抗癲癇藥物介紹

關(guān)于抗癲癇藥物介紹第1頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一、概述概念：癲癇（epilepsy）：是一種反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)作時(shí)大多伴有腦局部病灶的神經(jīng)元興奮性過(guò)高所致的陣發(fā)性異常高頻放電，并向周圍擴(kuò)散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào)的綜合征。臨床表現(xiàn)：突然發(fā)作、短暫的運(yùn)動(dòng)感覺(jué)功能或精神異常，伴有異常的腦電圖第2頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月癲癇的病理機(jī)制正常腦細(xì)胞異常高頻放電病灶

癲癇病灶中大量神經(jīng)元突然同時(shí)除極化，產(chǎn)生高頻、同步、爆發(fā)式放電、并向周圍正常腦組織擴(kuò)散，使之廣泛興奮導(dǎo)致腦功能突然、短暫失常。產(chǎn)生短暫的不同的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、意識(shí)和植物神經(jīng)功能紊亂的癥狀。第3頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月癲癇發(fā)作的國(guó)際分類局限性發(fā)作（局部開(kāi)始的發(fā)作）單純部分性發(fā)作（相當(dāng)于局灶性癲癇）1.運(yùn)動(dòng)性發(fā)作2.感覺(jué)性發(fā)作3.植物神經(jīng)性發(fā)作4.精神性發(fā)作復(fù)雜部分性發(fā)作(相當(dāng)于顳葉癲癇)1.意識(shí)障礙起病者(精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作)2.繼發(fā)于單純部分性發(fā)作的意識(shí)障礙者全身性發(fā)作（非局部開(kāi)始的發(fā)作）1.大發(fā)作（強(qiáng)直-陣攣發(fā)作）2.小發(fā)作（失神發(fā)作）3.不典型小發(fā)作4.強(qiáng)直發(fā)作5.肌陣攣發(fā)作6.無(wú)張力發(fā)作未能分型的發(fā)作1.新生兒錯(cuò)亂性發(fā)作2.嬰兒痙攣3.良性中央?yún)^(qū)癲癇4.偏側(cè)性發(fā)作5.間腦癲癇第4頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月常見(jiàn)癲癇發(fā)作的臨床分型發(fā)作類型臨床特征一、部分性發(fā)作1、單純部分性發(fā)作多種臨床表現(xiàn)，不影響意識(shí)，每次發(fā)作持續(xù)20-60s2、復(fù)雜部分性發(fā)作（顳葉性、精神運(yùn)動(dòng)性）發(fā)作時(shí)影響意識(shí)，常伴有唇抽動(dòng)，搖頭等，每次發(fā)作持續(xù)30s-2min3、部分性發(fā)作繼發(fā)全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作上述兩種部分性發(fā)作可發(fā)展為伴有意識(shí)喪失的強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作和全身肌處于強(qiáng)直收縮狀態(tài)，而后進(jìn)入收縮-松弛（陣攣性）狀態(tài)，可持續(xù)1-2min二、全身性發(fā)作1、失神性發(fā)作（小發(fā)作）短暫的意識(shí)突然喪失。常伴有對(duì)稱的陣攣性發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)約30s2、肌陣攣性發(fā)作單側(cè)肢體部分肌群或全身部分肌群發(fā)生短暫的（約1s）休克樣抽動(dòng)3、強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）突然意識(shí)喪失伴有劇烈的強(qiáng)直性痙攣后轉(zhuǎn)為陣攣性抽搐，繼而較長(zhǎng)時(shí)間的中樞抑制第5頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗癲癇藥物的發(fā)展歷史1912年發(fā)現(xiàn)苯巴比妥,1938年發(fā)現(xiàn)苯妥英鈉,1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉。自丙戊酸用于臨床20年后開(kāi)發(fā)，美國(guó)FDA批準(zhǔn)使用非氨酯Felbamate1993年拉莫三嗪Lamotrigine1993年加巴噴丁Gabapentin1994年托吡酯Topiramate1996年噻加賓Tiagabine1997年氨己烯酸Vigabatrin1999年左乙拉西坦Levetiracetan1999年奧卡西平Oxcarbazepine1999年唑尼沙胺Zonisamide2000年第6頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物治療目標(biāo)控制臨床癥狀改善生活質(zhì)量不良反應(yīng)少第7頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二、常用抗癲癇藥苯妥英鈉苯巴比妥卡馬西平

苯二氮卓類藥物丙戊酸鈉

奧卡西平乙琥胺撲米酮第8頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1、酰脲類巴比妥類苯巴比妥乙內(nèi)酰脲類苯妥英鈉對(duì)乙內(nèi)酰脲化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，得到丁二酰亞胺類的藥物乙琥胺。第9頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月苯妥英鈉PHT（大侖丁）藥理作用及機(jī)制PHT具有膜穩(wěn)定作用，能降低細(xì)胞膜對(duì)Na+和Ca+的通透性，抑制Na+和Ca+的內(nèi)流，從而降低細(xì)胞膜的興奮，使動(dòng)作電位不易產(chǎn)生。PHT只能阻止異常放電向病灶周圍的正常組織擴(kuò)散，而不能消除癲癇病灶的異常放電。PHT對(duì)癲癇大發(fā)作（強(qiáng)直-陣攣發(fā)作）效果好，可作為首選，也可用于單純部分發(fā)作（局限性發(fā)作）和復(fù)雜部分發(fā)作（精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作），對(duì)失神性小發(fā)作無(wú)效。第10頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥代動(dòng)力學(xué)口服吸收慢，吸收率個(gè)體差異大，并受食物影響。口服生物利用度80%，血漿蛋白結(jié)合率88%-92%，口服4-12h血藥濃度達(dá)峰值。主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物無(wú)藥理活性，存在肝腸循環(huán)。消除速度與血藥濃度有關(guān)，成函數(shù)關(guān)系變化，即非線性關(guān)系，易引起毒性反應(yīng)。主要經(jīng)腎排泄PHT血藥濃度個(gè)體差異較大，臨床應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血藥濃度第11頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月用法用量成人：每日250-300mg，每日兩次，1-3周內(nèi)增加至300mg，分三次服用。極量一次300mg，一日500mg。兒童：開(kāi)始每日5mg/kg，分2-3次給藥，逐漸增加至每日4-8mg/kg。PHT治療指數(shù)低，有效血藥濃度為10-20μg/ml，應(yīng)個(gè)體化給藥，監(jiān)測(cè)血藥濃度，以決定患者每次的給藥次數(shù)和用量。第12頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)局部刺激對(duì)胃腸有刺激性，口服易引起食欲減退，惡心，嘔吐，腹痛，宜飯后服用。長(zhǎng)期應(yīng)用引起齒齦增生，多見(jiàn)于兒童及青少年，停藥可消退。神經(jīng)系統(tǒng)藥量過(guò)大引起中毒，導(dǎo)致小腦-前庭系統(tǒng)功能失調(diào)，表現(xiàn)為眼球震顫，復(fù)視，共濟(jì)失調(diào)，嚴(yán)重可出現(xiàn)語(yǔ)言障礙，精神錯(cuò)亂昏迷。造血系統(tǒng)長(zhǎng)期使用導(dǎo)致葉酸缺乏，發(fā)生巨幼紅細(xì)胞貧血。變態(tài)反應(yīng)皮疹，血細(xì)胞減少和肝壞死。長(zhǎng)期服用者應(yīng)定期檢查血常規(guī)和肝功能。骨骼系統(tǒng)本藥誘導(dǎo)肝藥酶，加速維生素D代謝，長(zhǎng)期應(yīng)用導(dǎo)致低血鈣癥。必要時(shí)應(yīng)用維生素D預(yù)防。第13頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物相互作用蛋白結(jié)合率相關(guān)保泰松、磺胺類、水楊酸類、苯二氮卓類和口服抗凝血藥可與PHT競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白結(jié)合部位，使后者血藥濃度增加代謝相關(guān)PHT為肝藥酶誘導(dǎo)劑，與糖皮質(zhì)激素、含雌激素的口服避孕藥、環(huán)孢素、左旋多巴等合用時(shí)，加速上述藥物代謝，降低療效。同時(shí)，PHT也可被肝藥酶代謝，氯霉素、異煙肼通過(guò)肝藥酶抑制作用，降低PHT的代謝，使其血藥濃度升高，從而增加療效或引起不良反應(yīng)；PB和CBZ通過(guò)肝藥酶誘導(dǎo)加速其代謝，從而降低血藥濃度。第14頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月禁忌證對(duì)乙內(nèi)酰脲類藥物過(guò)敏者Ⅱ-Ⅲ度房室阻滯、竇房結(jié)阻滯、竇性心動(dòng)過(guò)緩妊娠婦女禁用，早期致畸胎（D)第15頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2、苯二氮卓類常用藥品地西泮（安定）氯硝西泮（氯硝安定）硝西泮作用于GABA受體，加速與GABA受體偶聯(lián)的Cl-通道開(kāi)放的頻率，使Cl-內(nèi)流增加。安定靜脈注射為癲癇持續(xù)狀態(tài)首選之一；氯硝西泮為較廣譜抗癲癇藥，對(duì)于癲癇小發(fā)作強(qiáng)于安定，靜注用于癲癇持續(xù)狀態(tài)；硝西泮主要用于癲癇小發(fā)作。此類藥物副作用為疲倦，嗜睡。突然停藥后的反跳現(xiàn)象會(huì)引起癲癇發(fā)作，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生耐受性。第16頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3、二苯并氮卓類卡馬西平奧卡西平第17頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月卡馬西平Carbamazepine－CBZ藥理作用及機(jī)制降低神經(jīng)細(xì)胞膜對(duì)Na+和Ca2+的通透性，從而降低細(xì)胞的興奮性。增強(qiáng)GABA的突觸傳遞功能。對(duì)突觸部位的強(qiáng)直后期強(qiáng)化的抑制，限制癲癇灶異常放電的擴(kuò)散。作用于突觸前膜，減少神經(jīng)遞質(zhì)（NA，Ach和谷氨酸等）的釋放。CBZ對(duì)復(fù)雜部分性、單純部分性、原發(fā)或繼發(fā)性全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作有效，可單獨(dú)或與其他抗癲癇藥合用?？勺鳛椴糠中园l(fā)作的首選藥。對(duì)失神發(fā)作（小發(fā)作）和肌陣攣發(fā)作無(wú)效。第18頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥代動(dòng)力學(xué)口服吸收慢而不規(guī)律，食物攝取不影響其吸收血藥濃度個(gè)體差異大，需監(jiān)測(cè)血藥濃度，個(gè)體化給藥。MEC為4-12μg/mlCBZ在肝中通過(guò)CYP3A4和2C8代謝，代謝產(chǎn)物10，11-環(huán)氧化物（CBZ-E）仍具有藥理活性；大部分經(jīng)腎排泄，小部分經(jīng)糞便排泄由于CBZ存在自身誘導(dǎo)作用，隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，其半衰期縮短；開(kāi)始為24h，2-4周后降至8h活性產(chǎn)物第19頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月用法用量成人：初始劑量每次100-200mg，每日1-2次，逐漸增加至最佳療效（通常為每次400mg，每天2-3次）。某些患者需要每日1600mg，甚至2000mg。兒童：4歲及4歲以下，初始劑量20-60mg/d，隔天增加20-60mg。4歲以上，初始劑量100mg/d，每周增加100mg。第20頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)胃腸道惡心嘔吐口干腹瀉神經(jīng)系統(tǒng)頭暈頭痛復(fù)視（最早發(fā)生）共濟(jì)失調(diào)

嗜睡鎮(zhèn)靜疲勞眼球震顫內(nèi)分泌系統(tǒng)由于ADH樣作用引起的浮腫、體液潴留、體重增加稀釋性低鈉血癥或水中毒，常伴有嗜睡，嘔吐，頭痛，意識(shí)模糊和神經(jīng)系統(tǒng)異常。需監(jiān)測(cè)血鈉血液系統(tǒng)粒細(xì)胞缺乏癥再障巨幼紅細(xì)胞貧血血小板減少用藥期間監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)，若出現(xiàn)骨髓抑制須停藥；出現(xiàn)發(fā)燒，咽喉痛，皮疹，口腔潰瘍，出血點(diǎn)等，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。皮膚皮疹蕁麻疹瘙癢SJSTEN紅斑狼瘡綜合征肝毒性肝功能檢查結(jié)果升高到正常范圍上限3倍，需停藥第21頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月為什么要進(jìn)行卡馬西平的基因檢測(cè)？第22頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)不同的人白細(xì)胞抗原HLA等位基因在易感人群發(fā)生免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)的過(guò)程中起作用（種族特異性）與HLA-A3101等位基因的關(guān)系發(fā)生SJSTENDRESSAGEP和斑丘疹相關(guān)

日本和美洲人群與HLA-B1502等位基因的關(guān)系SJSTEN的發(fā)生相關(guān)多發(fā)生在亞洲人群對(duì)于危險(xiǎn)種族的患者，在開(kāi)始治療前，應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)，陽(yáng)性患者，避免使用。正在使用卡馬西平的患者，不建議再做基因篩查遺傳篩查的局限性其他一過(guò)性的皮膚反應(yīng)應(yīng)密切觀察，一旦加重，應(yīng)停藥第23頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物相互作用CBZ是CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，也主要經(jīng)CYP3A4代謝。合用導(dǎo)致CBZ血藥濃度升高的藥物大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

抗抑郁藥（氟西汀帕羅西汀奧氮平地昔帕明）唑類抗真菌藥

H1受體阻斷劑（氯雷他定特非那定）胃腸道（西咪替丁

奧美拉唑）異煙肼葡萄柚合用導(dǎo)致CBZ血藥濃度降低的藥物抗癲癇藥（奧卡西平苯巴比妥苯妥英鈉撲米酮）抗腫瘤藥（順鉑阿霉素）利福平茶堿類異維A酸降低血藥濃度的藥物對(duì)乙酰氨基酚

香豆素類抗凝藥抗抑郁藥（西酞普蘭舍曲林丙米嗪阿米替林）抗癲癇藥（氯硝西泮拉莫三嗪奧卡西平托吡酯

丙戊酸）糖皮質(zhì)激素環(huán)孢素第24頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月禁忌證對(duì)已知CBZ和具有三環(huán)類藥物過(guò)敏者房室傳導(dǎo)阻滯者血清鐵異常者有骨髓抑制史的患者具有肝卟啉病病史者嚴(yán)重肝功能不全者與單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）合用，至少間隔2周妊娠分級(jí)：D級(jí)有致畸風(fēng)險(xiǎn)顱面部畸形、指趾發(fā)育不全第25頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月奧卡西平Oxcarbazepine－OXC在BCZ的10位引入羰基合成奧卡西平OXC為一前體藥，吸收后在體內(nèi)迅速還原成具有藥理活性的代謝產(chǎn)物10,11-二氫-10-羥基卡馬西平OXC96%經(jīng)腎臟排泄，僅1%以原型藥物從尿排出。MEC為10-35μg/ml與BCZ相比，其具有不良反應(yīng)少，毒性低，誘導(dǎo)肝藥酶程度較低，減少了藥物相互作用的優(yōu)點(diǎn)。少量無(wú)活性活性產(chǎn)物（MHD）葡萄糖醛酸結(jié)合物第26頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月4、脂肪酸類（丙戊酸鹽）發(fā)現(xiàn)史1882年Burton在美國(guó)首次合成了丙戊酸，隨后用作有機(jī)溶劑。1963年，法國(guó)的Meunierz在篩選抗癲癇藥物進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)丙戊酸本身有很強(qiáng)的抗癲癇作用。后來(lái)的實(shí)驗(yàn)顯示，它的鈉鹽對(duì)電休克或化學(xué)方法誘導(dǎo)的驚厥本身有對(duì)抗作用，并且安全，進(jìn)而研究和發(fā)展了一類具有脂肪酸結(jié)構(gòu)的抗癲癇藥物。1964年丙戊酸鈉（sodiumvalproate）作為抗驚厥藥物首先在臨床使用。1967年其作為抗癲癇藥在法國(guó)上市。第27頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月丙戊酸鈉SodiumvalproateVPA藥理作用及機(jī)制丙戊酸為不含氮的廣譜抗癲癇藥物，分子中不含酰胺鍵，打破了傳統(tǒng)抗癲癇藥物的結(jié)構(gòu)特征抑制Na+通道，降低細(xì)胞膜興奮性抑制γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)移酶活性，增強(qiáng)谷氨酸脫羧酶活性，進(jìn)而使腦內(nèi)GABA含量增高VPA為廣譜抗癲癇藥，對(duì)全身性發(fā)作和部分性發(fā)作均有效第28頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥代動(dòng)力學(xué)口服吸收迅速而完全，1-4h達(dá)峰，生物利用度可達(dá)100%，達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度時(shí)間（Tss）需2-3天，緩釋片為3-4天血漿蛋白結(jié)合率高，MEC在50-100μg/ml。主要通過(guò)肝臟代謝。代謝產(chǎn)物主要由腎排出第29頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月用法用量丙戊酸鈉片（0.2g）常用量：按15mg/kg/d或每日600-1200mg（3-6片）分2-3次服用；開(kāi)始按5-10mg/kg/d，一周后增量至控制發(fā)作為止；每日極量為1.8-2.4g（9-12片）丙戊酸鈉緩釋片（德巴金每片含0.5g丙戊酸鈉：0.333g丙戊酸鈉和0.145g丙戊酸）劑量：起始劑量10-15mg/kg/d，每2-3天間隔增加藥物劑量，1周內(nèi)達(dá)到最佳劑量為20-30mg/kg/d服用方法：每日分1-2次口服；整片吞服，可以對(duì)半掰開(kāi)服用，但不能研碎或咀嚼第30頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)劑量相關(guān)性（多發(fā)生在治療初期，通常在用藥后幾天消失）胃腸道厭食惡心消化不良嘔吐腹瀉神經(jīng)系統(tǒng)癥狀震顫、鎮(zhèn)靜、嗜睡、頭痛、錐體外系良性轉(zhuǎn)氨酶增高貧血、血小板減少白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)低下是減量指征體重增加為多囊卵巢綜合征的危險(xiǎn)因素，應(yīng)監(jiān)測(cè)體重罕見(jiàn)的特異質(zhì)不良反應(yīng)（雖與劑量無(wú)關(guān)，但可致命）●不可逆的肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)因素包括：年齡?。ㄓ绕涫?歲或以下）與其他抗癲癇藥聯(lián)用腦損傷、先天性代謝性疾病●急性出血性胰腺炎

幼童、嚴(yán)重癲癇發(fā)作、大腦損傷、聯(lián)合用藥警惕胰腺炎臨床癥狀：若出現(xiàn)持續(xù)性腹痛、惡心、反復(fù)嘔吐，須檢測(cè)血漿淀粉酶以確診●粒細(xì)胞缺乏癥第31頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一過(guò)性的轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少及血小板減少并不是威脅生命的不良反應(yīng)，而血常規(guī)檢測(cè)也并不能預(yù)期肝功能衰竭或血液病變，長(zhǎng)期用藥除監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝功外，更重要的是教導(dǎo)患者了解肝臟和血液學(xué)功能紊亂的癥狀及體征，一旦發(fā)生及時(shí)就醫(yī)。比如出現(xiàn)黃疸并且伴隨癲癇突然發(fā)作、無(wú)力、厭食、虛弱感和嗜睡，須考慮肝臟毒性，并進(jìn)行相關(guān)檢查。納洛酮可逆轉(zhuǎn)丙戊酸鈉過(guò)量導(dǎo)致的昏迷不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)第32頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物相互作用合用增加血藥濃度苯巴比妥、苯妥英鈉三環(huán)類抗抑郁藥拉莫三嗪卡馬西平合用降低VPA血藥濃度

碳青霉烯類氨曲南卡馬西平利福平合用增高VPA血藥濃度西咪替丁紅霉素氟西汀與托吡酯合用可增加高氨血癥或腦病的風(fēng)險(xiǎn)，治療初期應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。與抗凝藥或抗血小板藥合用，增加出血傾向，聯(lián)合使用需對(duì)凝血情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)。第33頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月禁忌證對(duì)丙戊酸鹽、雙丙戊酸鹽、丙戊酰胺或本品成分過(guò)敏禁用急、慢性肝炎患者有嚴(yán)重肝炎病史或家族史者，特別是肝卟啉病患者患有尿素循環(huán)障礙疾?。║CD）患者UCD是一組不常見(jiàn)的遺傳異常疾病，特別見(jiàn)于鳥(niǎo)氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺陷的情況下，臨床表現(xiàn)為高氨血癥妊娠開(kāi)始3個(gè)月用藥導(dǎo)致的神經(jīng)管缺陷（D級(jí)）第34頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月新型抗癲癇藥托吡酯

加巴噴丁非氨酯拉莫三嗪氨己烯酸左乙拉西坦第35頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5、γ-氨基丁酸（GABA）類似物GABA是大腦皮質(zhì)主要的抑制性遞質(zhì)，通過(guò)和GABA受體作用降低腦部的興奮性。GABA類似物是從GABA結(jié)構(gòu)出發(fā)設(shè)計(jì)而成的與GABA神經(jīng)能有關(guān)的藥物。代表藥物有加巴噴丁，氨己烯酸γ-氨基丁酸加巴噴丁第36頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月加巴噴丁Gabapentin－GBP藥理作用及機(jī)制不直接改變鈉通道電流，也不改變神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏姆€(wěn)定性放電結(jié)構(gòu)與GABA同源，但對(duì)GABAA和GABAB受體均無(wú)親和力，通過(guò)增加GABA合成和釋放及減少其降解起到抗癲癇作用特異性與腦電壓門控鈣離子通道的α2受體亞單位結(jié)合第37頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月主要用于12歲以上伴或不伴繼發(fā)性全身性的部分性發(fā)作的輔助治療，3-12歲兒童的部分性發(fā)作的輔助治療，對(duì)失神發(fā)作者無(wú)效。適應(yīng)癥第38頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥代動(dòng)力學(xué)口服易吸收，2-3h達(dá)峰；能透過(guò)血腦屏障；其生物利用度與劑量不成比例，當(dāng)劑量增加時(shí)（每日超過(guò)900mg時(shí)），生物利用度下降；食物對(duì)其影響不大廣泛分布全身，尤其是胰腺和腎，不與血漿蛋白結(jié)合體內(nèi)不被代謝，與細(xì)胞色素P450無(wú)作用；消除屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)，t1/2為5-7h以原型經(jīng)腎臟排出，老年人和腎臟功能損傷患者，加巴噴丁血漿清除率下降；可以從血液透析中清除第39頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月用法用量初始低劑量逐漸增至有效劑量12歲以上患者給藥第一天采用每日一次，每次300mg（1粒）第二天為每日兩次，每次300mg（2粒）第三天為每日三次，每次300mg（3粒）之后維持此劑量服用每日可增至1800-2400mg（6-8粒）3-12歲兒童患者開(kāi)始劑量10-15mg/kg/d，每日三次，有效劑量為25-35mg/kg/d，每日三次為減少頭暈，嗜睡等不良反應(yīng)，第一天用藥可在睡前服用第40頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月12歲以上腎功能損傷或正在進(jìn)行血透的患者推薦進(jìn)行如下劑量調(diào)整肌酐清除率（ml/min）每日用藥總量（mg/d）劑量方案（mg）＞601200400tid30-60600300bid15-30300300qd＜15150300qod血液透析--未接受過(guò)治療的初始劑量300-400mg，然后每透析4h給加巴噴丁200-300mg。第41頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)

嗜睡、疲勞、眩暈、頭疼、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、惡心嘔吐、厭食偶見(jiàn)復(fù)視、震顫、抑郁及情緒化傾向個(gè)別出現(xiàn)

出血性胰腺炎如出現(xiàn)持續(xù)性腹痛、惡心、反復(fù)嘔吐，應(yīng)立即停藥并就醫(yī)，以是否確診胰腺炎

SJS多形性紅斑可能出現(xiàn)血糖波動(dòng)，因此糖尿病患者經(jīng)常監(jiān)測(cè)血糖，并及時(shí)調(diào)整降糖藥物用量妊娠分級(jí)C級(jí)動(dòng)物試驗(yàn)致畸率為陽(yáng)性（延遲骨化、輸尿管積水、腎積水）第42頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物相互作用加巴噴丁不經(jīng)過(guò)肝代謝，不誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶，不與血漿蛋白結(jié)合，故與其他藥物相互作用較小，與其他抗癲癇藥物使用，不影響其他藥物的代謝。加巴噴丁經(jīng)腎排泄，與鋰鹽合用有潛在風(fēng)險(xiǎn)，可逆性增加腎臟損害。文獻(xiàn)報(bào)道，給予60mg嗎啡控釋膠囊2h再給予加巴噴丁600mg，后者平均AUC比未比用嗎啡時(shí)增加了44%。抗酸劑（氫氧化鋁）可降低加巴噴丁生物利用度約20%，建議加巴噴丁應(yīng)在氫氧化鋁服用至少2h后再用第43頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月禁忌證對(duì)該藥中任一成分過(guò)敏者、急性胰腺炎患者禁用對(duì)于原發(fā)性全身性，如失神發(fā)作的患者無(wú)效第44頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月6、拉莫三嗪Lamotrigine－LTG發(fā)現(xiàn)史葉酸可誘發(fā)癲癇發(fā)作，一些抗驚厥藥物（苯妥英鈉）有抗葉酸活性的作用最初評(píng)價(jià)拉莫三嗪可以作為一種抗驚厥藥的前提是因?yàn)槠淇梢种贫淙~酸還原酶而抑制葉酸活性但后來(lái)發(fā)現(xiàn)，其抑制幅度較小，但抗驚厥特性仍然顯著第45頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥理作用及機(jī)制阻斷電壓-使用-依賴性Na+離子通道，允許隨后的正常去極化，并且抑制抽搐發(fā)作和缺氧發(fā)作時(shí)的沖動(dòng)發(fā)放抑制谷氨酸釋放導(dǎo)致的局部缺血，因此具有神經(jīng)保護(hù)作用抑制谷氨酸誘發(fā)的動(dòng)作電位的爆發(fā)。第46頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月適應(yīng)癥用于其他抗癲癇藥不能控制的部分性和全身性癲癇發(fā)作的輔助治療。第47頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥代動(dòng)力學(xué)吸收迅速，快速通過(guò)血-腦屏障，2-3h達(dá)峰，進(jìn)食無(wú)影響血漿蛋白結(jié)合率較低（55%），不易產(chǎn)生中毒反應(yīng)主要通過(guò)UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝，為一代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，與細(xì)胞色素P450無(wú)影響，有輕度自身誘導(dǎo)作用經(jīng)腎排泄，t1/2為27h，其半衰期受到藥物的影響第48頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)眩暈頭痛復(fù)視消化道癥狀主要為惡心、嘔吐、厭食等可能存在肝毒性皮疹是導(dǎo)致撤藥的常見(jiàn)原因第49頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月7、左乙拉西坦

Levetiracetam－LEV藥理作用及機(jī)制

左乙拉西坦為吡咯烷酮衍生物,是一種具有全新抗癲癇作用機(jī)制的新型抗癲癇藥物。其作用靶點(diǎn)是中樞神經(jīng)的突觸囊泡蛋白(synapticvescleprotein2A)SV2A。SV2A是一種具有12個(gè)跨膜域的糖蛋白，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌細(xì)胞，調(diào)節(jié)突觸囊泡的胞外分泌功能和突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。第50頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月適應(yīng)癥成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療，同時(shí)也逐漸擴(kuò)展到新診斷癲癇的單藥治療第51頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥代動(dòng)力學(xué)口服吸收迅速，生物利用度接近100%，進(jìn)食對(duì)其吸收程度沒(méi)有影響不與血漿蛋白結(jié)合LEV主要代謝途徑是通過(guò)水解酶的乙酰胺化（24%），不通過(guò)CYP450酶代謝，產(chǎn)物沒(méi)有藥理活性；也沒(méi)有肝藥酶誘導(dǎo)作用；由于LEV吸收完全且代謝呈線性關(guān)系，其血藥濃度可根據(jù)口服劑量mg/kg進(jìn)行預(yù)測(cè)，無(wú)需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)t1/2為6-8h，經(jīng)腎臟排泄（95%），老年患者和腎功能損傷患者需減量第52頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月用法用量成人和青少年體重≥50kg起始劑量為500mg/次，每日2次；根據(jù)臨床效果和耐受性，每日劑量可增加至1500mg，每日2次；劑量變化應(yīng)每2-4周增加或減少500mg4-17歲兒童和青少年體重≤50kg起始劑量10mg/kg，每日2次，劑量可增至30mg/kg老年人（≥65歲）

根據(jù)腎功能調(diào)整劑量輕中度肝損傷病人，無(wú)需調(diào)整給藥劑量第53頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月腎功能受損病人的劑量病人組肌酐清除率（ml/min/1.73m2)劑量和服用次數(shù)正常病人＞80每次500-1500mg，每日2次輕度異常50-80每次500-1000mg，每日2次中度異常30-50每次250-750mg，每日2次嚴(yán)重異常＜30每次250-500mg，每日2次正在進(jìn)行腎臟透析患者-第一天負(fù)荷劑量750mg，透析后，給予250-500mg附加劑量第54頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)常見(jiàn)不良反應(yīng)少，主要是乏力疲勞、嗜睡、頭暈、無(wú)力及血小板減少?？梢鸬木窈托袨椴涣挤磻?yīng)：如抑郁、神經(jīng)質(zhì)敵意、情緒不穩(wěn)定和焦慮等治療中的突然停藥，可導(dǎo)致患者的癲癇發(fā)作頻次增加，應(yīng)逐漸停藥

第55頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月8、托吡酯Topiramate－TPM托吡酯是一種新型、廣譜、高效、具有多種機(jī)制的抗癲癇藥，易透過(guò)血腦屏障，藥物口服后80%以原型從腎臟排泄。作用機(jī)制阻斷電壓依賴性Na+通道，限制持續(xù)反復(fù)放電增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制性作用抑制興奮性氨基酸的激動(dòng)作用適應(yīng)癥可用于成人癲癇部分發(fā)作、腦性癱瘓并癲癇及小兒癲癇第56頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的癥狀，包括：共濟(jì)失調(diào)、注意力受損、意識(shí)模糊、頭暈、疲勞、感覺(jué)異常、嗜睡和思維異常。有個(gè)例血栓栓塞的報(bào)道，其與藥物間的相關(guān)性不明確。

食欲缺乏或體重下降有別于其他抗癲癇藥物引起的胃部刺激或體重增加的癥狀第57頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月三、AEDs的藥代動(dòng)力學(xué)特征生物利用度（%）一級(jí)動(dòng)力學(xué)蛋白結(jié)合率（%）半衰期（h）血漿達(dá)峰濃度時(shí)間（h）活性代謝產(chǎn)物對(duì)肝酶的作用傳統(tǒng)AEDs卡馬西平75-85是65-8525-34（初始用藥）8-20（幾周后）4-8有誘導(dǎo)自身誘導(dǎo)氯硝西泮＞80是8520-601-4有苯巴比妥80-90是45-5040-901-6無(wú)誘導(dǎo)苯妥英鈉95否9012-223-9無(wú)誘導(dǎo)撲米酮80-100是20-3010-122-4有間接誘導(dǎo)丙戊酸鈉70-100否90-958-151-4有抑制第58頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月生物利用度（%）一級(jí)動(dòng)力學(xué)蛋白結(jié)合率（%）半衰期（h）血漿達(dá)峰濃度時(shí)間（h）活性代謝產(chǎn)物對(duì)肝酶的作用新型AEDs非氨酯≥80是3014-251-4有抑制加巴噴丁＜60是05-72-3無(wú)無(wú)拉莫三嗪98是5515-302-3無(wú)無(wú)左乙拉西坦＜100是06-80.6-1.3無(wú)無(wú)奧卡西平＜95是408-254-8有弱誘導(dǎo)托吡酯≥80是1320-302-4無(wú)抑制氨己烯酸≥60是05-81-3無(wú)無(wú)替加賓≥90是964-130.5-1.5無(wú)無(wú)唑尼沙胺≥50否5050-702-6無(wú)無(wú)《中國(guó)癲癇臨床診療指南》2006年9月人民衛(wèi)生出版社第59頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月四、抗癲癇藥物的選擇新診斷的癲癇患者可以服用單一AEDs控制發(fā)作根據(jù)發(fā)作類型和綜合征分類選擇藥物同時(shí)考慮以下因素：禁忌證、可能的副作用、達(dá)到治療劑量的時(shí)間、服藥次數(shù)及恰當(dāng)?shù)膭┬?、特殊治療人群（如育齡婦女、兒童、老人等）的需要、藥物之間的相互作用以及藥物來(lái)源和費(fèi)用等。第60頁(yè)，課件共68頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月五、抗癲癇藥物應(yīng)用的一般原則1、正確選藥根據(jù)發(fā)作類型的選藥原則2.劑量個(gè)體化3.