擬膽堿抗膽堿藥

關(guān)于擬膽堿抗膽堿藥第1頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月2外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第2頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月3化學(xué)遞質(zhì)–軀體神經(jīng)–交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元–全部副交感神經(jīng)第3頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月4氯貝膽堿溴新斯的明第4頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月5乙酰膽堿無臨床實(shí)用價(jià)值十分重要的生理作用選擇性不高極易被水解–在胃部酸水解–在血液化學(xué)或膽堿酯酶水解第5頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月6活性隨鏈長度增加而迅速下降在季銨氮和乙?；┒藲溟g，不超過五個(gè)原子才能獲得最大擬膽堿活性–(H-C-C-O-C-C-N)-第6頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月7擬膽堿藥物的構(gòu)效關(guān)系第7頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月8常見的膽堿受體激動(dòng)劑卡巴膽堿毛果蕓香堿毒覃堿第8頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月9乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚–延長并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用間接擬膽堿藥–治療重癥肌無力和青光眼–新近用于抗老年性癡呆第9頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月10溴新斯的明三部分構(gòu)成：季銨堿陽離子氨基甲酸酯芳香環(huán)第10頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月11毒扁豆堿西非洲出產(chǎn)的毒扁豆中生物堿–臨床上第一個(gè)抗膽堿酯酶藥在眼科使用多年，治青光眼–因選擇性低，毒性較大，現(xiàn)已少用易穿過BBB，發(fā)揮中樞擬膽堿作用–不具季銨離子，脂溶性較大–急診時(shí)用作中樞抗膽堿藥中毒的解毒劑第11頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月12吸收代謝：口服后在腸內(nèi)部分被破壞–口服劑量遠(yuǎn)大于注射劑量尿液內(nèi)無原型藥物排出–兩個(gè)代謝物溴化3-羥基苯基三甲銨第12頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月13膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程過渡態(tài)A不穩(wěn)定AChE處于?；瘧B(tài)無活性復(fù)能–乙?；缚裳杆俳?jīng)水解重新產(chǎn)生原來的活性AChE和乙酸開發(fā)抗膽堿酯酶藥具重要意義第13頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月14

酰化酶水解過程非常緩在相當(dāng)長時(shí)間內(nèi)造成AChE的全部抑制–有機(jī)磷毒劑使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長時(shí)間異常增高引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導(dǎo)致死亡多用作殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒劑第14頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月15軍用毒氣塔崩沙林梭曼第15頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月16新斯的明作用特點(diǎn)AChE結(jié)合后，形成二甲氨基甲?；?/p>

–由于氮上孤電子對(duì)，復(fù)能需要幾分鐘乙?；傅乃庵恍枰獛资撩搿?/p>

–導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，延長并增強(qiáng)了乙酰膽堿的作用第16頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月17抗膽堿藥膽堿受體拮抗劑作用

–阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用治療

–膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮造成的病理狀態(tài)

M膽堿受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)阻斷劑（N1)

神經(jīng)肌肉阻斷劑(N2)第17頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月18M膽堿受體拮抗劑–抑制腺體分泌（唾液腺、汗腺、胃液）–散大瞳孔–加速心律–松弛支氣管和胃腸道平滑肌等消化性潰瘍散瞳內(nèi)臟絞痛等（平滑肌痙攣）N膽堿受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)N1受體阻斷劑

–（心血管藥物）神經(jīng)肌肉接頭處N2受體阻斷劑

–（肌松藥）第18頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月19在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1膽堿受體

–穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞

–降低血壓治療重癥高血壓（見“心血管系統(tǒng)藥物”）神經(jīng)肌肉阻斷劑：與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞骨骼肌松弛作用（肌肉松弛藥）臨床用作麻醉輔助藥第19頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月20硫酸阿托品

歷史悠久的藥物（毒物）–顛茄(AtropabelladonnaL.)–曼陀羅(DaturastramoniumL.)–莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)?1831年分離?1880年闡明結(jié)構(gòu)第20頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月21化學(xué)名：（±）-α-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽水合物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：莨菪烷（Tropane）骨架–3α位羥基為莨菪醇（托品）（endo)–3β位羥基為偽莨菪醇(exo)手性碳:C1、C3和C5內(nèi)消旋而無旋光性莨菪酸（托品酸，Tropicacid）–α-羥甲基苯乙酸?天然的（-）-莨菪酸為S-構(gòu)型莨菪堿（-）-莨菪堿（天仙子胺）–即（-）-莨菪酸與莨菪醇形成的酯

外消旋體Atropine是莨菪堿的外消旋體莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化抗膽堿活性主要來自S（-）-莨菪堿第21頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月22阿托品理化性質(zhì)：

1.堿性?Kb=4.5*10-5，pKa(HB+)9.82.水解性:堿性時(shí)易水解–成莨菪醇和消旋莨菪酸–遇堿性藥物（如硼砂）可引起分解酯鍵在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定–pH3.5~4.0最穩(wěn)定

3.鑒別反應(yīng)

Vitali反應(yīng);重鉻酸鉀氧化;生物堿顯色劑第22頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月23

Vitali反應(yīng)莨菪酸的特征反應(yīng)–初顯深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失–稱Vitali反應(yīng)第23頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月24作用：臨床用于–散瞳–平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛–有機(jī)磷（膽堿酯酶抑制劑）中毒等常引起多種不良反應(yīng)–由于藥理作用廣泛第24頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月25類似物氫溴酸東莨菪堿氫溴酸山莨菪堿第25頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月26結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系極性與血腦屏障

–氧橋→親脂性↑→中樞作用↑

–羥基→極性↑→中樞作用↓中樞作用

–東莨菪堿〉A(chǔ)tropine〉山莨菪堿第26頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月27藥效基本結(jié)構(gòu)第27頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月28右旋氯筒箭毒堿第一個(gè)非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)

–曾用于治療震顫麻痹、破傷風(fēng)、狂犬病、士的寧中毒等

–因麻痹呼吸肌的危險(xiǎn)，已少用注射液多用于腹部外科手術(shù)

–應(yīng)用前須做好急救準(zhǔn)備

–重癥肌無力和支氣管哮喘者忌用第28頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月29擬腎上腺素藥證明腎上腺提取物有升壓作用–1895Oliver

將活性成分命名為腎上腺素，并合成–1899Abel,Stolz交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的化學(xué)遞質(zhì)第29頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月30通過興奮交感神經(jīng)發(fā)揮作用的藥物–(擬交感神經(jīng)藥)

擬交感胺兒茶酚胺工具藥：–腎上腺素、去甲腎上腺素和異丙腎上腺素α受體：去甲腎上腺素>腎上腺素>異丙腎上腺素β受體：異丙腎上腺素>腎上腺素>去甲腎上腺素腺素第30頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月31腎上腺素受體激動(dòng)劑的用途

第31頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月32主要藥物腎上腺素鹽酸麻黃堿沙丁胺醇第32頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月33腎上腺素化學(xué)名：(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羥基乙基]-1,2-苯二酚結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：鄰苯二酚，苯乙胺，手性碳

R構(gòu)型Adrenaline為左旋體–活性比右旋體約強(qiáng)12倍–消旋體的活性只有左旋體的一半理化性質(zhì)：

1，還原性:，繼而聚合成棕色多聚體

2，酸堿性：pKa(HB+)10.6;pKa(HA)8.93，消旋化*消旋化而致活性降低第33頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月34光學(xué)異構(gòu)體與受體結(jié)合光學(xué)異構(gòu)體與受體結(jié)合第34頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月35還原性：鄰苯二酚空氣中的氧或其他弱氧化劑，使氧化變質(zhì)–日光、熱及微量金屬離子能加速氧化–成紅色的腎上腺素紅水溶液露置空氣及日光中，會(huì)氧化變色

–加入焦亞硫酸鈉等抗氧劑，可防止氧化

–儲(chǔ)藏時(shí)應(yīng)避光并避免與空氣接觸第35頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月36水溶液加熱或室溫放置后，可發(fā)生消旋化

–速度與pH有關(guān)在pH4以下,速度較快水溶液應(yīng)注意控制pH消旋后活性降低

–藥典控制旋光度第36頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月37代謝過程第37頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月38作用：同時(shí)具有較強(qiáng)的α和β受體的興奮作用–用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救–可制止鼻粘膜和牙齦出血–與局部麻醉藥合用可減少毒副作用，可減少手術(shù)部位的出血第38頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月39SAR

天然和合成藥物均以R構(gòu)型為活性體

β-苯乙胺的結(jié)構(gòu)骨架碳鏈增長或縮短均使作用降低第39頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月40第40頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月41（Norepinephrine，NE）交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的化學(xué)遞質(zhì)?在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)生物合成相似的擬腎上腺素藥去氧腎上腺素間羥胺甲氧明去甲腎上腺素第41頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月42廣泛使用的擬腎上腺素藥物之一對(duì)心臟β1受體的激動(dòng)作用較強(qiáng)用于治療慢性心功能不全和各種類型休克在體內(nèi)經(jīng)過酶催化的，除水解反應(yīng)以外的氧化、還原、磷酸化和脫羧反應(yīng)等方式活化的前藥稱生物前體前藥，簡稱生物前體生物前體生物前體-多巴第42頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月43多巴酚丁胺β1受體激動(dòng)劑，對(duì)心排血量低的休克和心衰患者有效–但二者均作用短暫–口服無效第43頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月44鹽酸麻黃堿

化學(xué)名:（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽結(jié)構(gòu)特點(diǎn):2個(gè)手性中心，四個(gè)異構(gòu)體–(-)Ephedrine–(＋)Ephedrine–(-）偽麻黃堿（Pseudoephedrine）–(＋)Pseudoephedrine均具腎上腺素作用，但強(qiáng)度不同第44頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月45

第45頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月46麻黃素:（-）Ephedrine為1R,2Sβ-碳與Norepinephrine的R構(gòu)型相同?活性最強(qiáng)，為臨床主要藥用異構(gòu)體偽麻黃素:（+）Pseodoephedrine（1S,2S）

–只有間接作用

–中樞副作用也較小復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑第46頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月47代謝:

口服后在腸內(nèi)易吸收，并可進(jìn)入腦脊液吸收后極少量脫胺氧化或N-去甲基化

79%以原形經(jīng)尿排泄作用較持久

–因代謝、排泄較慢

–t1/2為3-4h作用特點(diǎn)：混合作用型藥物–對(duì)α和β受體均有激動(dòng)作用呈現(xiàn)出松弛支氣管平滑?。皇湛s血管，興奮心臟等作用；具中樞興奮作用第47頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月48應(yīng)用：–支氣管哮喘–過敏性反應(yīng)–低血壓–及鼻粘膜出血腫脹引起的鼻塞用量過大或長期連續(xù)使用會(huì)產(chǎn)生震顫、焦慮、失眠、心悸等反應(yīng)第48頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月49第49頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月50麻黃素的特殊管理第50頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月51遠(yuǎn)離毒品，珍愛生命甲基苯丙胺(冰毒)搖頭丸第51頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月52沙丁胺醇叔丁氨基的作用選擇性α受體效應(yīng)β受體效應(yīng)當(dāng)取代基逐漸增大，α受體效應(yīng)減弱，β受體效應(yīng)則增強(qiáng)。無取代基，僅α受體效應(yīng)第52頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月53N-取代基作用的解釋在β受體結(jié)合部位，與氨基相結(jié)合的天冬氨酸殘基旁邊有一個(gè)親脂性口袋，可容納較大烷基

–而a受體結(jié)合部位沒有這樣的口袋取代基增大有助于

–和β