HMG輔酶A還原酶抑制劑演示文稿

HMG輔酶A還原酶抑制劑演示文稿目前一頁\總數一百一十八頁\編于十三點HMG輔酶A還原酶抑制劑目前二頁\總數一百一十八頁\編于十三點一、簡介HMG-CoA還原酶（HMGR）是肝臟中膽固醇合成的限速酶，他汀類藥物（Statins）可選擇性地分布于肝臟，競爭性地抑制膽固醇生物合成的限速酶HMGR。它通過降低膽固醇的濃度觸發(fā)肝臟LDL受體表達的增加，導致加快血漿中LDL，中密度脂蛋白（IDL）和極低密度脂蛋白（VLDL）的消除，同時可能阻斷肝臟中apoB-100,并減少富含甘油三酯的脂蛋白的分泌。另外它還可通過非脂類機制調節(jié)內皮功能，炎癥效應，斑塊穩(wěn)定性及血栓形成來發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的效應。臨床應用顯示其副作用為輕微的肝臟和肌肉毒性，偶見轉氨酶升高，具有良好的耐受性和安全性。HMGR抑制劑用于一級或二級預防治療可顯著地減少由于動脈粥樣硬化導致的臨床病癥和死亡，是目前顯示可確切降低冠狀動脈疾病病人總死亡率的現(xiàn)有的唯一降脂藥物。目前三頁\總數一百一十八頁\編于十三點1976年，Endo和Kuroda從桔青霉菌（Penicillacitrinum）的代謝產物中分離得到了具有HMGR抑制活性的化合物美伐他汀（Mevastatin）(1)，從而拉開了他汀類藥物發(fā)展的序幕。目前四頁\總數一百一十八頁\編于十三點第一代他汀類藥物第一部分研究背景幻燈片6

美伐他汀洛伐他汀昔伐他汀普伐他汀鈉第一代他汀類藥物（Ⅰ型）

目前五頁\總數一百一十八頁\編于十三點Merck公司于1987年開發(fā)上市了第一個他汀類藥物洛伐他汀（Lovastatin）(2),洛伐他汀是真菌代謝產物。Merck公司于次年又上市第二個他汀類藥物昔伐他?。⊿imvastatin）(3),昔伐他汀是一個半合成他汀類藥物。二者都是具有內酯結構的憎水性前藥它們在肝臟內經酶的水解作用生成β-羥基酸的活性形式發(fā)揮藥效。普伐他汀(Pravastatinsodium)(4)由Sankyo和Bristol-MyersSquibb公司于1989年聯(lián)合開發(fā)上市，它是一個真菌代謝產物，其結構中具有β-羥基酸的活性形式。它們對人類Hep-G2細胞的HMGR的IC50值分別為13nM，3nM和40nM。以上三個藥物的結構中都含有脫氫萘環(huán)，這是藥物與酶結合所必需的憎水性剛性平面結構。目前六頁\總數一百一十八頁\編于十三點

第二代他汀類藥物(Ⅱ型)是在第一代他汀類藥物基礎之上進行結構簡化的全合成藥物，用雜環(huán)或稠雜環(huán)取代了脫氫萘環(huán)。氟伐他汀（Fluvastatinsodium）(5)是Sandoz公司于1994年上市的第一個全合成的他汀類藥物，其對人類Hep-G2細胞的HMGR的IC50值為8nM。病人用藥六周后，血漿中LDL水平下降25%，并顯示良好的藥代動力學性質。目前七頁\總數一百一十八頁\編于十三點Cerivastatincalcium(6)由Bayer和SmithklineBeecham公司于1997年聯(lián)合開發(fā)上市，其體內活性比洛伐他汀強100-150倍，病人用藥7天后血漿中LDL水平顯著下降。其T1/2為3小時，在體內無積累，對年齡和性別無顯著影響。臨床研究顯示其具有良好的耐受性和藥代動力學性質。由于上市后出現(xiàn)因橫紋肌溶解癥而導致的死亡病例，Bayer公司于2001年將該藥從市場上撤銷。目前八頁\總數一百一十八頁\編于十三點Atrovastatincalcium(7)由Lipha公司研制，。其對人類Hep-G2細胞的HMGR的IC50值為10nM，未見明顯的光毒性和致突變性，具有良好的耐受性。Rosuvastatincalcium（ZD-4522）(9)由Shionogi和Zeneca公司聯(lián)合研制，其對大鼠肝臟HMGR的抑制活性比氟伐他汀強三倍，可顯著降低LDL-膽固醇和甘油三酯水平，Ⅲ期臨床研究表明其活性至少和Atrovastatincalcium相當，并具有良好的耐受性。Pitavastatincalcium（NK-104）(8)由Nissanchemical和Kowa公司聯(lián)合研制。病人用藥四周后。甘油三酯和LDL水平分別下降了28%和37%，除偶見轉氨酶升高外未見其他明顯的副作用，是一個高選擇性的強效降脂藥物。目前九頁\總數一百一十八頁\編于十三點第一部分研究背景上頁氟伐他汀鈉CerivastatincalciumAtrovastatincalcium第二代他汀類藥物(Ⅱ型)構效關系

Rosuvastatincalcium

Bervastatin

NK-104喹啉類HMGR抑制劑的設計目前十頁\總數一百一十八頁\編于十三點2．對人類HMGR及其與底物和抑制劑的結合的研究

第一部分研究背景

圖1hHMGR單體的帶狀圖

圖2hHMGR四聚體的帶狀圖

圖3與天然底物結合的hHMGR的帶狀圖

圖4與Rosuvastatin結合的hHMGR的帶狀圖

目前十一頁\總數一百一十八頁\編于十三點他汀類藥物面世以來，其市場銷售保持強勁增長勢頭。以阿托伐他汀鈣為例，1998年其全球銷售額為18億美元，1999年超過40億美元，2001年為64億美元，2002年達79億美元，2003和2004年分別以103億和120億美元高居全球暢銷藥的第一名。目前十二頁\總數一百一十八頁\編于十三點編號通用名商品名開發(fā)商首次上市日劑量(mg/d)7-1洛伐他汀MevacorMerck&Co.Inc1987年上市20-807-3辛伐他汀ZocorMerck&Co.Inc1988年上市20-807-4普伐他汀鈉PravacholSankyo/Bristol-MyersSquibbCo.1989年上市20-407-5氟伐他汀鈉LescolNovartisAG1994年上市20-807-6阿托伐他汀鈣LipitorWarner-Lambert1997年上市10-807-7瑞舒伐他汀鈣CrestorShionogi/AstraZeneca2003年上市10-807-8匹伐他汀鈣LivaloKowa/NissanChemicalindustriesLtd/Novarties/Sankyo2003年上市1-2目前十三頁\總數一百一十八頁\編于十三點二、側鏈的合成目前十四頁\總數一百一十八頁\編于十三點HMGCoA還原酶抑制劑類藥物都帶有含兩個手性碳原子的側鏈：3,5-二羥基戊酸鹽(或內酯)，通過另外一個碳碳單鍵或雙鍵與母環(huán)(全合成藥物母環(huán)均為芳雜環(huán))連接。除了是一對對映體外，其它藥物的側鏈若通過碳碳雙鍵與母環(huán)連接，其手性碳原子立體構型是(3R,5S)，若側鏈通過碳碳單鍵與母環(huán)連接，其手性碳原子立體構型是(3R,5R)氟伐他汀鈉目前十五頁\總數一百一十八頁\編于十三點側鏈的合成至少應解決兩個問題：1)引入能與芳雜環(huán)縮合的官能團；2)手性碳原子的立體構型。構型問題可在與母環(huán)連接之前解決，也可在連接之后解決。3-位和5-位碳原子的立體構型主要是通過兩種途徑引入：1)用硼烷化合物對羰基進行立體選擇性還原；2)利用底物結構中的不對稱因素，誘導產生新的手性。目前十六頁\總數一百一十八頁\編于十三點含醛基的6碳側鏈的合成目前十七頁\總數一百一十八頁\編于十三點Kapa等[2]用間三苯酚(7-9)經Raney-Ni催化氫化還原，純化得順式產物7-10(收率35%)，氯化叔丁基二苯基硅(SPB-Cl)硅烷化(收率40％)、氧化得酮7-12(收率93％)，Baeyer-Villiger氧化得到7-13(收率77％)，內酯環(huán)在甲醇中經催化量的三氟乙酸催化打開并成甲酯(7-14定量收率)，經氧化后得7-15(95%)的一對對映體[3]。Honda[4]等對上述方法進行了改進，可得到7-15的單一異構體，在-78oC下，7-12在手性胺[(S,S’)-(α,α’,)-二甲基二芐基氨基鋰]、氯化三甲基硅(TMSCl)作用下，對映體選擇性脫氫得到7-16(收率62％)，再用臭氧和三苯膦氧化、NaBH4還原、甲酯化和Swern氧化得到單一異構體7-15(四步連續(xù)收率41.3%)，以7-12計，收率為25.6％。目前十八頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前十九頁\總數一百一十八頁\編于十三點Kaiyama等[5]以7-苯基-3,5-二氧-(6E)-庚烯酸甲酯(7-17)為原料，在THF/甲醇中用Et2BOMe/NaBH4還原羰基得到一對對映體(3R*,5S*,6E)-7-18(收率56%)，再以丙酮縮二甲醇保護羥基(收率92％)后氧化烯鍵得到(3R*,5S*,6E)-7-20(收率83％)。目前二十頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前二十一頁\總數一百一十八頁\編于十三點Wareing[6]以三乙酰氧基-D-葡萄烯糖(7-21)為原料，與鈉和乙酸汞作用得到反式加成產物7-22，再經還原、仲醇用三苯甲基保護、脫水得到7-26，LiAlH4開環(huán)后用SPB-Cl保護羥基、脫羥基保護、氧化制得7-30。7-30與芳雜環(huán)縮合后再經脫甲基、氧化、脫保護基后可制得單一異構體的內酯化合物目前二十二頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前二十三頁\總數一百一十八頁\編于十三點Chen等[7]以L-(-)-蘋果酸(7-31)為原料，經甲酯化后用三氫化硼-甲硫醚溶液和催化量的硼氫化鈉還原一個酯基得7-33(兩步收率82.7％)，三苯甲基保護羥基得7-34(收率85％)，水解、與Grignard試劑7-36反應得7-37(收率40％)，或7-34經Claisen酯縮合得7-37，再經還原(Et3B/NaBH4/H2O2或Et2BOMe/NaBH4)(收率80％，順式異構體含量98％)、SPB-Cl保護羥基(收率87.8％)、三氟乙酸脫三苯甲基(收率83.6％)、吡啶三氧化鉻氧化得單一異構體7-15(收率90％，含量98%)。目前二十四頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前二十五頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前二十六頁\總數一百一十八頁\編于十三點Hiyama等[10]以D-(-)酒石酸二異丙酯(7-44)為原料，經氯化叔丁基二甲基硅(SMDBT-Cl)保護羥基(收率88％)、在鈉氫和正丁基鋰作用下，低溫與乙酰乙酸叔丁基酯縮合得7-46(收率74％)，經二異丁基氫化鋁(DIBALH)和二乙基甲氧基硼/硼氫化鈉二步還原得7-48(兩步收率45％)，再保護羥基、氟化四丁基銨(TBAF)脫硅烷基和高碘酸鈉氧化得到7-51(三步收率83％)，以7-44計，總收率15.8％。目前二十七頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前二十八頁\總數一百一十八頁\編于十三點試驗發(fā)現(xiàn)直接用NaBH4/Et2BOMe的MeOH-THF體系還原7-46的兩個羰基，立體選擇性差，但若先用DIBALH還原一個羰基，再用Et2BOMe/NaBH4還原另一個羰基，立體選擇性較好。其中DIBALH對7-46中兩個羰基的區(qū)域和立體選擇性與反應過程中形成的過渡態(tài)(圖7-2)[10]有關。目前二十九頁\總數一百一十八頁\編于十三點DIBALH與7-46螯合，形成六元環(huán)過渡態(tài)，因兩個叔丁基二甲硅基空間位阻較大，處于a鍵可減少空間排斥力；在1位羰基和6位羰基之間存在偶極排斥力，形成過渡態(tài)7-53有利于消除空間排斥力和偶極排斥力。DIBALH提供的氫負離子主要從1位羰基的反面進攻6位羰基，得到單一異構體7-47。目前三十頁\總數一百一十八頁\編于十三點Hiyama等[11]以(-)-樟腦(7-54)為起始原料，與1-萘鎂化溴(7-55)縮合得7-56，氯化消除HCl得到7-57，再經硼氫化-氧化、吡啶鹽酸鹽三氧化鉻氧化和LiAlH4還原得到7-58(以7-55計收率8.2％)。7-58經酯交換得7-59(收率98％)，在鈉氫和正丁基鋰作用下，與N-甲氧基-N-甲基苯乙烯甲酰胺(7-60)縮合得7-61(收率26％)，再經選擇性還原得7-62(收率57％)、堿水解后與重氮甲烷成酯得7-63(收率87％)[10]、保護羥基得7-64(收率92%)[10]、氧化雙鍵得到7-20(收率90％)[10]的單一異構體。此外7-59也可與7-65[11]縮合，經還原、水解及成鹽得到匹伐他汀鈣。目前三十一頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前三十二頁\總數一百一十八頁\編于十三點含炔基的7碳側鏈的合成Takahashi等[12]以(R)-2-(叔丁基二甲基硅乙炔基)環(huán)氧乙烷(7-66)為原料，在KCN/乙醇/磷酸緩沖溶液(pH7)中選擇性開環(huán)得7-67(收率58%)，經Blaze反應得7-68(收率60%)，再經選擇性還原得7-69(收率82%)、脫硅烷基(收率81％)和羥基保護(收率95%)得7-71，總收率為22％目前三十三頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前三十四頁\總數一百一十八頁\編于十三點含磺酰基的6碳側鏈Qian[13]等以手性Kaneka醇7-72為原料，在二異丙基乙基胺、-30oC下用三氟乙酸酐酯化后與1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(RSH，7-74)縮合，再用(NH4)6MO7O24.4H2O/H2O2氧化得到7-76

目前三十五頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前三十六頁\總數一百一十八頁\編于十三點含膦酸酯基的6碳側鏈Konoike[14]等以酸酐7-77為原料，與(S)-(-)扁桃酸芐酯鋰(7-78)在低溫下反應得到7-79(收率99％，78a:78b=9:1)，用Pd(OH)2/C催化氫解脫芐基，重結晶得到(3S,2’S)-7-80(收率61％，de>99.9%)，水解成酯得(S)-7-81，再經縮合、內酯化和水解成酯得到7-84，以7-81計，收率55％目前三十七頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前三十八頁\總數一百一十八頁\編于十三點含胺基的7碳側鏈目前三十九頁\總數一百一十八頁\編于十三點Butler[15]等以1,6-庚二烯-4-醇(7-85)為原料，與正丁基鋰、二氧化碳和碘作用，得一對對映體7-86，無需純化直接在堿性條件下得到7-87(收率70%)，經KCN開環(huán)和羥基保護得7-89(收率33％)，氧化烯鍵得醛7-90(收率82.6％)，再將醛基氧化成羧基，繼而酯化、腈基還原得一對對映體7-93。Radl[16]等發(fā)現(xiàn)上述合成路線中，7-86制備7-87收率只有50-60％，達不到Butler的70％，且7-87純度只有80％，7-88制備7-89收率只有30％，于是對這條路線做了改進，在p-TsOH/無水丙酮條件下，由7-86制得縮酮7-94(收率90％)，與KCN反應125h得到7-89(收率75-80％)，再經間-氯過氧苯甲酸(m-CPBA)和高碘酸氧化得一對對映體7-90。目前四十頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前四十一頁\總數一百一十八頁\編于十三點母環(huán)的合成

全合成他汀藥物的母環(huán)有吲哚環(huán)(如氟伐他汀)、吡咯環(huán)(如阿托伐他汀)、嘧啶環(huán)(如瑞舒伐他汀)和喹啉環(huán)(如匹伐他汀)，一般母環(huán)和側鏈通過Wittig或類似反應連接，因此母環(huán)應制成醛或膦化物。目前四十二頁\總數一百一十八頁\編于十三點氟伐他汀母環(huán)的合成Bischler合成法

以4-氟苯基乙酰氯(7-99)和N-異丙基苯胺縮合得到1-(4-氟苯基)-2-異丙基苯胺基乙酮(7-100)，在氯化鋅作用下環(huán)合得到3-(4-氟苯基)-1-異丙基吲哚(7-101)，以7-99計，兩步收率68.2％目前四十三頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前四十四頁\總數一百一十八頁\編于十三點7-101與N,N-二甲基甲酰胺(DMF)通過Vilsmeier反應得到3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-甲醛(7-102)，7-102可直接與側鏈連接，也可用NaBH4還原成醇，經草酰氯氯化后與三甲氧基磷反應得到7-104，再與側鏈連接目前四十五頁\總數一百一十八頁\編于十三點

7-101與N,N-二甲基氨基丙烯醛(7-106)在三氯氧磷作用下發(fā)生Vilsmeier-Haack反應得到(E)-3-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-基]-丙烯醛(7-105)，收率58.4％[18]。放大試驗中發(fā)現(xiàn)N,N-二甲基氨基丙烯醛在Vilsmeier-Haack反應條件下不太穩(wěn)定，為了得到純品，需要經過柱層析，因此等用N-甲基-N-苯基氨基丙烯醛(7-107)替換了7-106，重結晶收率75％目前四十六頁\總數一百一十八頁\編于十三點

阿托伐他汀母環(huán)的合成目前四十七頁\總數一百一十八頁\編于十三點以2-溴-2-(4-氟苯基)乙酸乙酯(7-108)為原料，在三乙胺作用下與2-(1,3-二氧戊烷-2-基)乙胺縮合得到7-109，再與異丁酰氯縮合，水解得到游離羧酸化合物7-111，與炔烴化合物7-112環(huán)合得到吡咯衍生物7-113，鹽酸水解縮醛得到7-114。目前四十八頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前四十九頁\總數一百一十八頁\編于十三點

目前生產上應用較多的方法是制備2-[2-(4-氟苯基)-甲酰基-1-苯乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酰苯胺(7-117)與含氨基的側鏈閉環(huán)得到7-159。7-117合成是以4-甲基-3-氧代戊酰胺(7-115)為原料，與苯甲醛反應得到7-116，再與對氟苯甲醛縮合得到7-117

目前五十頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前五十一頁\總數一百一十八頁\編于十三點

苯乙酰氯(7-118)為原料，通過Friedel-Crafts反應得到4-氟苯基苯乙酮(收率90%)，溴代(定量收率)后與4-甲基-3-氧代戊酰胺在堿性條件下縮合得到7-117，收率80%目前五十二頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前五十三頁\總數一百一十八頁\編于十三點瑞舒伐他汀母環(huán)的合成目前五十四頁\總數一百一十八頁\編于十三點以4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(7-121)為原料，與對氟苯甲醛經Knoevenagel反應縮合得到不飽和酮酸酯7-122(收率86.7％)，與S-甲基異硫脲的硫酸鹽在六甲基磷酰胺(HMPA)中環(huán)合，再用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌(DDQ)脫氫得到嘧啶硫醚化合物7-123(收率49.8％)。用m-CPBA氧化得到關鍵中間體磺酰嘧啶7-124(收率95.7％)，甲胺進行親核取代、甲磺酰化得到N-甲磺酰胺基嘧啶衍生物7-125(收率57.6％)，DIBALH還原酯后用四丙基銨過釕酸(TPAP)得到醛7-126（收率71.2％）[26]。目前五十五頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前五十六頁\總數一百一十八頁\編于十三點Chika以對氟苯甲醛(7-127)、脲(7-128)和4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(7-121)為原料，在CuCl和硫酸作用下，加熱回流得到7-129(收率85％，若用FeCl3代替CuCl，收率為61％)。用硝酸氧化得到7-130(收率92％)，經K2CO3和對甲苯磺酸作用后，再與N-甲基甲磺酰胺和K2CO3反應得到7-126，收率86％目前五十七頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前五十八頁\總數一百一十八頁\編于十三點匹伐他汀母環(huán)的合成目前五十九頁\總數一百一十八頁\編于十三點匹伐他汀鈣是喹啉衍生物，其母環(huán)的合成[28,29]是以鄰氨基苯甲酸(7-131)為原料，用對甲苯磺酰氯(TsCl)進行磺?；?,2-二氯乙烷中與PCl5反應制得酰氯后與氟苯/AlCl3發(fā)生Friedel-Crafts反應，濃硫酸脫磺?；?-133，再與3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸乙酯(7-134)在對甲苯磺酸作用下脫水環(huán)合得到取代喹啉7-135。以7-131計，收率44.1%目前六十頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前六十一頁\總數一百一十八頁\編于十三點7-135用LiAlH4，0oC下還原得到醇7-136，PBr3溴化后與乙氧基二苯基膦在甲苯中回流得到7-138

目前六十二頁\總數一百一十八頁\編于十三點7-135也可用碘/乙酰過氧化物進行脫羧碘代反應，得到7-139，收率74%目前六十三頁\總數一百一十八頁\編于十三點母環(huán)與側鏈的連接芳雜環(huán)與側鏈的縮合反應其他合成方法目前六十四頁\總數一百一十八頁\編于十三點鹵代甲基芳香化合物與含醛基6碳側鏈縮合

Wittig反應或Wittig-Hornor反應是合成HMG-CoA還原酶抑制劑藥物采用較多的方法目前六十五頁\總數一百一十八頁\編于十三點由各種相應的鹵代甲基芳香環(huán)類化合物7-140制成的膦依立德試劑7-140和含醛基的側鏈7-140，在堿性條件下縮合得7-140，再經脫羥基保護基、水解和成鹽得到相應的HMG-CoA還原酶抑制劑藥物，如7-5

目前六十六頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前六十七頁\總數一百一十八頁\編于十三點在二-(三甲基硅基)氨基鈉(NaHDMS)作用下，膦依立德7-144與醛7-51低溫縮合得到反式-7-145(67.5%)，再經脫保護、水解和成鹽得7-7[31]目前六十八頁\總數一百一十八頁\編于十三點Kaiyama[5,10]報道，7-138與7-51在堿性、低溫條件下縮合得到E-7-146和Z-7-146。堿對E式與Z式比例有影響，若使用正丁基鋰，E：Z＝59：41，若使用正丁基鋰加2,2,6,6-四甲基哌啶，E：Z＝95：5。E-7-146在三氟乙酸中脫保護并形成內酯，再經水解和成鹽可得7-8。目前六十九頁\總數一百一十八頁\編于十三點鹵代芳雜環(huán)與含炔基的7碳側鏈縮合Takahashi等[32]報道，在催化劑t-Bu3P.Pt(CH2=CHSiMe2)2O作用下，7-71與ClMe2SiH進行氫化硅烷化得7-147和7-148(7-147：7-148=96：4)，在(n-Bu)4NF，二-(烯丙基氯化鈀),于THF中與碘代芳雜環(huán)7-139進行交叉-偶聯(lián)反應得7-149和7-150，7-149收率80％，再經脫保護、水解和成鹽得7-8

目前七十頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前七十一頁\總數一百一十八頁\編于十三點 Miyachi[33]等報道，硼化物也可作為交叉-偶聯(lián)試劑，7-151在二-(二異戊基)-硼化氫(Sia2BH)和NaOEt/EtOH條件下進行氫化硼烷化得7-152，在催化劑PdCl2作用下，與7-139進行交叉-偶聯(lián)反應得7-153，兩步收率99％。也可用9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷(9-BBN)代替Sia2BH，兩步收率為93％，7-153再經脫保護、水解和成鹽得7-8。目前七十二頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前七十三頁\總數一百一十八頁\編于十三點芳醛與含磺酰基6碳側鏈縮合此縮合按Julia-KocienskiOlefination反應進行，芳醛7-154與含磺?；膫孺?-76，在二-(三甲基硅基)氨基鋰(LiHMDS)作用，低溫條件下縮合得7-155，經進一步反應可制備7-5～7-7

目前七十四頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前七十五頁\總數一百一十八頁\編于十三點芳醛與膦酸酯6碳側鏈縮合芳醛7-156與7-84在回流條件下縮合，柱層析純化后得7-157(41%)，再經選擇性還原、水解和成鹽制得7-7

目前七十六頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前七十七頁\總數一百一十八頁\編于十三點含氨基7碳側鏈的成環(huán)縮合這類反應用于制備7-6。此縮合按Paal-Knorr反應進行，含芳基的1,4-二羰基物7-117與含氨基的側鏈7-93加熱環(huán)合，再脫保護、水解和成鹽制備7-6

目前七十八頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前七十九頁\總數一百一十八頁\編于十三點其他合成方法目前八十頁\總數一百一十八頁\編于十三點HMG-CoA還原酶抑制劑的合成，除上述方法外，還有在芳雜環(huán)上延長側鏈，再通過立體選擇性還原得到目前八十一頁\總數一百一十八頁\編于十三點Roth報道[36]，醛7-160和S(+)-2-乙酰氧基-1,1,2-三苯基乙醇(7-161)在正丁基鋰作用下縮合，重結晶純化可得幾乎單一異構體的7-162(R,S：S,S＝97.4：2.17)、經酯交換，與乙酸叔丁基酯縮合得7-164，再經選擇性還原得7-165、水解、成鹽得7-6

目前八十二頁\總數一百一十八頁\編于十三點Orin等以取代丙烯醛7-166為原料，經相似方法合成了7-5[目前八十三頁\總數一百一十八頁\編于十三點Mikio[36,37]等報道芳醛7-156和(Z)-2-乙氧基乙烯鋰(7-171)縮合得7-172，再經對甲磺酸脫水得7-173；或7-156與7-172經Emmons-Hornor偶合、DIBALH還原得7-173。Fujikawa[36]等報道，7-156與7-178經Wittig反應縮合得α,β-不飽和酯7-179，再經還原、氧化得7-173。7-173與乙酰乙酸甲酯縮合得到7-174，再經不對稱還原得7-175的一對對映體[37]。Kathawala[37]報道了另一條合成路線，芳雜環(huán)7-181與7-182通過Vilsmeier-Hacck反應得到7-173，再經縮合、立體選擇性還原得到7-175。文獻報道采用此法制備化合物7-5[7,39]，7-8[36,37,40]。β-羥基酮7-174還原得3R,5S-二羥基化合物7-175，文獻[38,39]報道了較多不對稱還原方法，以(C2H5)2BOMe/NaBH4/THF/CH3OH(4:1)最為理想目前八十四頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前八十五頁\總數一百一十八頁\編于十三點Sletzinger[41]等報道，以抗壞血酸7-183為原料通過三步反應得到7-184，再經氯化叔丁基二甲基硅(TBDMS-Cl)保護羥基、用NaI碘取代得7-187。芳香丙烯醛化合物7-185與NaCN反應后用四氫吡喃基(THP)保護羥基得7-186，7-186在-78oC，n-BuLi條件下與7-187縮合得7-188，再經乙酸脫保護基得7-189，還原得7-190

目前八十六頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前八十七頁\總數一百一十八頁\編于十三點第二部分設計思想

1．他汀類藥物的構效關系

2．目標化合物的設計

2．1喹啉類HMGR抑制劑的設計

2．2吲哚類HMGR抑制劑的設計

目前八十八頁\總數一百一十八頁\編于十三點1．他汀類藥物的構效關系

A部分：一個與酶的底物HMG-CoA中HMG結構類似的β，δ-二羥基戊酸結構B部分：一個與酶變構后產生的憎水性淺溝相結合的憎水性剛性平面結構C部分：上述二者之間的連接部分。第二部分設計思想結構

目前八十九頁\總數一百一十八頁\編于十三點2．目標化合物的設計

2．1喹啉類HMGR抑制劑的設計幻燈片5第二部分設計思想

目前九十頁\總數一百一十八頁\編于十三點2．2吲哚類HMGR抑制劑的設計

（1）第二部分設計思想圖3與天然底物結合的hHMGR的帶狀圖

圖5與氟伐他汀結合的hHMGR的帶狀圖

目前九十一頁\總數一百一十八頁\編于十三點2．2吲哚類HMGR抑制劑的設計（2）第二部分設計思想目前九十二頁\總數一百一十八頁\編于十三點第三部分化學合成及討論

1喹啉類HMGR抑制劑的合成和討論

2吲哚類HMGR抑制劑的合成和討論目前九十三頁\總數一百一十八頁\編于十三點1喹啉類HMGR抑制劑的合成和討論（1）還原副產物

第三部分化學合成及討論順式產物目前九十四頁\總數一百一十八頁\編于十三點1喹啉類HMGR抑制劑的合成和討論（2）上頁第三部分化學合成及討論選擇性還原目前九十五頁\總數一百一十八頁\編于十三點1喹啉類HMGR抑制劑的合成和討論（3）第三部分化學合成及討論路線1目前九十六頁\總數一百一十八頁\編于十三點1喹啉類HMGR抑制劑的合成和討論（4）第三部分化學合成及討論路線1（17-4）目前九十七頁\總數一百一十八頁\編于十三點1喹啉類HMGR抑制劑的合成和討論（5）第三部分化學合成及討論路線2目前九十八頁\總數一百一十八頁\編于十三點1喹啉類HMGR抑制劑的合成和討論（6）

(KWF-Ⅰ4)圖譜IR

第三部分化學合成及討論目前九十九頁\總數一百一十八頁\編于十三點1喹啉類HMGR抑制劑的合成和討論（7）

(KWF-Ⅰ4)圖譜1H-NMR

第三部分化學合成及討論目前一百頁\總數一百一十八頁\編于十三點1喹啉類HMGR抑制劑的合成和討論（8）

(KWF-Ⅰ4)圖譜HR-ESIMS

第三部分化學合成及討論目前一百零一頁\總數一百一十八頁\編于十三點

氟伐他汀鈉的合成路線及討論

第三部分化學合成及討論2吲哚類HMGR抑制劑的合成和討論

目前一百零二頁\總數一百一十八頁\編于十三點2吲哚類HMGR抑制劑的合成及討論（1）第三部分化學合成及討論酯化副產物目前一百零三頁\總數一百一十八頁\編于十三點2吲哚類HMGR抑制劑的合成及討論（2）第三部分化學合成及討論逆Aldol目前一百零四頁\總數一百一十八頁\編于十三點2吲哚類HMGR抑制劑的的合成及討論（3）第三部分化學合成及討論還原酯化目前一百零五頁\總數一百一十八頁\編于十三點2吲哚類HMGR抑制劑的的合成及討論（4）第三部分化學合成及討論還原醚化目前一百零六頁\總數一百一十八頁\編于十三點第四部分小結（1）

1．總結了他汀類藥物的構效關系。在此基礎上設計了喹啉類和吲哚類HMGR抑制劑，共合成了9個目標化合物，其中8個為未見文獻報道的新化合物。在合成目標化合物過程中合成了未見文獻報道的27個新中間體化合物。2．在喹啉類目標化合物劑的合成中，對金屬復氫化物還原劑（LiAlH4，DIBAL）的運用進行了有益的嘗試，并對其反應的后處理進行了改進，有效的提高了反應的收率。對LiAlH4

還原得到的副產物進行了結構確證，并對其可能的反應機理進行了探討。目前一百零七頁\總數一百一十八頁\編于十三點第四部分小結（2）3．完成了氟伐他汀鈉的合成工藝，并優(yōu)化了合成工藝，使之更適用于工業(yè)化生產，反應總收率可達19.9%。4．在吲哚類HMGR抑制劑的合成中，對合成中得到的副產物進行了結構確證，并對其可能的反應機理進行了推測和探討。目前一百零八頁\總數一百一十八頁\編于十三點2吲哚類HMGR抑制劑的的合成及討論（5）第三部分化學合成及討論酯化目前一百零九頁\總數一百一十八頁\編于十三點2吲哚類HMGR抑制劑的的合成及討論（6）第三部分化學合成及討論醚化目前一百一十頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前一百一十一頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前一百一十二頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前一百一十三頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前一百一十四頁\總數一百一十八頁\編于十三點目前一百一十五頁\總數一百一十八頁\編于十三點赤型-（±）-(E)-3,5-二羥基-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-6-庚烯酸鈉

Sodiumerythro-（±）-(E)-3,5-dihydroxy-7-[3-(4-fluorophennyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-6-heptenonateUS4739073（±）-