細胞骨架與人類疾

細胞骨架與人類疾第一頁，共34頁。一、細胞骨架的概念二、細胞骨架的發(fā)現(xiàn)過程三、細胞骨架的成分四、細胞骨架的作用五、細胞骨架與疾病六、展望第二頁，共34頁。細胞骨架是指真核細胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)纖維網(wǎng)架體系。它對于細胞的形狀、細胞的運動、細胞內(nèi)物質(zhì)的運輸、染色體的分離和細胞分裂等起著重要的作用。一、細胞骨架的概念第三頁，共34頁。二、細胞骨架的發(fā)現(xiàn)過程最初人們認為細胞質(zhì)中無有形結(jié)構(gòu)，但許多生現(xiàn)象，如細胞運動、細胞形狀的維持等，難以得到解釋。1928年，人們提出了細胞骨架的原始概念。1954年，在電鏡下首次看到了細胞中的微管，但在此時，電鏡制片還只能用鋨酸或高錳酸鉀在低溫條件下來固定，在這樣的條件下細胞骨架常發(fā)生聚集現(xiàn)象，因而被破壞。1963年，采用戊二醛常溫固定后，才廣泛的地觀察到細胞骨架的存在，并正式命名為一種細胞器。第四頁，共34頁。三、細胞骨架的成分微管(microtubules)微絲(microfilaments)中間纖維(intermediatefilaments)

廣義上的細胞骨架還包括核骨架、核纖層和細胞外基質(zhì)。第五頁，共34頁。四、細胞骨架的作用

細胞骨架不僅在維持細胞形態(tài)，承受外力、保持細胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)的有序性方面起重要作用，而且還參與許多重要的生命活動。細胞質(zhì)骨架、細胞核骨架和細胞外骨架之間在結(jié)構(gòu)、功能上有著密切的聯(lián)系，它們協(xié)同作用使細胞內(nèi)外的信號進行胞內(nèi)或胞間傳遞，使細胞乃至整個植物體順利完成各項代謝活動。第六頁，共34頁。1、參與細胞的運動細胞整體的移動和位置改變主要是在微絲的作用下完成的，如變形蟲、巨噬細胞和白細胞以及器官發(fā)生時的胚胎細胞等。第七頁，共34頁。2、參與細胞分裂在有絲分裂的末期，細胞膜沿赤道面向內(nèi)收縮，這一過程主要是在由微絲組成的收縮環(huán)的作用下完成的。第八頁，共34頁。

骨骼肌收縮的基本結(jié)構(gòu)單位——肌小節(jié)：

肌小節(jié)的主要成分是肌原纖維，電鏡下可見肌原纖維由粗肌絲和細肌絲組成。粗肌絲的成分是肌球蛋白，細肌絲主要成分是肌動蛋白，并輔以原肌球蛋白和肌鈣蛋白，組成肌動蛋白絲。3、參與肌肉收縮第九頁，共34頁。肌小節(jié)圖解：第十頁，共34頁。五、細胞骨架與疾病細胞骨架不僅在維持細胞形態(tài)，承受外力、保持細胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)的有序性方面起重要作用，而且還參與許多重要的生命活動，細胞骨架蛋白的生理結(jié)構(gòu)、功能和分布及異常表達時與神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟疾病的發(fā)生關系密切。第十一頁，共34頁。（一）、慢性腎臟疾病

1、內(nèi)皮細胞骨架的結(jié)構(gòu)和功能及臨床表現(xiàn)

內(nèi)皮細胞骨架包括微絲、微管和中間纖維,是細胞形態(tài)維持、細胞遷移、物質(zhì)運輸和跨膜信息傳遞的重要結(jié)構(gòu)基礎。這三者均處于相對穩(wěn)定的動態(tài)平衡中,由各自的骨架蛋白和結(jié)合蛋白組成,并受到一定信號轉(zhuǎn)導途徑的調(diào)節(jié)。第十二頁，共34頁。第十三頁，共34頁。2、慢性腎臟疾病(CKD)致內(nèi)皮細胞骨架損害的機制

慢性腎臟疾病患者（CKD）體內(nèi)存在多種致細胞骨架損害的因素。CKD患者存在多種致心血管疾病的危險因素,包括傳統(tǒng)危險因素(如糖尿病、高血壓、脂質(zhì)代謝異常等)和非傳統(tǒng)危險因素(如蛋白尿、炎癥反應、氧化應激等)。其中一些因素可通過損害細胞骨架結(jié)構(gòu),引起內(nèi)皮功能異常,進而導致心血管疾病的發(fā)生。第十四頁，共34頁。1、炎癥反應CKD時由于機體清除細胞因子及代謝產(chǎn)物的能力下降,容量負荷過度使血漿內(nèi)毒素水平升高,血液透析治療時透析膜的生物不相容性、透析液的污染、血管通路感染以及腹膜透析治療時腸道屏障作用減弱所引起的腸道內(nèi)毒素吸收等因素,使患者表現(xiàn)為以循環(huán)中炎癥遞質(zhì)升高和急性時相蛋白水平變化為特征的微炎癥狀態(tài)。第十五頁，共34頁。

炎癥反應的機制：第十六頁，共34頁。由圖表明：

1、均促進細胞內(nèi)應力纖維的形成,從而導致細胞收縮,細胞間隙增大,內(nèi)皮通透性增高。2、炎癥反應時,IQGAP1蛋白與微管相互作用,使內(nèi)皮細胞間的黏著連接發(fā)生改變,參與了淋巴細胞的跨細胞遷移。3、炎癥因子還可以活化蛋白激酶C(PKC),PKC能直接作用于肌球蛋白輕鏈(MLC)或肌球蛋白輕鏈激酶MLCK),也可通過磷酸化鈣調(diào)素結(jié)合蛋白(caldesmon)改變肌動蛋白和肌球蛋白的分布,從而降低內(nèi)皮細胞的屏障功能第十七頁，共34頁。2、氧化應激機制

CDK透析治療鐵劑和EPO的應用代謝產(chǎn)物的蓄積第十八頁，共34頁。第十九頁，共34頁。3.血流動力學CKD患者多伴發(fā)高血壓和貧血,透析治療引起血壓的波動,動靜脈內(nèi)瘺造成血流短路等因素,均可改變循環(huán)狀態(tài),從而影響血流對血管壁的切應力。細胞表面特異性的黏附受體(如整合素)及時感受應力變化,通過改變細胞骨架的幾何形狀或分子結(jié)構(gòu),將力學信號轉(zhuǎn)換成電化學信號,在心血管疾病的病理生理過程中起著重要的作用。而動脈粥樣硬化等并發(fā)癥的出現(xiàn)又通過改變CKD患者血管壁的幾何形狀進一步引發(fā)切應力的變化。第二十頁，共34頁。4、溶質(zhì)清除動力學CKD時,隨著腎臟濾過功能降低、體內(nèi)分解代謝異常及某些物質(zhì)〔如晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)、晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)等〕的分子結(jié)構(gòu)因腎衰竭而發(fā)生變化或被修飾,使得CKD患者體內(nèi)有200多種物質(zhì)較正常人顯著升高,其中一些具有明顯的毒性作用。血液中非對稱二甲基精氨酸(asym-metricdmiethylarginine,ADMA)、同型半胱氨(homocysteine,Hcy)等的含量增高,已被認為是心血管疾病的獨立危險因素。這些物質(zhì)除誘發(fā)上述氧化應激、炎癥反應外,其自身對內(nèi)皮細胞骨架也具有直接的損傷作用。第二十一頁，共34頁。（二）、細胞骨架與神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病是一種以神經(jīng)元退行性病變?yōu)榛A的慢性進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，細胞骨架在神經(jīng)元變性過程中發(fā)揮了重要作用。第二十二頁，共34頁。神經(jīng)退行性疾病主要包括:

1、阿爾采末病2、細胞骨架與帕金森病3、細胞骨架與亨廷頓舞蹈病4、細胞骨架與運動神經(jīng)元病第二十三頁，共34頁。1、阿爾采末病

阿爾采末病是以老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)、突觸密度減少和神經(jīng)元丟失為主要病理改變的神經(jīng)退行性疾病。

神經(jīng)元纖維纏結(jié)中的主要成分是大量異常磷酸化的纖維狀tau蛋白。Tau蛋白作為一個促使微管裝配的微管相關蛋白，主要分布在神經(jīng)元軸突中。在病理狀態(tài)下，tau蛋白與微管結(jié)合的平衡被破壞。第二十四頁，共34頁。在AD患者腦中，tau蛋白喪失其促微管組裝的生物學功能，導致細胞骨架的破壞、絲狀物形成和神經(jīng)纏結(jié),導致神經(jīng)元死亡，細胞間通訊中斷，最終導致認知功能發(fā)生障礙。第二十五頁，共34頁。2、細胞骨架與帕金森病

PD是人類常見的神經(jīng)退行性疾病之一，又稱震顫麻痹，其主要病理特征為黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元選擇性變性死亡，臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌僵直、運動遲緩等癥狀。

第二十六頁，共34頁。遺傳因素是其發(fā)病的內(nèi)因，環(huán)境及毒素是誘發(fā)外因，內(nèi)外因共同作用導致了DA神經(jīng)元的選擇性死亡。報道稱，長期因心臟病而吃盡苦頭的克林頓不幸罹患帕金森氏癥，醫(yī)生已宣告他的壽命只剩6個月。第二十七頁，共34頁。3、細胞骨架與亨廷頓舞蹈病一種發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，引發(fā)的神經(jīng)損傷會導致患者運動疾病，神經(jīng)抑郁以及認知能力下降，患者會表現(xiàn)出不自覺的手舞足蹈。第二十八頁，共34頁。4、細胞骨架與運動神經(jīng)元病

運動神經(jīng)元病(motorneurondisease，MND)是一類以運動神經(jīng)元退行性病變?yōu)樘卣鞯纳窠?jīng)性疾病。這類疾病包括肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)、脊髓延髓肌肉萎縮癥(spinalbulbarmuscularatrophy，SBMA)和脊髓性肌萎縮(spi-nalmuscularatrophy，SMA)等。第二十九頁，共34頁。ALS是一種以運動神經(jīng)元退化和肌肉麻痹為典型特征的致命的神經(jīng)退化狀態(tài)。

斯蒂芬·威廉姆·霍金劍橋大學應用數(shù)學及理論物理學系教授，當代最重要的廣義相對論和宇宙論家，肌萎縮性側(cè)索硬化癥，禁錮在一張輪椅上達40年之久。第三十頁，共34頁。（三）、軟骨細胞骨架與關節(jié)軟骨疾病

軟骨細胞骨架對關節(jié)疾病的發(fā)生、發(fā)展有很重要的影響。軟骨細胞具體應力傳導的生物機械或生物化學途徑尚不清楚，但有研究表明細胞骨架在其中起著重要的作用。第三十一頁，共34頁。(四)、細胞骨架與遺傳性疾病細胞骨架蛋白的基因發(fā)生突變同樣也會引起遺傳病的發(fā)生，如單純性皰性表皮松懈癥?；颊咂つw破潰，表現(xiàn)為潰瘍面，表皮脫失、部分出血。第三十二