腫瘤遺傳演示文稿

第章腫瘤遺傳演示文稿目前一頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)（優(yōu)選）第章腫瘤遺傳目前二頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)惡性腫瘤(癌；Ca)一般都有遺傳物質(zhì)的突變。腫瘤的始動(dòng)和發(fā)展涉及的遺傳物質(zhì)的改變主要有染色體和基因兩方面。腫瘤細(xì)胞由永生性，分化差的細(xì)胞組成，一般有良性、惡性之分。

惡性腫瘤幾乎涉及所有類型的細(xì)胞、組織及器

官系統(tǒng)，約85%為癌，起源于上皮組織；2%為肉瘤，來源于間葉組織；5%為淋巴瘤，來源于免疫系統(tǒng)；3%為白血病，來源于骨髓造血細(xì)胞。目前三頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)第一節(jié)染色體畸變與腫瘤

一、腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)與染色體畸變

(一)腫瘤細(xì)胞的克隆演進(jìn)

腫瘤多是具有染色體畸變的缺陷細(xì)胞。有染色體畸變的缺陷細(xì)胞易演變成腫瘤。由一個(gè)細(xì)胞分裂而來的細(xì)胞群稱克隆。同一腫瘤的惡性細(xì)胞群起源于一個(gè)突變細(xì)胞。環(huán)境影響，細(xì)胞演化、變異成不同核型細(xì)胞系。

腫瘤細(xì)胞群是一個(gè)突變細(xì)胞克隆化發(fā)展的結(jié)果。目前四頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)在腫瘤發(fā)展演變過程中，有的細(xì)胞被逐漸淘汰，有的細(xì)胞則逐漸形成了增殖優(yōu)勢細(xì)胞群(干系)。

惡性腫瘤細(xì)胞群在選擇和演變過程中,逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位(數(shù)量最多)的細(xì)胞(群)系稱干系。

干系之外的細(xì)胞系稱旁系。

干系細(xì)胞的染色體數(shù)稱眾數(shù)。

腫瘤在演變過程中，干系和旁系可相互轉(zhuǎn)化。

有的腫瘤無明顯干系，有的2或2個(gè)以上干系。目前五頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

(二)腫瘤細(xì)胞的染色體畸變

1、腫瘤細(xì)胞染色體數(shù)目的畸變

腫瘤細(xì)胞多是非整倍性的改變。如；超二倍體、亞二倍體、假二倍體、亞三倍體、超三倍體亞四倍體、超四倍體等。目前六頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)目前七頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)腫瘤染色體數(shù)目畸變目前八頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)實(shí)體瘤(良性)多在三倍體范圍內(nèi)變化。腫瘤染色體數(shù)目增減并不是完全隨機(jī)改變。常見8、9、12、21增多和7、22、Y減少。

染色體非整倍體改變是腫瘤的主要標(biāo)記之一。腫瘤的惡性程度、發(fā)展速度、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、復(fù)發(fā)率與非整倍體細(xì)胞占的比例呈正相關(guān)。目前九頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

2、腫瘤染色體結(jié)構(gòu)的畸變

在56種人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)3152種染色體結(jié)構(gòu)異常。缺失、易位、倒位、重復(fù)、環(huán)狀、雙著絲粒等。

不同類型的腫瘤細(xì)胞常有不同的染色體結(jié)構(gòu)異常

稱腫瘤標(biāo)記性染色體。

標(biāo)記染色體可分為特異性和非特異性兩類。

經(jīng)常出現(xiàn)在同一類腫瘤細(xì)胞內(nèi)，對該腫瘤具有代表性的標(biāo)記染色體稱特異性標(biāo)記染色體。目前十頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)雙微體雙著絲粒無著絲粒片段腫瘤染色體的結(jié)構(gòu)畸變目前十一頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)二、Ph1標(biāo)記性染色體(參P139)約95%以上CML患者的染色體易位發(fā)生在9和22

之間，少數(shù)發(fā)生在22和其它染色體之間。

1960年在慢性粒細(xì)胞白血病(CML)患者細(xì)胞發(fā)現(xiàn)一個(gè)比22號(hào)還小的近端著絲粒染色體。是22和9染色體間相互易位后，形成一條衍生小染色體，稱費(fèi)城1號(hào)(Ph1)

。兩染色體的斷裂點(diǎn)分別在9q34和22q11。

（22Pter→cen→q11::9q34→qter)

Ph1

是診斷(CML)的特異性標(biāo)記染色體。

目前十二頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)CML核型(Ph1)19202122XY46,(9;22),t(9q34;22q11)9226789101112131415161718目前十三頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)ph19q3422q119/222246,t(9;22)(9pter9q34::22q1122qter)

(22pter22q11::9q349qter)CML的特異標(biāo)記染色體Ph1目前十四頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)目前十五頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)9q34的C-abl與22q11的bcr(酪氨酸激酶基因)易位后在22上形成融合基因“abl/bcr”，生產(chǎn)210kD多肽。

Ph1染色體致病的分子機(jī)制c-ablIgλ(含高活性啟動(dòng)子)bcrc-cis922c-ablIgλbcrc-cis融合基因

雜合多肽酪氨酸激酶活性↑,增強(qiáng)了C-abl基因轉(zhuǎn)錄功能,致abl產(chǎn)物增多，血細(xì)胞分裂加快→癌變。原癌基因(酪氨酸激酶基因)目前十六頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)9q22q1234567891014151920C-bcr基因C-abl基因1b1a234567891011210kD蛋白C-abl酪氨酸激酶基因C-bcr原癌基因融合基因22q119q34斷裂點(diǎn)目前十七頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)部分腫瘤常見的非隨機(jī)特異性標(biāo)記結(jié)構(gòu)異常染色體慢性髓細(xì)胞白血病t(9;22)急性早幼粒細(xì)胞白血病t(15;7)前列腺癌del(10q-)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤del(13)(q14-)惡性淋巴瘤(Burkitt)

t(8;14)(q24;q23)/t(8;22)(q24;q11)軟組織肉瘤t(12;22)(q13;q12)腎母細(xì)胞瘤(Wilms)del(11)(p13-14)小細(xì)胞肺癌del(3)(p14q23)肺腺癌del(6)(q23qter)胃癌del(7)(p15;q22)/t(1;3)(p11;q11)卵巢乳頭狀腺癌t(3;8)目前十八頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

染色體結(jié)構(gòu)畸變易導(dǎo)致多種細(xì)胞癌變。

如；Bloom綜合征(AR)患者染色體斷裂、重排將易患白血??；

Fanconi貧血(先天性全血細(xì)胞減少癥,AR)染色體自發(fā)斷裂后可導(dǎo)致鱗狀上皮瘤或白血病；視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤-13q14-；腦膜瘤------22q-或-22；

黑色素瘤-----+7/+22

等。目前十九頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)第二節(jié)癌基因(oncogene；onc)

能引發(fā)細(xì)胞癌變的DNA序列片段稱癌基因。

首報(bào)Rous病毒(RNA病毒)基因組中。LTRψGAGPOLENVv-srcLTR調(diào)節(jié)啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄病毒核心蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶病毒外殼蛋白酪氨酸激酶長末端重復(fù)序列正常病毒基因癌基因雞肉瘤病毒(RSV)基因組結(jié)構(gòu)圖

一、癌基因、原癌基因及其功能目前二十頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

病毒基因組中能致細(xì)胞癌變的核苷酸序列稱

病毒癌基因(V-oncogene；V-onc)。

脊椎動(dòng)物及人正常細(xì)胞內(nèi)與V-onc相似的同源DNA序列稱原癌基因(proto-oncogne)。

原癌基因在胚胎發(fā)育階段是細(xì)胞生長、繁殖、發(fā)育、分化的必須基因。

發(fā)育成熟后原癌基因多處于無或低活性狀態(tài)。

原癌基因被異常激活致細(xì)胞癌變時(shí)稱細(xì)胞癌基因(C-oncogne；

C-onc

)。目前二十一頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

通用名：

病毒癌基因:

V-onc；

細(xì)胞癌基因:C-onc

。

具體名：

病毒學(xué)名縮寫，用3個(gè)斜體小寫字母。

如；雞Rous肉瘤病毒的癌基因；縮寫src

。

其產(chǎn)物蛋白第一個(gè)字母用大寫字母表示；

如;

src

基因的產(chǎn)物蛋白—Src

。癌基因的命名原則目前二十二頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)部分反轉(zhuǎn)錄病毒的癌基因癌基因野生型反轉(zhuǎn)錄病毒來源動(dòng)物ablAbelson鼠白血病病毒鼠erbA

erbB

雞fes貓肉瘤病毒貓H-rasHarvey鼠肉瘤病毒鼠K-rasKirsten鼠肉瘤病毒鼠myb鳥類成髓細(xì)胞血癥病毒雞myc鳥類骨髓細(xì)胞瘤病毒雞sis猿猴肉瘤病毒猴srcRous肉瘤病毒雞雞肉瘤病毒目前二十三頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

原癌基因特點(diǎn)：①廣泛存在(800余種)基因組中。②基因的堿基序列高度保守,③基因的作用經(jīng)表達(dá)的產(chǎn)物體現(xiàn)。④調(diào)控正常細(xì)胞的生長、分化起重要作用,是細(xì)胞必需基因。⑤原癌基因→異常激活→癌基因目前二十四頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

二、原癌基因的分類(書141-142)

依基因產(chǎn)物的功能和生化特性分5類：

1、生長因子類

生長因子是細(xì)胞分泌的多肽，作為外源信號(hào)促進(jìn)靶細(xì)胞分裂。

生長因子不斷分泌，靶細(xì)胞就不斷分裂。

如；sis、int2、hst基因產(chǎn)物是類生長因子，

能與靶細(xì)胞生長因子受體結(jié)合，促細(xì)胞增殖。異常激活↑→產(chǎn)物增多↑→無限增殖。目前二十五頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)2、生長因子受體類

生長因子與酪氨酸激酶受體結(jié)合，促細(xì)胞分裂。

一些癌基因產(chǎn)物即為類生長因子受體(酪氨酸激酶活性)。

異常表達(dá)時(shí)，會(huì)自發(fā)激活酪氨酸激酶活性，不斷的給細(xì)胞傳遞分裂信號(hào)致靶細(xì)胞無限增殖。原癌基因家族成員：

erbB、fms、kit、met、ert、ros、trk。

如erbB;(鳥類溶血病毒癌基因，其產(chǎn)物類似生長因子受體--成纖維肉瘤)。目前二十六頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)3、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子(信號(hào)傳遞因子)類基因產(chǎn)物多是蛋白質(zhì)激酶(酪氨酸激酶、絲氨酸/蘇氨酸激酶)，是級聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的組成部分，

可把ATP的磷酸基轉(zhuǎn)到其它氨基酸上(磷酸化作用),引發(fā)系列信息轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(腺苷酸環(huán)化酶;

ATP→cAMP)

改變，原癌基因→癌基因→細(xì)胞無限分裂。

與膜受體相關(guān)：src、abl、ros、yes、fes、ras癌基因。與胞質(zhì)受體相關(guān)：有mos、raf和pim癌基因。目前二十七頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)4、核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子(核內(nèi)癌基因)類

產(chǎn)物是核蛋白(DNA結(jié)合蛋白),促目的基因轉(zhuǎn)錄。

癌基因產(chǎn)物與目的基因結(jié)合，把細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為調(diào)節(jié)基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄的效應(yīng)，稱轉(zhuǎn)錄因子(AP)。

家族成員：erbA、ets、fos、jun、myc

等。

如；C-fos和C-jun合成轉(zhuǎn)錄因子-1，促進(jìn)多種目的基因表達(dá)，最終促進(jìn)細(xì)胞分裂。

在造血系統(tǒng)，具轉(zhuǎn)錄因子功能的原癌基因常因

染色體易位被激活(ph1)→細(xì)胞癌變。目前二十八頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)5、細(xì)胞凋亡調(diào)控因子

個(gè)體發(fā)育胚胎和正常組織，細(xì)胞增殖與死亡(凋亡)受機(jī)體的精密調(diào)控，維持動(dòng)態(tài)平衡。凋亡是機(jī)體維持細(xì)胞平衡最重要的調(diào)節(jié)機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)；不受凋亡調(diào)節(jié)的細(xì)胞易獲得無限增殖能力并形成腫瘤。

發(fā)現(xiàn)唯一與細(xì)胞凋亡有關(guān)的癌基因-C-bcl-2。bcl-2異常高表達(dá)，B淋巴細(xì)胞凋亡程序破壞，→B淋巴細(xì)胞瘤。目前二十九頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)三、原癌基因的激活機(jī)制

1、突變

如；ras家族的不同成員均編碼P21蛋白(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子；G蛋白激酶，GTP→GDP)。C-H-ras基因點(diǎn)突變→膀胱癌；

C-K-ras基因點(diǎn)突變→肺腺癌30%及結(jié)腸癌50%。

C-N-ras基因點(diǎn)突變→急粒25%等。

原癌基因突變(置換、缺失、插入)→癌基因。目前三十頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

致癌的機(jī)理；點(diǎn)突變致P21蛋白氨基酸類型改變，空間構(gòu)型改變，GTP→GDP過程失活，GTP始終維持

激活狀態(tài)，不斷傳遞分裂信號(hào)→細(xì)胞過度增殖。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，15%~20%腫瘤患者有一個(gè)ras基因突變；

30%的肺腺癌、

50%的結(jié)腸癌、

90%的胰腺癌中有K-ras的突變。急粒及骨髓異常增生綜合征25%有N-ras突變。

多數(shù)甲狀腺癌H-ras、K-ras、N-ras

3種突變。

突變結(jié)果是ras具信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能產(chǎn)物(Ras)增高。目前三十一頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

2、基因擴(kuò)增

如;腫瘤細(xì)胞C-myc基因可擴(kuò)增數(shù)十-數(shù)百倍。

N-myc基因擴(kuò)增導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞瘤。原癌基因的拷貝數(shù)增多(擴(kuò)增)，致產(chǎn)物增多。

原癌基因擴(kuò)增→基因產(chǎn)物過量表達(dá)。胚胎神經(jīng)組織的發(fā)生腫瘤細(xì)胞內(nèi)可見基因擴(kuò)增后,在分裂期形成的均質(zhì)染色區(qū)(HSR)和雙微體(DMs)。目前三十二頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)3、染色體易位

染色體易位導(dǎo)致原癌基因的異常激活或

基因重排→融合基因，產(chǎn)生異常的蛋白質(zhì)使細(xì)胞惡變→無限增殖。(1)啟動(dòng)子插入→原癌基因異常激活

(2)基因融合→異?；钚缘碾s合蛋白目前三十三頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

(1)啟動(dòng)子的插入

如：C-myc由8號(hào)染色體易位到14號(hào)免疫球蛋白重鏈基因(IgH)附近。易位致原癌基因內(nèi)或附近插入強(qiáng)大啟動(dòng)子，

或原癌基因插入到強(qiáng)大啟動(dòng)子附近。原癌基因被異常激活，高度表達(dá)致產(chǎn)物增多。免疫球蛋白基因功能活躍，有一非常強(qiáng)大的啟動(dòng)子，致易位來的C-myc轉(zhuǎn)錄活性明顯提高，產(chǎn)物增多，淋巴細(xì)胞惡變?yōu)锽urkitt's淋巴瘤。

目前三十四頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)75％的Burkitt淋巴瘤14q＋染色體46,t(8;14)(q24;q32)目前三十五頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)目前三十六頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

(2)融合基因

9和22染色體之間

易位，組成一異常的

融合基因abl-bcr。融合基因→210KD

異常蛋白致正常粒細(xì)胞惡變→慢粒白血病。922目前三十七頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

原癌基因的激活機(jī)制原癌基因

DNA細(xì)胞增殖精確調(diào)控

增殖平衡

正常生長分化凋亡

異常激活突變

易位擴(kuò)增癌基因細(xì)胞過度增殖

腫瘤

易位(癌基因；啟動(dòng)子)目前三十八頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)第三節(jié)腫瘤抑制基因(抗、抑癌基因)

抗癌基因丟失或突變，細(xì)胞癌變,因此抗癌基因也稱隱性癌基因。如RB、P53等。左圖：無p53的myc和ras基因表達(dá)物增多右圖：有p53的myc和ras基因表達(dá)物極少抑制細(xì)胞增殖和腫瘤形成的基因。無p53時(shí)有p53時(shí)抗癌基因p53對myc和ras基因表達(dá)的影響目前三十九頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)一、抗癌基因的發(fā)現(xiàn)(略）

二、部分重要的抗癌基因

1、p53基因

鑒定和分離的第一個(gè)抗癌基因?；蚨ㄎ唬?7p13.1，長20kb。

產(chǎn)物分子量：393aa；53×103蛋白，故稱P53。

功能：P53蛋白是轉(zhuǎn)錄因子，參與細(xì)胞周期調(diào)控。

目前四十頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

P53主要執(zhí)行DNA損傷“檢查點(diǎn)”功能，DNA損傷時(shí),

P53蛋白水平迅速升高，并激活其下游一系列與細(xì)胞周期運(yùn)行有關(guān)的基因，抑制細(xì)胞分裂，使細(xì)胞停滯在G1期(G1→//→S)，執(zhí)行DNA修復(fù)。若修復(fù)失敗，則通過激活與細(xì)胞凋亡有關(guān)的基因誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，避免細(xì)胞癌變而起到抗癌作用。

突變(丟失或失活)的P53基因則有致癌作用。

結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等均有P53的突變。

約50%左右人類惡性腫瘤中存在著P53基因變異，占第一位。

目前四十一頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

P53基因功能失活的機(jī)制：

①P53基因突變：P53缺失，抑制分裂功能喪失。②MDM2癌基因的負(fù)調(diào)控：

P53蛋白→促M(fèi)DM2基因表達(dá)→MDM2蛋白合成

→MDM2蛋白-P53蛋白復(fù)合物→P53蛋白失活。MDM2蛋白有催化P53蛋白降解的作用。

③癌蛋白與P53蛋白的拮抗作用：

研究發(fā)現(xiàn)；SV40大T抗原、腺病毒E1B轉(zhuǎn)化蛋白、

人乳頭瘤病毒E6蛋白等致癌蛋白均可與P53蛋白結(jié)合，抑制其抗癌功能并促P53蛋白降解。目前四十二頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)2、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（RB基因）基因定位：13q14.1

基因長度：27個(gè)外顯子；105Kb

分子量：105×103~110×103；含928AA。

RB蛋白是核內(nèi)磷蛋白(P105),腫瘤細(xì)胞缺乏。

RB基因功能：

RB蛋白是周期調(diào)節(jié)因子，未磷酸化或低磷酸化時(shí)與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合，阻止細(xì)胞G1→//→S。

當(dāng)有絲分裂源刺激活化CDK后，CDK使RB蛋白磷酸化，E2F與RB蛋白解離，E2F復(fù)活，細(xì)胞G1→S。目前四十三頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

抗基因及產(chǎn)物(書p147-150)基因定位失活或丟失發(fā)生的腫瘤

Rb13q14

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等.

WT111p13

兒童腎細(xì)胞瘤、肺癌等.

P5317p13.1

多種腫瘤

NF117q11.2

神經(jīng)纖維瘤、肉瘤、膠質(zhì)瘤

P21

6p21.1

多種腫瘤

APC

5q21

家族性腺瘤息肉

DCC

5q21-22

家族性腺瘤息肉

目前四十四頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說

(P153)一、腫瘤發(fā)生的單克隆起源學(xué)說

“單克隆學(xué)說”認(rèn)為：同一腫瘤的惡性細(xì)胞群起源于一個(gè)突變細(xì)胞。

腫瘤細(xì)胞群是一個(gè)突變細(xì)胞克隆化發(fā)展的結(jié)果。因環(huán)境影響，細(xì)胞不斷發(fā)生變異，進(jìn)而演化成不同核型細(xì)胞系?！锬[瘤組織起源于單個(gè)突變細(xì)胞(單克隆)?！锪黾?xì)胞群的細(xì)胞經(jīng)常處于選擇和變異之中?！锪黾?xì)胞群通過淘汰和保留，可逐漸演變出占主導(dǎo)地位的干系細(xì)胞群。目前四十五頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

二、癌基因理論癌基因的發(fā)現(xiàn)是腫瘤研究的重大突破。

癌基因理論認(rèn)為；癌細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展與體細(xì)胞積累的各種遺傳物質(zhì)的突變相關(guān)。

原癌基因→異常激活→癌基因；癌基因在表達(dá)時(shí)間、部位、產(chǎn)物數(shù)量及產(chǎn)物的

結(jié)構(gòu)和功能方面都發(fā)生了異常。

原癌基因→癌基因→細(xì)胞無限增殖→癌變。目前四十六頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

三、腫瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說(Knudson;努森)

努森

“二次突變學(xué)說”主要論點(diǎn)：

正常細(xì)胞→癌細(xì)胞，須經(jīng)2或2次以上突變。

第一次突變；在生殖細(xì)胞或父母遺傳而來，

也可發(fā)生在體細(xì)胞。

第二次突變；均發(fā)生在體細(xì)胞。

依突變時(shí)間的不同；惡性腫瘤可分為遺傳型和非遺傳型，它們有各自臨床特點(diǎn)。目前四十七頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)二次突變假說生殖細(xì)胞體細(xì)胞第1次突變第1次突變第2次突變遺傳性腫瘤非遺傳性腫瘤目前四十八頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)惡性腫瘤都是基因突變(染色體畸變)的結(jié)果，

一些惡性腫瘤常遵循孟德爾規(guī)律遺傳。

較為常見的遺傳性惡性腫瘤有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤等。

如；RB臨床有遺傳型和散發(fā)型。

RB遺傳型腫瘤特點(diǎn)；

突變在配子和體細(xì)胞；早發(fā)，多雙眼。

RB散發(fā)型腫瘤特點(diǎn)；

突變2次均在體細(xì)胞；晚發(fā)，多單眼。目前四十九頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)RB的2種類型遺傳型非遺傳型目前五十頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)四、腫瘤發(fā)生的染色體理論(Boveri;博韋里)

博韋里認(rèn)為；染色體畸變是引發(fā)正常細(xì)胞→癌細(xì)胞的主要原因。

腫瘤細(xì)胞多是非整倍性的改變。如超二倍體、

亞二倍體、假二倍體、亞三倍體、亞四倍體等。

腫瘤細(xì)胞染色體結(jié)構(gòu)異常亦常見；缺失、易位、倒位、重復(fù)、環(huán)狀、雙著絲粒等。

不同類型腫瘤細(xì)胞常有不同染色體結(jié)構(gòu)異常。染色體漸進(jìn)累積的畸變可能對腫瘤克隆的演進(jìn)起促進(jìn)作用？目前五十一頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)五、腫瘤發(fā)生的多步驟損傷學(xué)說正常細(xì)胞需多步驟變化才能發(fā)展演變成癌細(xì)胞。

多數(shù)腫瘤發(fā)生與原癌基因異常激活或抗癌基因的丟失或突變失活有關(guān)。是多種癌相關(guān)基因間共同作用結(jié)果。

如；用C-ras癌基因轉(zhuǎn)染大白鼠胚胎成纖維細(xì)胞→細(xì)胞過量增殖，不癌變。用ras+myc共同轉(zhuǎn)染成纖維細(xì)胞→癌變。

說明細(xì)胞癌變至少需兩種癌基因的聯(lián)合作用。目前五十二頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

多步驟假說認(rèn)為，細(xì)胞癌變需要多個(gè)癌相關(guān)基因的協(xié)同作用下，經(jīng)多階段的演變。惡性腫瘤的起始階段，原癌基因激活的方式主要是病毒的插入和點(diǎn)突變。當(dāng)發(fā)生染色體重排、基因重組和基因擴(kuò)增時(shí)，則意味著腫瘤進(jìn)入惡性演進(jìn)階段。目前五十三頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)多步驟致癌學(xué)說的基本觀點(diǎn)；

不同腫瘤發(fā)生的癌基因活化途徑不同；一是轉(zhuǎn)錄水平的改變(量變)主要是強(qiáng)啟動(dòng)子插入和基因擴(kuò)增激活方式。癌基因活性增高，產(chǎn)物過量→細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。原癌基因激活后，只有基因產(chǎn)物數(shù)量變化而沒有基因產(chǎn)物質(zhì)量的改變。二是轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的功能改變(質(zhì)變)主要是點(diǎn)突變和基因重組激活方式。生產(chǎn)結(jié)構(gòu)異常的致癌蛋白→細(xì)胞惡性增殖。原癌基因激活后，涉及基因產(chǎn)物的質(zhì)變。目前五十四頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

結(jié)腸直腸腫瘤—癌變模式圖

結(jié)腸或直腸腺瘤經(jīng)一系列連續(xù)遺傳改變→癌變

【12的癌基因(Ras)激活和5、17、18抗癌基因(APC、DCC、P53)的丟失】染色體改變方式基因作用抗癌基因原癌基因

DNA甲基化目前五十五頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)結(jié)直腸腺瘤發(fā)生癌變的多步過程圖解12pAPC

突變失活5qDCC突變失活P53突變失活ras

突變激活17p18DNA正?；虮灰种颇壳拔迨揬總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

腫瘤的形成是同一細(xì)胞多次突變的累積，病變的細(xì)胞逐漸演變最終導(dǎo)致癌變。

基因突變→增生→癌前病變(瘤)→突變→癌

細(xì)胞突變→腸息肉(良性)→突變→結(jié)、直腸癌

細(xì)胞突變→基底細(xì)胞瘤(良)→突變→黑色素瘤

細(xì)胞突變→神經(jīng)纖維瘤(良)→突變→纖維肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、神經(jīng)纖維肉瘤等。目前五十七頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)人類腫瘤發(fā)生的多種遺傳損傷腫瘤顯性隱性乳腺癌

neu、mycRB1、11P-、3P-結(jié)腸癌

K-rasFAP、P53、DCC肺癌

myc、c-mycP53、RB1、3P21星狀細(xì)胞瘤

erbB1、gliP53、11、13、22

myc、neu、N-myc

染色體畸變

ras、sis、TGFα神經(jīng)母細(xì)胞瘤

N-myc、N-ras

1P36.1癌發(fā)生多是癌基因、抗癌基因及染色體畸變聯(lián)合作用目前五十八頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤一、AD遺傳的惡性腫瘤綜合征罕見（1/15000），AD

1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma；RB)

早期經(jīng)瞳孔可見黃白色反光稱“貓眼”，后期結(jié)膜充血。目前五十九頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

遺傳性RB；占20-25%

非遺傳性RB；占75-80%

RB臨床表現(xiàn)：（參書P150）2歲前發(fā)病的占70%；

多雙側(cè)

2歲后發(fā)病的占75-80%；

常單側(cè)目前六十頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤雙眼

AD

2歲前遺傳型單眼

非遺傳

2歲后非遺傳型發(fā)病部位

方式發(fā)病年齡類型RB基因：13q14.1；rb∥rb

或-∥-發(fā)??；

雜合子(RB∥rb或RB∥-)不發(fā)病。蛋白質(zhì)：

105kD，核內(nèi)磷蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。

RB蛋白低磷酸化時(shí)抑制細(xì)胞增殖；磷酸化高時(shí)促進(jìn)細(xì)胞增殖。目前六十一頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

2、腎母細(xì)胞瘤(Wilms瘤;WT）

嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，患者腹部有無癥狀腫塊。發(fā)病率為1/10000；占嬰兒腫瘤的8%，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲前，90%發(fā)生在20歲前。分遺傳型和非遺傳型。

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)雙側(cè)單側(cè)早發(fā)晚發(fā)

38%62%目前六十二頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)Wilms瘤患者del(11)(p13)，丟失抗癌基因(WT1)?；蚨ㄎ唬篧T1-11p13

Wilms瘤患者腫瘤組織為WT基因

純合缺失(11p-//11p-)。

患者正常組織細(xì)胞為雜合子(11p//11p-)

,符合二次突變論。

發(fā)現(xiàn)多個(gè)與該病相關(guān)的基因；WT2-11p15.5、WT3-16q、WT4-17q12-21、WT5-7p14.1目前六十三頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)3、家族性腺瘤性息肉綜合征

以結(jié)腸、直腸息肉為特征；息肉100%癌變。

遺傳方式：AD

基因定位：5q22.2(抗癌基因；APC)息肉多出現(xiàn)于20歲前，息肉屬癌前病變。息肉→癌-平均39歲。該病一變異型；息肉增長緩慢→癌，平均55歲。目前六十四頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)二、AR遺傳的惡性腫瘤綜合征

（1）布盧姆(Bloom綜合征；BS)

遺傳方式：AR

基因定位：15q26.1(BLM）猶太人多見；共報(bào)導(dǎo)200余例?；颊甙?免疫缺陷，對日光過敏，日照后面部皮膚出現(xiàn)蝴蝶紅斑。

患者易患白血病、淋巴肉瘤和其它惡性腫瘤。自發(fā)姐妹染色體單體互換(SCE)率是正常人10倍。

主要因

DNA內(nèi)切酶缺陷所致。

BLM有60余種致病突變。目前六十五頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)Bloom綜合征日照后面部蝴蝶紅斑目前六十六頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)Bloom綜合征核型；SCE增高目前六十七頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)交換致減數(shù)分裂時(shí)出現(xiàn)多數(shù)四射體目前六十八頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

(2)Fanconi貧血(FA;范康尼綜合征Ⅰ型；AR)

先天性再生不良性貧血；全血細(xì)胞減少癥再生障礙性貧血-先天畸形綜合征基因定位：9P13(FANC)

有13種基因突變型可能與發(fā)病相關(guān)；FANC-A、B、C-CI/CJ/CL/CM/CN等。

發(fā)病率:

1/35萬；雜合子頻率1/300。病因：特異性核酸內(nèi)切酶功能低下。染色體自發(fā)斷裂、重組、核內(nèi)復(fù)制率均↑。目前六十九頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)拇指畸形患者全血細(xì)胞減少，淋巴結(jié)萎縮，免疫缺陷，生長遲緩，肢體多發(fā)畸形。

貧血多發(fā)生在5-10歲，血小板減少?；及籽「怕矢哂谡Ｈ?0倍，易患惡性淋巴瘤。目前七十頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

★染色體自發(fā)斷裂率高，多單體斷裂、裂隙，雙著絲粒、斷片、核內(nèi)復(fù)制也常見?！锛s10%患者→白血病。目前七十一頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

（3)毛細(xì)血管擴(kuò)張共濟(jì)失調(diào)癥(AT；AR遺傳）基因定位：11q22-23發(fā)病率：1/4萬。

患者進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)，皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張，嚴(yán)重免疫缺陷。患惡性淋巴瘤和淋巴性白血病機(jī)率高1200倍。

患者對γ線敏感。病因：缺乏γ核酸內(nèi)切酶，切除修復(fù)功能缺陷。

γ線照射后，染色體SCE和斷裂率增加。目前七十二頁\總數(shù)八十一頁\編于十九點(diǎn)

(4)著色性干皮病(Xp；A-G-7型；MIM278700～50）遺傳方式：AR

基因定位：XPA-9q22.3;XPC-3q25發(fā)病