第十七章-肝的生物化學(xué)(2010年)

第十七章-肝的生物化學(xué)(2010年)膽道系統(tǒng)肝膽汁膽囊膽汁(肝細(xì)胞分泌)(肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮)

一、膽汁膽汁酸鹽(含量最高)磷脂、膽固醇膽色素多種酶類等膽汁的主要有機(jī)成分：第一節(jié)膽汁酸的代謝

膽汁可分為肝膽汁和膽囊膽汁膽汁酸(bileacid)是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽鹽。二、膽汁酸的分類膽汁酸按結(jié)構(gòu)分：游離膽汁酸脫氧膽酸,石膽酸結(jié)合膽汁酸膽酸,鵝脫氧膽酸甘氨膽酸,?；悄懰岣拾冰Z脫氧膽酸,牛磺鵝脫氧膽酸游離膽汁酸例：膽酸COOH例：鵝脫氧膽酸結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3H例：?；悄懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOH初級(jí)膽汁酸(primarybileacid)次級(jí)膽汁酸(secondarybileacid)初級(jí)膽汁酸：在肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸或牛磺酸的結(jié)合產(chǎn)物。膽汁酸按來(lái)源分：次級(jí)膽汁酸：在腸道受細(xì)菌作用，第7位α羥基脫氧生成的膽汁酸稱為次級(jí)膽汁酸，主要包括脫氧膽酸和石膽酸。7α-羥基脫氧膽酸脫氧膽酸初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸三、膽汁酸的生理功能膽汁酸的立體構(gòu)型——親水與疏水兩個(gè)側(cè)面，賦予膽汁酸很強(qiáng)的界面活性，成為較強(qiáng)的乳化劑。能夠降低油/水兩相之間的外表張力，使脂類在水中乳化成細(xì)小微團(tuán)，有利于脂肪酶對(duì)脂類的水解?！惨弧炒龠M(jìn)脂類的消化與吸收膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇分散形成可溶性微團(tuán)，使之不易結(jié)晶沉淀而隨膽汁排泄。膽固醇是否從膽汁中沉淀析出主要取決于膽汁中膽汁酸鹽和卵磷脂與膽固醇之間的適宜比例〔正常比值10︰1〕?！捕尘S持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中原料：膽固醇膽汁酸的合成反響：包括固醇核的復(fù)原、羥化、側(cè)鏈縮短和加輔酶A等多步反響限速酶：膽固醇7α-羥化酶〔一〕初級(jí)膽汁酸的生成四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級(jí)膽汁酸(24C)結(jié)合型初級(jí)膽汁酸7α-羥化酶

過(guò)程：復(fù)雜〔二〕次級(jí)膽汁酸在腸道由腸菌作用生成部位：小腸下段和結(jié)腸上段過(guò)程：初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸腸菌水解、脫羥〔三〕膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，約95%膽汁酸可經(jīng)門靜脈重吸收入肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽汁酸,并與肝新合成的膽汁酸一道再次排入腸道，此循環(huán)過(guò)程稱膽汁酸的腸肝循環(huán)。膽汁酸腸肝循環(huán)的概念:膽汁酸的腸肝循環(huán)過(guò)程結(jié)合型未結(jié)合型在于可使有限的膽汁酸庫(kù)存(約3～5克)循環(huán)利用，以滿足機(jī)體對(duì)膽汁酸的生理需求。膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義第二節(jié)

膽色素的代謝與黃疸MetabolismofBilePigmentandJaundice膽色素(bilepigment)是體內(nèi)鐵卟啉類化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽綠素有色膽紅素有色膽素原無(wú)色膽素有色膽紅素處于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的主要色素。體內(nèi)的鐵卟啉化合物包括——血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶。正常人每天可生成250～350mg膽紅素，其中約80%以上來(lái)自衰老紅細(xì)胞破壞所釋放的血紅蛋白的分解。一、膽紅素的來(lái)源〔一〕膽紅素主要源于衰老紅細(xì)胞的破壞〔二〕膽紅素的生成肝、脾、骨髓等單核吞噬細(xì)胞微粒體與胞液中。過(guò)程：血紅蛋白血紅素＋珠蛋白氨基酸膽紅素部位：

膽紅素生成過(guò)程：

血紅蛋白氨基酸珠蛋白微粒體胞液血紅素

血紅素加氧酶3O2膽紅素〔酮式〕COFe2+3NADPH+H+

膽綠素復(fù)原酶膽綠素膽紅素〔醇式〕NADPH+H+NADP+

膽紅素生成過(guò)程膽紅素的生成過(guò)程:膽紅素的這種抗氧化作用通過(guò)膽綠素復(fù)原酶循環(huán)實(shí)現(xiàn)：膽紅素氧化成膽綠素，后者再在分布廣、活性強(qiáng)的膽綠素復(fù)原酶催化下，利用NADH或NADPH再?gòu)?fù)原成膽紅素。膽綠素復(fù)原酶循環(huán)可使膽紅素的作用增大10000倍。膽紅素的作用：

膽紅素是人體內(nèi)強(qiáng)有力的內(nèi)源性抗氧化劑，是血清中抗氧化活性的主要成分，可有效地去除超氧化物和過(guò)氧化物自由基。二、血液中膽紅素的運(yùn)輸

一方面增加了膽紅素的水溶性，提高了血漿對(duì)膽紅素的運(yùn)輸能力；另一方面限制了它自由通透各種細(xì)胞膜，防止了它對(duì)組織細(xì)胞造成的毒性，起到暫時(shí)性的解毒作用。運(yùn)輸形式：膽紅素-清蛋白復(fù)合體意義:

競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合劑：如磺胺藥、水楊酸、膽汁酸等。血液中與清蛋白結(jié)合運(yùn)輸?shù)哪懠t素稱為未結(jié)合膽紅素、血膽紅素、游離膽紅素。因不能直接與重氮試劑反響，又稱為間接膽紅素。三、膽紅素在肝臟中的轉(zhuǎn)變〔一〕游離膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝取膽紅素可以自由雙向通透肝細(xì)胞膜外表進(jìn)入肝細(xì)胞；膽紅素在胞漿與配體蛋白(Ｙ蛋白或Ｚ蛋白)結(jié)合，膽紅素-Y蛋白或膽紅素-Z蛋白形式將膽紅素?cái)y帶至肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)?！捕辰Y(jié)合膽紅素的生成部位：滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)反響：結(jié)合反響(主要結(jié)合物為UDP葡糖醛酸,UDPG)催化酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。意義：膽紅素與葡糖醛酸的結(jié)合是肝對(duì)有毒性膽紅素一種根本性的解毒方式。膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯

+UDP

膽紅素

+UDP-葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDPUDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸膽紅素的生成:膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu):兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較理化性質(zhì)未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素同義名稱間接膽紅素、游離膽紅素直接膽紅素、肝膽紅素與葡糖醛酸結(jié)合未結(jié)合結(jié)合水溶性小大脂溶性大透過(guò)細(xì)胞膜的能力及毒性大小能否透過(guò)腎小球隨尿排出不能能與重氮試劑反應(yīng)間接陽(yáng)性直接陽(yáng)性結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞分泌至膽小管，再隨膽汁排入腸道，是肝臟代謝膽紅素的限速步驟。肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素是一個(gè)逆濃度梯度的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。多耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2)是肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白;膽紅素排泄一旦發(fā)生障礙，結(jié)合膽紅素就可返流入血?！踩掣渭?xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素

膽紅素在肝臟中的轉(zhuǎn)變

清蛋白

游離膽紅素入血肝細(xì)胞膜未結(jié)合膽紅素

UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

多

UDP排入毛細(xì)膽管腸腔

肝細(xì)胞內(nèi)

Y蛋白、Z蛋白

膽紅素-Y蛋白膽紅素-Z蛋白

膽紅素

+UDP-葡萄糖醛酸

少

膽紅素葡萄糖醛酸脂〔結(jié)合型〕

滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與硫酸結(jié)合膽紅素清蛋白多耐藥相關(guān)蛋白2

四、膽紅素在腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)化〔一〕膽素原是腸菌作用的產(chǎn)物經(jīng)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化生成的葡糖醛酸膽紅素隨膽汁進(jìn)入腸道，在回腸下段和結(jié)腸的腸菌作用下，脫去葡糖醛酸基，并被復(fù)原生成尿膽素原和中膽素原。后者又可進(jìn)一步復(fù)原生成糞膽素原，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為膽素原。大局部膽素原隨糞便排出體外，在腸道下段，這些無(wú)色的膽素原接觸空氣后分別被氧化為相應(yīng)的尿膽素、中尿膽素和糞膽素，三者合稱膽素。腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大局部再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。膽素原的腸肝循環(huán)的概念：〔二〕膽素原的腸肝循環(huán)

膽紅素在腸道中的轉(zhuǎn)變與膽色素的腸肝循環(huán)膽道腸道細(xì)菌+8H結(jié)合膽紅素腸腔未結(jié)合膽紅素

葡萄糖醛酸腸肝循環(huán)膽素原〔尿、糞〕80~90%

肝臟門靜脈膽素〔黃褐色〕

大局部隨膽汁少局部體循環(huán)隨糞便排出

〔40~280mg)

腎隨尿排出〔0.5~4.0mg〕尿膽素原中膽素原10~20%重吸收

五、高膽紅素血癥及黃疸正常血清膽紅素濃度：3.4～17.1μmol/L〔0.2～1mg/dl)。4/5為游離膽紅素，其余為結(jié)合膽紅素。高膽紅素血癥：體內(nèi)膽紅素生成過(guò)多，或肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化及排泄能力下降等因素引起血漿膽紅素含量的增多?！惨弧痴Ｈ四懠t素的生成與排泄維持動(dòng)態(tài)平衡〔二〕黃疸膽紅素為橙黃色物質(zhì)，過(guò)量的膽紅素可擴(kuò)散進(jìn)入組織造成組織黃染，這一體征稱為黃疸。當(dāng)血漿膽紅素濃度超過(guò)34.2μmol/L(2mg/dl)時(shí)，肉眼可見(jiàn)皮膚、粘膜及鞏膜等組織黃染，臨床上稱為顯性黃疸。假設(shè)血漿膽紅素升高不明顯，在1～2mg/dl之間時(shí)，肉眼觀察不到皮膚與鞏膜等黃染現(xiàn)象，稱為隱性黃疸。臨床上常根據(jù)黃疸發(fā)病的原因不同，簡(jiǎn)單的將黃疸分為三類：溶血性黃疸肝細(xì)胞性黃疸阻塞性黃疸1．溶血性黃疸溶血性黃疸，又稱為肝前性黃疸。屬于高未結(jié)合型膽紅素血癥。此類黃疸是由于紅細(xì)胞的大量破壞，在單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生膽紅素過(guò)多，超過(guò)了肝細(xì)胞攝取、轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素的能力，造成血液中未結(jié)合膽紅素濃度顯著增高所致。重氮試劑反響：間接陽(yáng)性2．肝細(xì)胞性黃疸肝細(xì)胞性黃疸又稱為肝原性黃疸。由于肝細(xì)胞功能受損，造成其攝取、