別是，氧失衡(即對(duì)于氧需而言，氧供過多或不足)可能通過多種機(jī)制誘發(fā)繼發(fā)性腦損傷，ABI所有相關(guān)疾病預(yù)后更差。因此，促使以氧為基礎(chǔ)的治療目標(biāo)，納入ABI患者的治療中。傳統(tǒng)上，ABI干預(yù)重點(diǎn)是顱內(nèi)壓(ICP),但控制ICP的策略并不總能保證最佳氧輸送，而且有時(shí)可能會(huì)加劇大腦整體或局部的氧供需失衡。因此最近的臨床算法，尋求結(jié)合目標(biāo)ICP來優(yōu)化氧輸送。這是一個(gè)快速發(fā)展的研究領(lǐng)域，本文將專題闡述ABI患者氧輸送優(yōu)化策略，重點(diǎn)介紹指導(dǎo)臨床治療的基本生理學(xué)理論和最新證據(jù)。二、受損大腦氧輸送：為何重要，如何(在哪)監(jiān)測盡管健康大腦只占總體重的2%,但接受了大約15%的心輸出量(CO),腦組織血流速為700nli/min(或50-60ml/100g)。由于大腦能量儲(chǔ)存很少，神經(jīng)元依靠有氧代謝持續(xù)提供氧氣來產(chǎn)生能量。臨床上最能突出這種高度依賴性的情形，即腦血流(CBF)完全停止10秒內(nèi)，意識(shí)可能會(huì)完全喪失。在腦血流持續(xù)減少的條件下，神經(jīng)元氧提取量增加，以維持穩(wěn)定的氧供；然而，這一過程在CBF低于25-30ml/100g/min時(shí)耗盡，此時(shí)神經(jīng)元轉(zhuǎn)化為無氧代謝，隨之產(chǎn)生乳酸和氫離子。當(dāng)流速為10T2ml/100g/min時(shí)，鈉-鉀泵失效，神經(jīng)傳遞停止。血流量進(jìn)一步減少，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因此，氧優(yōu)化策略需要維持腦氧供需之間的動(dòng)態(tài)平衡。臨床實(shí)踐中這種匹配以全身和大腦特定的氧合目標(biāo)為指導(dǎo)。通過動(dòng)脈血?dú)夥治隹梢韵到y(tǒng)地測量氧，如氧分壓(Pa02)或動(dòng)脈血氧飽和度(Sa02),這些指標(biāo)反映機(jī)體整體的氧合狀態(tài)，但不是大腦氧供的直接標(biāo)志。也可以通過腦組織氧分壓(Pb02)監(jiān)測儀在大腦水平進(jìn)行測量，該監(jiān)測儀可以在采樣點(diǎn)的lmm3區(qū)域內(nèi)測量游離溶解氧。各種導(dǎo)管可用于Pb02監(jiān)測，包括Licox和Neurovent。通過鉆孔直接插入腦實(shí)質(zhì)，并且耐受性良好、準(zhǔn)確。嚴(yán)重TBI患者PbO2V20nimHg是實(shí)施干預(yù)、改善氧合的常用閾值。指導(dǎo)腦氧合的其他策略包括：頸靜脈氧飽和度(SjO2),置于頸靜脈球內(nèi)的探針，測算出氧輸送與氧消耗的總體比率；腦微透析，可以測量腦組織中乳酸、丙酮酸和其他代謝物，并通過乳酸與丙酮酸比值表明供氧不足；最后，近紅外光譜(NIRS)可以在前額無創(chuàng)測量距離皮膚表面約2厘米深度的腦氧飽和度。表1進(jìn)一步詳細(xì)地闡述了每種方法的技術(shù)要點(diǎn)、優(yōu)點(diǎn)及其局限性。對(duì)于上述每種采樣方法，氧合指標(biāo)都可用來指導(dǎo)氧供。表2列舉了根據(jù)PaO2、PbO2、頸靜脈球血氧測定、微透析和近紅外光譜(NIRS)監(jiān)測目標(biāo)，得到的神經(jīng)系統(tǒng)研究結(jié)果。ICP,顱內(nèi)壓；PaO2,動(dòng)脈氧分壓；PbO2,腦組織氧;SaO2/SpO2,血紅蛋白飽和百分比；TBI,創(chuàng)傷性腦損傷AIS,急性缺血性卒中；CBF,腦血流；CI,可信區(qū)間；CPP,腦血流；DRS,殘疾分級(jí)；GCS,格拉斯哥昏迷評(píng)分；GOS,格拉斯哥預(yù)后評(píng)分；GOS-E,格拉斯哥預(yù)后評(píng)分?jǐn)U展；ICH,顱內(nèi)出血；ICP,顱內(nèi)壓；L：P,乳酸/丙酮酸比率；MRS,改良Rankin評(píng)分；NIRS,近紅外光譜；OR,優(yōu)勢(shì)比；Pa02,動(dòng)脈血氧分壓；PbO2,腦組織氧含量；SAH,蛛網(wǎng)膜下腔出血；SJO2,頸靜脈血氧飽和度；TBI,腦外傷；TCD,經(jīng)順多普勒三、急性腦損傷氧輸送優(yōu)化策略通過控制腦氧供和氧耗的每個(gè)決定因素，可以優(yōu)化氧輸送。腦氧供依賴于動(dòng)脈血氧含量(Ca02)、腦灌注壓(CPP)和腦血管反應(yīng)性，而氧耗主要依賴腦氧代謝率(CMRO2)。另一個(gè)需要考慮的因素是彌散性損傷，微血管塌陷、血管周圍水腫和內(nèi)皮細(xì)胞腫脹,限制了神經(jīng)元的氧利用，這種現(xiàn)象在創(chuàng)傷性腦損傷中發(fā)生，在心臟驟停患者中最近也有發(fā)現(xiàn)。動(dòng)脈血氧含量(Ca02)與血紅蛋白水平(Hb)、血紅蛋白飽和度(Sa02)百分比有關(guān)，與動(dòng)脈血氧分壓(Pa02)有較小的關(guān)系，總結(jié)如下式：CaC02(ml/100ml)=(l.34XHbXSa02)+(Pa02X0,003)同時(shí)，CPP取決于體循環(huán)平均動(dòng)脈壓(MAP)和ICP,由兩個(gè)值的差值得出：CPP(mmHg)=MAP-ICP腦血管反應(yīng)性依賴于動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaC02),PaC02升高導(dǎo)致腦血管舒張，PaC02降低導(dǎo)致腦血管收縮。當(dāng)PaC02在20-80mmHg范圍內(nèi)時(shí)，PaC02每增加ImmHg,CBF就會(huì)增加約3%o腦血管反應(yīng)性也被低氧血癥所抑制，當(dāng)PaO2降至50-60mmHg以下時(shí)，腦血流顯著線性增加(PaO2處于生理水平時(shí)腦血流幾乎不變)。CMR02依賴于細(xì)胞活動(dòng)，可因發(fā)燒、癲癇或擬交感等因素而增加，并可因鎮(zhèn)靜或體溫過低等因素而減少。圖1討論了與氧供和氧耗相關(guān)的每一個(gè)因素，并簡要說明了它們的重要性。隨后討論了利用上述關(guān)系優(yōu)化氧輸送的策略。3.1動(dòng)脈血氧含量盡管目前還沒有強(qiáng)有力證據(jù)來指導(dǎo)特定血紅蛋白目標(biāo)的選擇，但是通過提高血紅蛋白的水平、增加動(dòng)脈血氧含量，理論上可以改善向受傷大腦的氧輸送。兩項(xiàng)針對(duì)重癥護(hù)理從業(yè)人員的國際調(diào)查發(fā)現(xiàn)，急性腦損傷輸血的血紅蛋白閾值是非常不統(tǒng)一的:在一項(xiàng)調(diào)查中，超過50%的從業(yè)人員認(rèn)為TBI、SAH和中風(fēng)患者的血紅蛋白水平高于80g/l時(shí)需要輸血。第二項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，輸血閾值按表現(xiàn)的敏銳度計(jì)算在70-100g/l之間變化，超過50%的參與者將低Pb02、CPP和CBF列為促使決定輸血的最重要生理因素。在TBI患者中，一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)(RCT)研究了促紅細(xì)胞生成素和兩個(gè)血紅蛋白輸血閾值(70g/lVS.lOOg/1)效果，發(fā)現(xiàn)在損傷后6個(gè)月，組間神經(jīng)預(yù)后沒有差異，而高閾值組的血栓栓塞并發(fā)癥增加。另一項(xiàng)正在進(jìn)行的RCT,根據(jù)限制性(<70g/L)和自由性(GOOg/l)輸血目標(biāo)，比較中重度顱腦損傷患者神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后(NCT03260478)。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，即SAH患者比較輸血閾值小于80g/L與小于100g/L的研究，也正在進(jìn)行(NCT03309597)o迄今為止，還沒有RCT評(píng)估過腦出血或AIS患者的輸血閾值。為了平衡現(xiàn)有證據(jù)，最近一份指南建議，在嚴(yán)重TBI患者輸血時(shí)，將血紅蛋白低于90g/L并伴腦組織缺氧(即PbO2V20mmHg)作為改善氧合的最終措施。這個(gè)建議是否應(yīng)該更廣泛地應(yīng)用到其他ABI人群，尚不得知，在獲得進(jìn)一步證據(jù)之前，合理的臨床策略是，血紅蛋白低于70g/l時(shí)輸血，同時(shí)仔細(xì)考慮PbO2低水平時(shí)，血紅蛋白70-100g/l時(shí)的輸血獲益。動(dòng)脈氧含量也可通過增加Pa02來增加，例如高壓氧。在II期臨床試驗(yàn)中，與常規(guī)治療相比，重度TBI接受1.5個(gè)大氣壓高壓氧及隨后常壓高氧治療，6個(gè)月時(shí)顱內(nèi)壓(ICP)更低，氧化代謝標(biāo)志物改善和神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局更好。蛛網(wǎng)膜下腔出血、肺原位腺癌(AIS)和臨床前模型的腦出血患者中也進(jìn)行了高壓氧研究，均能看到結(jié)局獲益(可能是PaO2增加以外的因素造成的)。然而盡管有這些結(jié)果，目前高壓氧的證據(jù)仍較弱，但應(yīng)該視作ABI患者的實(shí)驗(yàn)性方法。3.2腦灌注壓CPP可以通過控制平均動(dòng)脈壓（MAP）或顱內(nèi)壓（ICP）來調(diào)節(jié)。由于MAP是心率、每搏量和全身血管阻力的產(chǎn)物，可以進(jìn)一步控制這些因素，以優(yōu)化腦灌注壓（CPP）,進(jìn)而優(yōu)化Pb02o目前，嚴(yán)重TBI指南建議將CPP維持在60-70mmHgo考慮到這一總體目標(biāo)，可以通過靜脈輸液提高液體反應(yīng)患者的每搏量。合理使用升壓藥物可增加全身血管阻力。請(qǐng)記住，更高的升壓藥劑量可能通過增加腦血管阻力來增加氧合。如果心動(dòng)過緩降低MAP,則應(yīng)糾正（例如，有永久性起搏器的患者使用變時(shí)劑或提高起搏頻率）。這些策略應(yīng)注意既往合并癥（如心衰）或致命性急性腦損傷（如神經(jīng)源性肺水腫、應(yīng)激性心肌?。赡軙?huì)限制其使用。對(duì)于接受機(jī)械通氣的患者，還必須注意優(yōu)化通氣方式，以盡量減少CPP、ICP和PbO2的不良影響。過高的呼氣末正壓（PEEP）可能會(huì)降低前負(fù)荷和每搏量，進(jìn)而導(dǎo)致MAP和CPP降低。當(dāng)?shù)脱萘炕颊呤褂酶逷EEP時(shí)，這些影響會(huì)放大，適當(dāng)情況下可在增加PEEP之改善容量狀態(tài)。PEEP還通過Starling機(jī)制對(duì)ICP產(chǎn)生復(fù)雜多變的影響；一般策略是保持頭部抬高，減少PEEP對(duì)ICP的影響（將PEEP對(duì)ICP的影響降至最低），并設(shè)置PEEP低于ICP水平。為了避免上述血流動(dòng)力學(xué)和顱內(nèi)影響，人們可能傾向于盡量降低PEEP,但這是不可取的：PEEP改善肺泡復(fù)張和V/Q匹配，從而改善全身氧合和PbO2。起步階段，對(duì)于有ABI且不考慮ICP升高的患者，應(yīng)將PEEP設(shè)定在與無ABI相同的水平。而對(duì)于急性腦損傷和ICP高的患者，仔細(xì)調(diào)整PEEP,在ICP和相關(guān)參數(shù)(如MAP,CPP,PbO2)之間進(jìn)行優(yōu)化，取得平衡?？刂艻CP的策略包括保持床頭抬高30°,確保足夠頸靜脈引流，通過腦室引流排出腦脊液，以及進(jìn)行滲透治療。去骨瓣減壓術(shù)是最后的選擇。對(duì)于給定MAP,通過上述措施降低ICP可以改善CPP,通常也可以改善PbO2。最近一份關(guān)于嚴(yán)重TBI患者顱內(nèi)壓治療的共識(shí)指南，就這些治療的順序提出了建議。3.3腦血管反應(yīng)性PaCO2介導(dǎo)的腦血管反應(yīng)性原理，可以用來優(yōu)化腦血流量和Pb02o在接受機(jī)械通氣的患者中，認(rèn)識(shí)到ICP影響的同時(shí)，可以謹(jǐn)慎地調(diào)整呼吸頻率和潮氣量來控制PaCO2o在BOOST-II試點(diǎn)試驗(yàn)中，為了改善PbO2,PbO2小于20mmHg和ICP小于20mmHg的患者，允許將PaC02提高到大于45mrnHg。最近一項(xiàng)關(guān)于重度TBI患者PbO2和ICP管理的指南,允許PaCO2升高到45-50mmhg,作為正常ICP情況下改善PbO2的最后一項(xiàng)選擇。在分級(jí)較差的SAH和遲發(fā)性腦缺血患者中，短時(shí)間且可控的PaC02升高可改善CBF和Pb02o然而，PaC02指導(dǎo)的PbO2優(yōu)化仍然是一種實(shí)驗(yàn)性策略，可能會(huì)對(duì)ICP產(chǎn)生顯著影響；如果沒有直接的Pb02和ICP監(jiān)測儀(沒有監(jiān)測，滴定到終點(diǎn)和發(fā)現(xiàn)危害可能是困難的)，一般也不應(yīng)該嘗試。3.4腦栓塞腦代謝是腦耗氧量的主要決定因素。CMR02通常與腦血流緊密耦合，降低CMR02會(huì)降低腦血流和顱內(nèi)壓。如果維持全身MAP,可能會(huì)改善CPP,從而改善氧輸送。臨床實(shí)踐中，減少CMR02最常見方法是鎮(zhèn)靜，常用藥物包括丙泊酚、苯二氮卓類藥物和巴比妥類藥物。CMR02也可以隨著溫度降低而降低。溫度每降低UC,CMR02和CBF就會(huì)減少7%,而在27℃時(shí)，CBF幾乎減半。在正在進(jìn)行的BOOST-III試驗(yàn)中，將溫度降低到35-36℃或32-35℃,將作為保守治療后ICP升高和PbO2低患者的更高級(jí)別措施(NCT03754114)o因此在臨床實(shí)踐中，當(dāng)ICP也很高時(shí)，可以考慮控制性低溫來改善PbO2,但需認(rèn)識(shí)到這種方法尚未得到廣泛驗(yàn)證。四、優(yōu)化氧輸送，同時(shí)控制顱內(nèi)壓臨床實(shí)踐中，PbO2優(yōu)化并不是一個(gè)孤立的最終目標(biāo)，而是綜合監(jiān)護(hù)計(jì)劃的一部分，其他臨床目標(biāo)也要同時(shí)解決，其中最重要的是目標(biāo)ICP。目前三個(gè)主要的RCT正在進(jìn)行，重癥TBI患者，與單純ICP指導(dǎo)治療相比，PbO2和ICP聯(lián)合是否改善預(yù)后(NCT03754114,NCT02754063,CTG1718-05)。然而在這些結(jié)果可用之前，一種同時(shí)優(yōu)化PbO2和ICP的實(shí)用算法已經(jīng)提出。該算法針對(duì)不同水平的PbO2和ICP提供了一種逐步實(shí)施各種治療的方法?；谠撍惴ê推渌嚓P(guān)生理原理的實(shí)用建議匯總在圖2中，需要注意的是，這些建議僅針對(duì)TBI,可能不適用于其他急性腦損傷狀態(tài)?？梢酝ㄟ^呼吸、神經(jīng)、心臟和一般危重癥干預(yù)措施優(yōu)化氧耗或氧供。ABI,急性腦損傷;CPP,腦灌注壓；ICP,顱內(nèi)壓;MAP,平均動(dòng)脈壓；PaC02,動(dòng)脈血二氧化碳分壓；Pa02,動(dòng)脈血氧分壓;PbO2,腦組織氧;PEEP,呼氣末正壓;TBI,創(chuàng)傷性腦損傷五、結(jié)論在神經(jīng)危重癥護(hù)中進(jìn)行氧監(jiān)測的前提很簡單：如果能密切跟蹤氧輸送，可能會(huì)減少因缺氧或高氧引起的繼發(fā)性腦損傷，然而這種方式仍有明顯局限。改善氧合的治療并非沒有風(fēng)險(xiǎn):