性激素紊亂的臨床生物化學(xué)

1第五節(jié)性激素紊亂的臨床生物化學(xué)2

性激素除少量由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生外，男性主要在睪丸生成，女性在非妊娠期那么主要由卵巢產(chǎn)生，妊娠期那么主要由胎盤(pán)合成分泌。性激素除在性器官的發(fā)育、正常形態(tài)和功能的維持上發(fā)揮重要作用外，尚廣泛參與體內(nèi)的代謝調(diào)節(jié)。性激素紊亂為常見(jiàn)的內(nèi)分泌病，生物化學(xué)檢測(cè)在其診斷和鑒別診斷上有重要的價(jià)值。3一、性激素的生理與生物化學(xué)性激素的化學(xué)、生物合成、運(yùn)輸及代謝性激素的主要生理功能與分泌調(diào)節(jié)4(一)性激素的化學(xué)、生物合成、運(yùn)輸及代謝性激素(sexhormone)都是類固醇激素，包括雄性激素(androgen)、雌激素(estrogen)和孕激素即孕酮(progesterone)3類，后二類合稱雌性激素。雄激素主要為睪酮(testosterone)及少量的脫氫異雄酮(DHEA)和雄烯二酮(androstenedione)。雌激素那么主要為雌二醇(estradiol，E2)及少量雌三醇(estriol，E3)和雌酮(estrone)。5由于某些酶活性的組織間差異，男性睪酮主要在睪丸間質(zhì)細(xì)胞生成，女性血中少量睪酮那么為DHEA的代謝產(chǎn)物；DHEA及雄烯二酮可在腎上腺皮質(zhì)、睪丸及卵巢中生成，并為女性的主要雄性激素。雌激素中，E2主要由卵巢濾泡、黃體及妊娠時(shí)胎盤(pán)產(chǎn)生，極少量由睪丸合成或?yàn)椴G酮的代謝物，并為男性的雌激素主要來(lái)源；雌酮多為雄烯二酮代謝物；E3除孕期胎盤(pán)可直接分泌外，均為E2代謝產(chǎn)物。孕酮雖是類固醇激素合成的中間產(chǎn)物，但血中孕酮幾乎都由黃體或胎盤(pán)直接分泌。6血漿中的性激素90％以上都和血漿蛋白可逆結(jié)合。雄性激素和雌激素主要與肝臟合成的性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)結(jié)合，孕酮及少量E2可與CBG結(jié)合，亦有局部性激素可和清蛋白等結(jié)合。性激素主要在肝臟代謝，除少量直接和葡糖醛酸或硫酸根結(jié)合成相應(yīng)酯排泄外，大多需經(jīng)過(guò)類固醇環(huán)上的化學(xué)轉(zhuǎn)化，再與上述兩種酸根結(jié)合成酯，從尿或膽汁(少量)排泄。睪酮主要代謝成雄酮及初膽烷醇酮，為尿17-KS的主要來(lái)源。E2及雌酮的主要代謝產(chǎn)物為E3及2—甲基E2。孕酮主要代謝為孕烷二醇，故測(cè)定尿孕烷二醇排泄量可作為了解黃體功能的指標(biāo)。7但睪酮可在睪丸及其他靶組織中存在的5a-復(fù)原酶催化下，生成5a-二氫睪酮(DHT)，其與受體的親和力比睪酮還高，被認(rèn)為是睪酮的活性形式。特別在誘導(dǎo)胚胎期及出生后男性生殖器官分化形成和發(fā)育上，起主要作用。DHT的進(jìn)一步代謝產(chǎn)物為雄烷二醇。先天性5a-復(fù)原酶缺陷男性，將發(fā)生假兩性同體。

8(二)性激素的主要生理功能與分泌調(diào)節(jié)

1．雄激素的生理功能與調(diào)節(jié)

雄激素生理功能主要為：①誘導(dǎo)胚胎期及出生后男性內(nèi)、外生殖器官的分化形成和發(fā)育，參與男性性功能及第二性征的出現(xiàn)和維持。②促進(jìn)清蛋白等蛋白質(zhì)合成的同化作用，使機(jī)體呈正氮平衡，對(duì)男性青春期身材迅速長(zhǎng)高起重要作用。③促進(jìn)腎臟合成促紅細(xì)胞生成素，刺激骨髓造血。

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血液睪酮水平變化對(duì)下丘腦GnRH及腺垂體FSH、LH釋放的負(fù)反響調(diào)節(jié)，是睪丸內(nèi)分

功能日常調(diào)節(jié)的主要機(jī)制。但進(jìn)入青春期的男孩，可能因松果體釋放的降黑素減少，出現(xiàn)約每2h一次，夜間尤著的GnRH強(qiáng)脈沖式分泌，促使FSH和LH大量釋放，血睪酮水平急劇升高，從而產(chǎn)生青春期特有的性及體格發(fā)育和第二性征形成。LH作用于睪丸間質(zhì)細(xì)胞膜上的受體，促進(jìn)睪酮的合成釋放。FSH那么在適量睪酮參與下，作用于生精細(xì)胞促進(jìn)精子形成。102．雌性激素的生理功能與分泌調(diào)節(jié)雌激素的主要生理功能為：①促進(jìn)女性生殖器官的形成及發(fā)育，第二性征的出現(xiàn)及維持，并與孕激素協(xié)同形成月經(jīng)周期。②廣泛的代謝調(diào)節(jié)作用。包括促進(jìn)肝臟合成多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如CBG、TBG、SHBG等；降低血漿膽固醇，但促進(jìn)HDL生成，減少動(dòng)脈壁彈性硬蛋白，故生育期女性不易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病；促進(jìn)鈣鹽骨沉積，促進(jìn)腎小管重吸收鈉和水等。孕激素的作用主要是與雌激素協(xié)同作用于子宮內(nèi)膜，形成月經(jīng)周期，并在排卵后使根底體溫升高；松弛子宮及內(nèi)臟平滑??；促進(jìn)乳腺腺泡發(fā)育；促進(jìn)水、鈉排泄等。11二、性腺功能的生物化學(xué)檢測(cè)

血清〔漿〕性激素測(cè)定性腺內(nèi)分泌功能的動(dòng)態(tài)試驗(yàn)

1.GnRH興奮試驗(yàn)12性激素分泌雖無(wú)明顯的晝夜節(jié)律，但每日中仍有一定波動(dòng)。通常清晨高于下午，青春期這種波動(dòng)更明顯。為便于比較，一般均在晨8點(diǎn)取血。目前性激素大多采用免疫化學(xué)法測(cè)定包括游離和結(jié)合兩局部的總濃度。血中性激素水平特別是雌性激素水平，在不同的發(fā)育階段及女性月經(jīng)周期的不同時(shí)期，存在較大的差異(表15—7)。單次測(cè)定結(jié)果，并不一定能真實(shí)地反映性腺的內(nèi)分泌功能，大多需進(jìn)行必要的動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn)，才可對(duì)性腺內(nèi)分泌功能狀態(tài)做出診斷。13對(duì)血清性激素測(cè)定結(jié)果，除應(yīng)根據(jù)病人的發(fā)育階段、生育期女性取樣日處于月經(jīng)周期的什么階段進(jìn)行評(píng)價(jià)外，尚應(yīng)注意可能存在的干擾因素：甲亢、肝硬化者，肝臟合成SHBG增多，血清睪酮、雌二醇總濃度升高，但能發(fā)揮作用的游離局部可能并無(wú)變化；而甲減、極度營(yíng)養(yǎng)不良及各種嚴(yán)重疾患時(shí)，可減少SHBG合成，產(chǎn)生相反的影響。女性使用避孕藥除因其所含雌激素還可誘導(dǎo)SHBG合成，產(chǎn)生影響外，可干擾下丘腦、垂體的反響調(diào)節(jié)。14

在判斷性腺內(nèi)分泌功能紊亂和確定病變部位上，動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn)有較大的意義.1．GnRH興奮試驗(yàn)GnRH為下丘腦釋放的一種十肽調(diào)節(jié)激素，可迅速地促進(jìn)腺垂體合成并釋放貯存的LH及FSH。本試驗(yàn)主要檢測(cè)腺垂體促性腺激素的貯備功能。在抽取根底靜脈血后，靜脈注射GnRH100~g，注射后20和60min再分別取血，測(cè)定血清LH及FSH。15

正常人GnRH刺激后，峰值應(yīng)在20min出現(xiàn)。LH峰值的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：正常男、女性青春期為根底水平的3倍以上；正常成人男性約為根底值的8-10倍，而卵泡中期女性成人約為根底水平的6倍，黃體中期約為8倍，排卵前期增加更明顯。FSH的變化為：青春期正常男、女性峰值均為根底值的3倍；男性成人峰值約為根底值的倍；女性成人卵泡中期約為根底值的2倍，黃體中期約為2.5倍，也以排卵前期增加最顯著。16假設(shè)有垂體病變所致性激素功能紊亂者，GnRH興奮試驗(yàn)反響缺乏或低下；下丘腦病變所致者，反響正?；蚍逯笛舆t至60min出現(xiàn)；單純性青春期延遲者，雖然根底值低，但刺激后有正常反響。172.絨毛膜促性腺素興奮試驗(yàn)

人絨毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin，hCG)為胎盤(pán)分泌的一種糖蛋白激素。其化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)效應(yīng)均類似LH。本試驗(yàn)即利用其可促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成釋放睪酮的作用，了解睪丸間質(zhì)細(xì)胞睪酮合成和貯存狀況。

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每日肌肉注射hCG20001U一次，連續(xù)4日，分別于注射前及開(kāi)始注射的第4、5日晨8點(diǎn)取血，測(cè)定血清睪酮濃度。睪丸內(nèi)分泌功能正常者，第4日血清睪酮濃度為根底值的3倍左右，且第5日比第4日還高。原發(fā)性睪丸功能減退者，無(wú)或僅有弱反響，而繼發(fā)性者那么大多有正常反響。但本試驗(yàn)禁用于前列腺癌或肥大者。193．氯米芬間接興奮試驗(yàn)氯米芬又稱氯底酚胺，為雌激素受體的局部沖動(dòng)劑，其內(nèi)在活性很低，但可和E2競(jìng)爭(zhēng)與下丘腦GnRH分泌細(xì)胞雌激素受體的結(jié)合，阻斷E2對(duì)CnRH釋放的負(fù)反響調(diào)節(jié)，故可用于了解調(diào)節(jié)性腺功能的下丘腦—腺垂體軸的功能狀況。常與GnRH興奮試驗(yàn)配合，用作性腺功能減退癥的定位診斷。具體方法是育齡女性月經(jīng)周期的第6日抽取根底血后，開(kāi)始口服氯米芬50～100mg／d，連服5日，分別在開(kāi)始服藥的第3、5、7日取血，測(cè)定服藥前、后各血樣血清LH和FSH濃度。男性那么可隨時(shí)開(kāi)始。20

下丘腦—腺垂體功能正常者，男性第7日血清LH及FSH水平應(yīng)比根底值分別升高50％和20％以上；女性服用氯米芬的第3日血清LH和FSH應(yīng)比根底值分別升高85％和50％以上。性腺功能低下者，假設(shè)對(duì)本試驗(yàn)及GnRH興奮試驗(yàn)均無(wú)或僅有弱反響，提示病變?cè)诖贵w；假設(shè)本試驗(yàn)無(wú)或僅有弱反響，而GnRH興奮試驗(yàn)正常或呈延遲反響，那么說(shuō)明病變?cè)谙虑鹉X。214．雌激素-孕激素試驗(yàn)本試驗(yàn)通過(guò)使用雌激素和孕激素類藥物，人工造成近似于月經(jīng)周期中性激素水平的變化，觀察有無(wú)月經(jīng)出現(xiàn)，協(xié)助診斷育齡期女性閉經(jīng)原因。受試者每晚1次口服1mg己烯雌酚，連服20日，并于開(kāi)始服用己烯雌酚的第16日起，每日一次肌肉注射1mg黃體酮，連續(xù)5日，隨后同時(shí)停藥。觀察1周內(nèi)有無(wú)月經(jīng)。有月經(jīng)提示閉經(jīng)是子宮以外的病變所致；無(wú)月經(jīng)那么說(shuō)明閉經(jīng)原因是子宮內(nèi)膜病變，如子宮內(nèi)膜萎縮等。22三、性激素紊亂性疾病的生物化學(xué)診斷性發(fā)育異常青春期后性功能減退癥及繼發(fā)性閉經(jīng)酶缺陷性性功能紊亂其他性激素紊亂性疾病23

性腺功能異常性疾病種類多，包括先天性性分化及遺傳性性基因異常所致的各類畸形，后天性性發(fā)育異常及性腺功能紊亂性疾病。前一類疾病的診斷多依靠臨床表現(xiàn)及性染色體鑒定，將不在本書(shū)述及。現(xiàn)只討論與臨床生物化學(xué)診斷關(guān)系密切的性激素紊亂疾病。

24(一)性發(fā)育異常

指各種原因所致后天性性腺、性器官及第二性征發(fā)育異常的統(tǒng)稱。包括性早熟、青春期延遲及性幼稚癥。

251．性早熟即青春期提前出現(xiàn)。正常男女性青春期約于13歲左右開(kāi)始。一般認(rèn)為，女性在9歲前出現(xiàn)包括第二性征在內(nèi)的性發(fā)育，10歲以前月經(jīng)來(lái)潮，男性在10歲以前出現(xiàn)性發(fā)育，即為性早熟。女性較男性多見(jiàn)。假設(shè)性早熟是由于各種原因?qū)е虑笆鱿虑鹉X—腺垂體對(duì)性發(fā)育的促進(jìn)提前者，稱真性早熟。尤以下丘腦提前發(fā)生脈沖式大量釋放GnRH導(dǎo)致的特發(fā)性性早熟多見(jiàn)。此外，神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等亦可引發(fā)下丘腦、垂體提前產(chǎn)生青春期樣GnRH及LH、FSH分泌。而某些原發(fā)性甲減及腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的少兒，亦可引起真性早熟。假設(shè)性早熟不是依賴于下丘腦、腺垂體釋放的促性腺激素所致者，稱假性早熟，多為睪丸、卵巢或腎上腺腫瘤自主性大量分泌性激素，或其他分泌異源性促性腺激素、性激素的腫瘤所致。食用含性激素的保健品、飲料或藥源性而致者，亦不少見(jiàn)。26性早熟的診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)一般不難做出。但真性早熟和假性早熟的臨床處置及預(yù)后明顯不同，二者的鑒別那么有賴于臨床生物化學(xué)檢測(cè)及CT檢查等。27性早熟者，檢測(cè)血中性激素毫無(wú)例外均顯著升高，到達(dá)青春期或成人水平，甚至更高。假設(shè)同時(shí)測(cè)定促性激素LH及FSH水平仍在同齡同性別正常范圍或更低，那么提示為假性早熟中由于性腺腫瘤或分泌異源性性激素腫瘤而致。當(dāng)性激素及促性腺激素水平均到達(dá)或超出青春期或成人水平，那么應(yīng)進(jìn)一步作動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn)。如果GnRH興奮試驗(yàn)或氯米芬間接興奮試驗(yàn)出現(xiàn)正常成人樣陽(yáng)性反響或更強(qiáng)，提示為真性早熟；假設(shè)上述興奮試驗(yàn)無(wú)反響或僅有弱反響，那么應(yīng)考慮為異源性促性腺激素或性激素所致的假性早熟，須進(jìn)一步確定并治療原發(fā)病灶。282．青春期延遲及性幼稚癥青春期延遲(delayedpuberty)指已進(jìn)入青春期年齡仍無(wú)性發(fā)育者。根據(jù)國(guó)人的體質(zhì)及文化、社會(huì)環(huán)境，一般規(guī)定為男性到18歲，女性到17歲以后才出現(xiàn)性發(fā)育者。性幼稚癥(sexualinfantilism)那么指由于下丘腦—垂體-性腺軸任何環(huán)節(jié)病變，男性20歲、女性19歲后，性器官及第二性征仍未發(fā)育或發(fā)育不全。青春期延遲僅是性發(fā)育推遲，但最終仍可出現(xiàn)，而性幼稚癥如不及時(shí)處置，那么可能終身不會(huì)性成熟。特別在青春期及時(shí)鑒別二者，對(duì)治療方案的制定和預(yù)后均有重要意義。僅憑臨床表現(xiàn)，無(wú)法區(qū)別二者，臨床生物化學(xué)檢查那么可對(duì)二者做出權(quán)威性鑒別診斷。29青春期延遲多為特發(fā)性(體質(zhì)性)，并往往有家族史，少數(shù)可由各種全身慢性消耗性疾病或營(yíng)養(yǎng)不良引起。青春期延遲者有關(guān)性激素及促性腺激素LH、FSH測(cè)定，雖和下述的繼發(fā)性性幼稚癥者一樣，均顯示低于同齡同性別的正常值，但對(duì)GnRH和氯米芬興奮試驗(yàn)，青春期延遲者都有正常反響。據(jù)此可與包括繼發(fā)性性幼稚癥在內(nèi)的各種性幼稚癥鑒別。30性幼稚癥包括由性腺各種先天缺陷及后天病變所致的原發(fā)性性腺功能低下，以及由各種下丘腦或腺垂體疾患、損傷所致的繼發(fā)性性腺功能缺乏。性幼稚癥根據(jù)臨床所見(jiàn)不難做出診斷，但通過(guò)檢測(cè)性激素和促性腺激素血清水平和動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn)，可幫助確定病變部位，以指導(dǎo)治療。31原發(fā)性性幼稚癥者，其下丘腦、垂體功能正常，故表現(xiàn)為性激素水平明顯降低，但可負(fù)反響地促進(jìn)LH及FSH釋放增多。故血清LH、FSH水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出同齡同性別正常水平。男性假設(shè)進(jìn)一步作hCG興奮試驗(yàn)，出現(xiàn)無(wú)反響或反響低下，那么更有助診斷。32繼發(fā)性性幼稚癥者，實(shí)驗(yàn)室檢查大多表現(xiàn)為性激素及促性腺激素LH、FSH水平均低下。但應(yīng)有時(shí)可僅表現(xiàn)為原因不明的單純LH降低而FSH正，常，或FSH降低而LH正常。假設(shè)出現(xiàn)后者，性激素水平可無(wú)明顯降低甚至在正常水平。GnRH興奮試驗(yàn)和氯米芬間接興奮試驗(yàn)有助于病變部位診斷。二者均無(wú)反響或反響低下，提示病變部位在垂體；假設(shè)GnRH興奮試驗(yàn)反響正常，而氯米芬間接興奮試驗(yàn)無(wú)或僅弱反響，那么病變?cè)谙虑鹉X水平。33(二)青春期后性功能減退癥及繼發(fā)性閉經(jīng)青春期后性功能減退癥，指男性性成熟后，因各種原因致雄性激素分泌缺乏產(chǎn)生的癥候群。繼發(fā)性閉經(jīng)(secondaryamenorrhea)那么指已有規(guī)那么月經(jīng)的生育期女性，非孕期或哺乳期出現(xiàn)月經(jīng)連續(xù)停止6個(gè)月以上。34青春期后性功能減退癥可因靶組織中不能產(chǎn)生雄激素受體沖動(dòng)效應(yīng)(雄激素抵抗綜合征)、睪丸、腺垂體及下丘腦病變而致。均以陽(yáng)痿、第二性征減退甚至呈女性化等性功能低下表現(xiàn)為臨床所見(jiàn)。臨床生物化學(xué)檢查可幫助確定病因或病變部位。雄激素抵抗綜合征者，血睪酮、促性腺激素改變與5a—復(fù)原酶缺陷癥改變相似，即血T、FSH、LH均正?；蚍炊?。假設(shè)同時(shí)出現(xiàn)T／DHT比值明顯增大，那么可能為5a—復(fù)原酶缺陷所致。其他原因產(chǎn)生的青春期后性功能減退癥，都會(huì)出現(xiàn)血睪酮水平低下，此時(shí)應(yīng)結(jié)合LH及FSH測(cè)定，并配合必要的動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn)，按性幼稚癥中確定病變部位的方法和標(biāo)準(zhǔn)，判斷病變是在睪丸，還是腺垂體或下丘腦。35繼發(fā)性閉經(jīng)除外妊娠、哺乳等生理性因素后，那么應(yīng)考慮為子宮內(nèi)膜、卵巢、腺垂體或下丘腦病變所致。雌激素-孕激素試驗(yàn)仍不能誘發(fā)月經(jīng)，那么提示可能為子宮內(nèi)膜萎縮等子宮內(nèi)病變所致；假設(shè)有月經(jīng)形成，那么病因?yàn)橄虑鹉X-腺垂體-卵巢軸中某一環(huán)節(jié)發(fā)生病變或功能失調(diào)。可參照性幼稚癥確定病變部位的方法，通過(guò)檢測(cè)血清雌激素、孕激素及LH、FSH水平，配合動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn)，協(xié)助診斷可能的致病環(huán)節(jié)，指導(dǎo)治療。36(三)酶缺陷性性功能紊亂前已介紹，包括性激素在內(nèi)的類固醇激素，體內(nèi)均是以膽固醇為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反響合成的。只是催化某些旁路反響和終末步驟的酶活性，存在組織、器官的差異，才造成腎上腺皮質(zhì)、睪丸和卵巢分別主要合成不同的類固醇激素(參見(jiàn)圖15-2)。在性腺和腎上腺皮質(zhì)中活性無(wú)差異的酶缺陷所致的性功能紊亂，已在先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥中介紹。缺陷酶催化的底物在血、尿中大量出現(xiàn)，可作為其特異的生物化學(xué)診斷標(biāo)志物。表15-8總結(jié)了活性主要存在于性腺的酶缺陷所致的性功能紊亂類型、主要臨床表現(xiàn)和生物化學(xué)診斷標(biāo)志物。其中5a-復(fù)原酶未參與類固醇激素生物合成，主要分布于睪丸及其他睪酮的靶組織中，催化睪酮(T)加氫復(fù)原為有更高生物活性的DHT，DHT的作用及意義前已討論。37