NSAID和COX2抑制劑在疼痛治療中的作用

NSAIDs發(fā)展史

（Non-SteroidalAnti-InflammatoryDrugs）

1898年首次合成阿司匹林至今全世界大約每天有3000萬人在使用NSAIDs1991年提出COX1和COX2兩種同功酶理論1999年第一代SCOX2抑制劑問世2004.9羅非昔布被撤市昔布類？非昔布類？目前一頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)COX理論1971年JohnVane提出COX理論1991年Kujubu證實(shí)存在第二種同功酶COX2

KujubuDAJBiolChem.1991，15;266(20):12866-72.花生四烯酸前列腺素COX-2前列腺素血管擴(kuò)張、通透性增加局部充血、水腫、疼痛增強(qiáng)緩激肽的致炎作用COX-1保證胃粘膜完整，腎、血小板功能正常（廣泛存在于各種組織中）炎癥、創(chuàng)傷、腫瘤刺激生理刺激目前二頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)NSAIDs鎮(zhèn)痛機(jī)制

NSAIDs(解熱、鎮(zhèn)痛、消炎）花生四烯酸前列腺素COX-2前列腺素血管擴(kuò)張、通透性增加局部充血、水腫、疼痛增強(qiáng)緩激肽的致炎作用COX-1保證胃粘膜完整，腎、血小板功能正常（廣泛存在于各種組織中）萬絡(luò)西樂葆伐地考昔---炎癥、創(chuàng)傷、腫瘤刺激生理刺激目前三頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)常用非昔布類NSAIDs阿司匹林芬必得（布洛芬）吲哚美辛雙氯芬酸萘普生美洛昔康奈丁美酮（瑞力芬）酮洛酸目前四頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)不同NSAID對COX1和COX2相對特異性比目前五頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)選擇性COX2抑制劑對COX2的選擇性是COX1的350～1200倍(萬絡(luò)最強(qiáng)）塞來昔布（西樂葆）：200mg/片羅非昔布（萬絡(luò)）：25mg/片（撤市）伐地考昔：撤市目前六頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)NSAIDs作用特點(diǎn)解熱、鎮(zhèn)痛、消炎（除對乙酰氨基酚）封頂（ceilingeffect）效應(yīng)副作用：胃腸道、凝血功能、腎功能損害、心血管（除阿司匹林）協(xié)同阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用，減少用量約30％目前七頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)NSAIDs與阿片類藥物的協(xié)同作用協(xié)同鎮(zhèn)痛，降低阿片藥用量及副作用復(fù)合制劑 泰勒寧：撲熱息痛（醋氨酚）＋羥考酮 氨酚待因：醋氨酚＋可待因 舒爾酚：雙氯酚酸鈉（扶他林）＋可待因 及通安：醋氨酚＋曲馬多目前八頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)NSAIDs對消化道的影響消化道：30％，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率1～3％ ①對胃粘膜的直接刺激作用 ②濃度高時興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)(CTZ)引起嘔吐 ③抑制了PG對胃粘膜的保護(hù)作用胃腸道出血所致住院和死亡1/3與服用NSAID相關(guān)AmJGastroenterol2005，100：1685目前九頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)COX2抑制劑的胃腸安全性提高對正常胃腸的安全性，羅非昔布較塞來昔布好 Vioxxgastointestinaloutcomesresearchstudy Celecoxiblong-termarthritissafetystudy,CLASS預(yù)防復(fù)發(fā)性出血：塞來昔布≈雙氯芬+奧美拉唑FrancisKL.

NEnglJMed2002；347：2104-10惡化已存在的、活動期腸道潰瘍病MatukInflammBowelDis.2004Jul;10(4):352-6.

目前十頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)昔布類與非昔布類對腎功能均有影響機(jī)制：抑制PGs合成，消弱PGs的擴(kuò)血管代償機(jī)制，→腎小球灌注不足危險因素： 用藥前已有腎功能異常 心衰 肝功能不全 糖尿病 正在應(yīng)用利尿劑 老年人NSAIDs引起的腎功能損害目前十一頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)NSAIDs對凝血功能的影響COX1誘導(dǎo)合成TXA2；COX2誘導(dǎo)合成PGI2非昔布類：一般劑量引起TXA2/PGI2比值↓,抑制血小板聚集→出血時間延長與其它抗凝劑合用時,增加出血傾向昔布類：

TXA2/PGI2平衡打亂（抑制PGI2），產(chǎn)生促血栓形成傾向TXA2PGI2

目前十二頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)NSAIDs對心血管系統(tǒng)影響非昔布類不良反應(yīng)包括水腫、高血壓、AMI等可能增加AMI危險性 總體相對危險1.12 奈普生＝1.06 吲哚美辛＝1.71 布洛芬＝1.11 美洛昔康＝1.37FDACDER2005MeetingDocuments增加嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)可能是NSAID（除阿司匹林）的一種類效應(yīng)！目前十三頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)NSAIDs對心血管系統(tǒng)影響COX2抑制劑塞來昔布：無結(jié)論性結(jié)果。①可增加內(nèi)皮NO釋放，具有心血管保護(hù)作用

②

>200mg/D可能↑AMI

③使心血管心事件發(fā)生危險增加2.5倍羅非昔布：可產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物，改變細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，≤

25mg/D可能↑

AMI

>

25mg/D一定↑

AMIFDACDER2005MeetingDocumentsHermannMetalCirculation2003WidlanskyHypertension2003目前十四頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)對COX理論的修正生理和病理狀態(tài)下COX1和COX2并存 COX1的生理和病理作用 COX2的病理和生理作用

花生四烯酸前列腺素COX-2前列腺素血管擴(kuò)張、通透性增加局部充血、水腫、疼痛增強(qiáng)緩激肽的致炎作用COX-1保證胃粘膜完整，腎、血小板功能正常（廣泛存在于各種組織中）骨骼愈合、組織修復(fù)、保護(hù)血管內(nèi)皮、腎血流炎癥、創(chuàng)傷、腫瘤刺激生理刺激目前十五頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)對COX理論的修正COX2抑制劑可能會通過非COX2通路發(fā)揮作用

FornaiMAnesthesiology.2006Jan;104(1):152-7

COX3

2002年證實(shí)，存在于大腦皮質(zhì)和心臟 可被某些退熱藥如對乙酰氨基酚、 安替比林等特異性抑制

ChandrasekharanProc.Natl.Acad.Sci.,2002;99(21):13926-13931目前十六頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)NSAID治療急、慢性疼痛急性張力性疼痛：首選，（肌肉骨骼創(chuàng)傷、手術(shù)相關(guān)疼痛、頭痛、痛經(jīng)等）非癌性慢性疼痛癌性疼痛強(qiáng)阿片藥

+NSAIDs口服弱阿片藥+NSAIDs阿斯匹林NSAIDs目前十七頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)圍術(shù)期應(yīng)用COX2抑制劑優(yōu)勢：抗炎、鎮(zhèn)痛、不增加出血、胃腸道安全、協(xié)同嗎啡牙科術(shù)后鎮(zhèn)痛治療MalmstromK.ClinTher.，2002，24:1549-1560.EdwardsJE

BMCAnesthesiol.2004Feb11;4(1):3

骨關(guān)節(jié)手術(shù)后鎮(zhèn)痛治療ReubenSS.AnesthAnalg.，2000，91:1221-1225.

BuvanendranAJAMA.2003Nov12;290(18):2411-8

FengY

中華外科雜志2004腹部手術(shù)后鎮(zhèn)痛治療KaramanliogluB,AnesthAnalg.2004Apr;98(4):1039-43

長期應(yīng)用的安全性？目前十八頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)術(shù)后疼痛評分

復(fù)合COX2抑制劑可明顯降低術(shù)后第一天和第二天靜息和活動后疼痛評分，p<0.05***選擇性COX2抑制劑對雙膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛和炎性反應(yīng)的影響中華外科雜志2004

目前十九頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)總體鎮(zhèn)痛滿意度ERE24h48h72hI－差I(lǐng)I－一般III－好IV－非常滿意P<0.05P>0.05P>0.05選擇性COX2抑制劑對雙膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛和炎性反應(yīng)的影響中華外科雜志2004目前二十頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)嗎啡消耗量

RE組術(shù)后第一天嗎啡消耗量明顯低于E組，P<0.05補(bǔ)救鎮(zhèn)痛治療例數(shù)E：8例，RE：3例

*選擇性COX2抑制劑對雙膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛和炎性反應(yīng)的影響中華外科雜志2004目前二十一頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)靜脈血漿和關(guān)節(jié)引流液中白細(xì)胞比較

RE組血漿和關(guān)節(jié)引流液中白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞水平均低于對照組。淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞兩組間無明顯差異。目前二十二頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)靜脈血漿和關(guān)節(jié)引流液中IL-6比較術(shù)后，關(guān)節(jié)引流液中IL-6水平明顯高于血漿中水平。RE組血漿和關(guān)節(jié)引流液中IL-6水平在多數(shù)時間點(diǎn)均明顯低于E組。******目前二十三頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)靜脈血漿和關(guān)節(jié)引流液中TNF比較

TNF水平隨時間無明顯波動。

RE組在血漿中或引流液中總體水平均明顯低于E組。目前二十四頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)術(shù)后體溫變化比較目前二十五頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)術(shù)中出血和關(guān)節(jié)引流量P>0.05P>0.05P>0.05目前二十六頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)膝關(guān)節(jié)周徑差異比較

**

切口上及切口中點(diǎn)周徑變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p<0.05）。

*目前二十七頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)COX2抑制劑用于癌性疼痛治療COX2在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

COX2高表達(dá)的腫瘤：肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、前列腺、頭頸癌COX2在炎癥性疼痛發(fā)展中的作用 KangRY.Br.JRheumatol，1996，35:711-718COX2抑制劑用于癌痛治療

COX2抑制劑可穿透血腦屏障病歷報告目前二十八頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)EffectofrofecoxibandradiationoncellproliferationConc00.250.500.7510Gy64+/1338+/1028+/824+/617+/42Gy31+/818+/416+/512+/315+/4DickerAPetal.，AmJClinOncol200124（5）：438目前二十九頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)CombinationofradiationandrofecoxibonrataoticcapillarysproutsConc00.250.500.7510Gy0.1+/0.020.04+/0.010.03+/0.0040.02+/0.0090.009+/0.0062Gy0.03+/0.010.02+/0.010.01+/0.0060.004+/0.0040.006+/0.006DickerAPetal.，AmJClinOncol200124（5）：438目前三十頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)圍術(shù)期是否需停用NSAID阿司匹林：5～7天其他非昔布類：24h～48h昔布類：不用停目前三十一頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)萬絡(luò)引發(fā)的對NSAIDs的再認(rèn)識NSAIDs安全性的綜合評估 胃腸道、心血管、腎臟、凝血等安全性個體化選擇NSAIDs 根據(jù)敏感性、依從性、副作用等目前三十二頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)應(yīng)用NSAID注意事項(xiàng)NSAIDs和劑量的個體化避免同時服用兩種或兩種以上NSAIDs飯后服藥或使用腸溶制劑（除COX2抑制劑）如口服腸胃不能耐受時，可選用另外途徑給藥，如外涂、塞肛或肌注盡量避免長期大量使用目前三十三頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)新型GI安全的NSAID目前三十四頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)術(shù)后靜脈連續(xù)泵入鎮(zhèn)痛術(shù)后疼痛不僅造成病人的痛苦，還可導(dǎo)致不同程度的內(nèi)分泌和代謝改變，引起肺部、心血管并發(fā)癥，延長恢復(fù)時間，增加醫(yī)療費(fèi)用。有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛可以抑制應(yīng)激反應(yīng)，降低血漿皮質(zhì)醇、兒茶酚胺的分泌水平。有利于臟器功能恢復(fù)。目前三十五頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的目標(biāo)止痛最大鎮(zhèn)痛最低副作用最高滿意率最少用藥量消除疼痛所帶來的危害降低高凝降低應(yīng)激減少ICU停留時間減少肺部并發(fā)癥術(shù)后慢性疼痛炎癥反應(yīng)神經(jīng)損傷中樞敏化疼痛手術(shù)目前三十六頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)

當(dāng)重度疼痛超過24h以上就會發(fā)生神經(jīng)重塑使神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化PMArnstein,JournalofNeuroscienceNursing29(June1997)179-186TJCoderrePain52(March1993)259-284.當(dāng)疼痛超過一年，大多數(shù)患者會出現(xiàn)抑郁、焦慮WEBroadheadJAMA264(Nov21,1990)2524-2528LSHitchcockJournalofPainandSymptomManagement9(July1994)312-318術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率可高達(dá)50%中樞敏化的后果目前三十七頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)持續(xù)鎮(zhèn)痛在預(yù)防中樞敏化中的作用目前三十八頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)雙膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后局部IL6分泌局部濃度明顯高于靜脈膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)手術(shù)類似目前三十九頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)

NSAIDs花生四烯酸前列腺素COX-2前列腺素血管擴(kuò)張、通透性增加局部充血、水腫、疼痛增強(qiáng)緩激肽的致炎作用COX-1保證胃粘膜完整，腎、血小板功能正常（廣泛存在于各種組織中）萬絡(luò)西樂葆特耐---炎癥、創(chuàng)傷、腫瘤刺激生理刺激非甾體抗炎藥目前四十頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)NSAIDs聯(lián)合阿片類自控鎮(zhèn)痛解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛協(xié)同阿片類鎮(zhèn)痛減少阿片類用藥30-50%降低阿片類相關(guān)副作用目前四十一頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)NSAID給藥方式探討連續(xù)還是間斷注射？

緩釋布洛芬、吲哚美辛

有效藥物濃度？

目前可用的靜脈NSAID：凱紛、特耐目前四十二頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)氟比洛芬酯非甾體類藥物氟比洛芬酯是以脂微球?yàn)樗幬镙d體的含有2個苯基結(jié)構(gòu)的丙酸系非甾體類鎮(zhèn)痛劑。藥物進(jìn)入體內(nèi)靶向分布到創(chuàng)傷部位后，氟比洛芬酯從脂微球中釋放出來，在羧基酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，通過氟比洛芬抑制前列腺素的合成而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。目前四十三頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)入泵有效性研究凱紛入泵觀察1077例文獻(xiàn)報道SFDA唯一批準(zhǔn)可以入泵的非甾體類鎮(zhèn)痛藥目前四十四頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)凱紛與阿片類藥物混合48小時實(shí)驗(yàn)日本：氟比洛芬酯(Flurbiprofenaxetil)注射液與阿片類藥物配合變化試驗(yàn)結(jié)果2009、4入泵后藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)壳八氖屙揬總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)凱紛與液體混合72小時穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)日本：凱紛配液72小時藥效穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)?zāi)壳八氖揬總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)凱紛與液體混合72小時穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)日本：凱紛配液72小時藥效穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)?zāi)壳八氖唔揬總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)不同劑量凱紛連續(xù)輸注鎮(zhèn)痛有效性的比較研究目前四十八頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)資料與方法研究對象：腰椎間盤減壓融合病人、胸腔鏡肺葉切除病人病人要求：ASAⅠ～Ⅱ級，年齡18～70歲，體重50～90kg，意識清楚，本研究開始前4周內(nèi)未參加過其他臨床試驗(yàn)，排除消化道潰瘍、出血病史，排除哮喘史，未使用諾氟沙星、依諾沙星、諾美沙星這三種喹諾酮類抗生素，未服用非甾體抗炎藥，術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后、未接受激素治療，術(shù)前未接受放療、化療、及免疫抑制劑治療目前四十九頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛方案A組（對照組）：術(shù)后舒芬太尼1ug/ml+氟哌利多2.5mg,base：2ml/h,PCA:2ml,鎖定15min；B組：手術(shù)切皮前前給與凱紛1mg/kg,術(shù)后采用舒芬太尼1ug/ml+凱紛2mg/kg+氟哌利多2.5mg；2ml/h輸注C組：手術(shù)切皮前前給與凱紛1mg/kg,術(shù)后采用舒芬太尼1ug/ml+凱紛3mg/kg+氟哌利多2.5mg；2ml/h輸注D組：手術(shù)切皮前前給與凱紛1mg/kg,術(shù)后采用舒芬太尼1ug/ml+凱紛4mg/kg+氟哌利多2.5mg；2ml/h輸注B、C、D組鎮(zhèn)痛泵均采用雙泵設(shè)置：補(bǔ)救使用另一鎮(zhèn)痛泵：舒芬太尼100ug加生理鹽水至100ml，PCA：2ml，鎖定15min目前五十頁\總數(shù)五十五頁\編于十五點(diǎn)麻醉方法所有病人均采用全