心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海

心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海第一頁，共73頁。任何減少能量消耗的心力衰竭療法，如β受體阻滯劑，ACEI，ARB均可以改善心衰患者的預后。增加能量消耗的藥物，如正性肌力藥物，則增加心衰的死亡率?！八ソ叩男呐K是一臺缺乏燃料的發(fā)動機”能量缺乏可能是心衰的重要發(fā)病機制NeubauerS.NEnglJMed,2007,356:1140-1151.心肌能量代謝受到關注的主要原因調(diào)節(jié)心肌能量代謝有望成為治療心衰的新策略沁喝雄間拯醬宿舌陳鷹巷剎噪盆憎堵室首危撞執(zhí)血舌你滔捐栽舞哀模癡孝心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第二頁，共73頁。主要內(nèi)容正常心肌能量代謝CHF心肌能量代謝變化CHF的代謝療法展望懸虐抓咋褲池壩哦侯比魄連西漆您辭理殲德瓦萍看鹵甕幕魏吶縷湃捆梅派心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第三頁，共73頁。

心臟是一個高耗能的器官正常心臟搏動約10萬次；泵出10噸左右的血液

300mgATP(每次搏動)每天消耗30kgATP；1年為11000kgATP；一生約為880000kgATP

成人心臟能量來源60-70%脂肪酸代謝30-40%葡萄糖代謝乙酰CoA三羧酸循環(huán)胚胎時心臟的能量代謝以葡萄糖代謝為主心肌線粒體ATP冗煩劊戴趁押狽勺訂斗鳳英決點粥房往褥滓管鳳礬瘧炯晤優(yōu)塵硅媳牙推智心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第四頁，共73頁。心肌能量代謝途徑示意圖1.項志敏.中國循環(huán)雜志.2001;16(4):310-311.2.李佳蓓，心血管康復醫(yī)學雜志.2009;18(1):85-88.

3.莊海舟等.心血管病學進展.2004;25(6):466-470.

4.NeubauerS.Thefailingheart--anengineoutoffuel.NEnglJMed.2007;356(11):1140-51.

5能量缺乏是心力衰竭的原因.中華高血壓雜志,2008,16(3):273-275.費濃紳勤乙猜舒虜硼窄想故甜絆亡雨誼鄭苫樹夠耪后觸梯硝嘛擾憨儈殃御心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第五頁，共73頁。正常心肌的能量代謝過程（一）：底物的利用丙酮酸葡萄糖脂肪酸糖酵解脂酰CoA合成酶乙酰CoA丙酮酸脫氫酶（PDH）有氧狀態(tài)脂酰CoA脂酰CoAβ-氧化三羧酸循環(huán)CO2+NADHMitochondriacytoplasmBlood肉毒脂酰轉(zhuǎn)移酶（CPT）苫抿問藕貳有衡鳳忘穿待跡蹲握澤乘鐳渣糠還囪趟齋底栽柴孰艷炙灘它揪心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第六頁，共73頁。葡萄糖游離脂肪酸能量(ATP)丙酮酸正常的心肌能量代謝乳酸有氧氧化有氧氧化產(chǎn)能途徑無氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化(以軟脂酸為例)產(chǎn)能比例1-3%30-40%60-70%ATP/O2--6.35.6糖酵解運催洗廖損字候償簾事蟹烏喂謗農(nóng)乾肚盼巴鑲粗訛卸咯具脫肌綿訟友沸仲心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第七頁，共73頁。正常心肌的能量代謝過程（二）：氧化磷酸化線粒體外膜線粒體內(nèi)膜ⅠⅡⅢⅣQH+H+H+O2H2OH+ⅤATP合酶ADP+PiATPNADH＋HNAD＋FADH2FAD三羧酸循環(huán)游離脂肪酸β氧化Mitochondria厚榴劫丙葵悍鏟嫌吟乞澗攜擇醒腔覓日棄嫌舞申得喂孺寺駛詐撼布脹涎開心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第八頁，共73頁。正常心肌的能量代謝過程（三）：ATP的轉(zhuǎn)移和利用心臟收縮肌酸激酶能量穿梭機制

MitochondriacytoplasmATPADP+線粒體肌酸激酶+肌酸（Cr）磷酸肌酸（PCr）肌纖維肌酸激酶ADP+磷酸肌酸（PCr）+肌酸（Cr）ATP螺刃筐屠俄怪帳哭駭卸鵲艘悸韻羌肢潰熒瑟抉瓤船裔黑蛹鎬睡酶知發(fā)嶄萬心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第九頁，共73頁。正常心肌能量代謝－受不同因素調(diào)節(jié)不同途徑的代謝率是由動脈底物的濃度、激素、冠脈流量、收縮力的狀態(tài)以及營養(yǎng)狀況所決定。心肌能量代謝受發(fā)育、飲食、病生狀態(tài)等的動力調(diào)節(jié)。HussJM,KellyDP.Circulationresearch,2004,95:568-578.熏鄂嘔隘廳冉癡受臣冉卜欄戚翟岳月歉烘拿糙戶板瘧肚琳蟄墑腺眺決堤古心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第十頁，共73頁。主要內(nèi)容正常心肌能量代謝CHF心肌能量代謝變化CHF的代謝療法展望補甜圾村埂剝貫棠面戳籃坍吝必隘罵雄斯陸蔥臉壘領荊伏狼覺株胖磊右臺心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第十一頁，共73頁。心肌代謝重構(gòu)（metabolicremodeling）2004年，VanBilsen等提出心肌代謝重構(gòu)的概念。

由心肌細胞糖類和脂肪等物質(zhì)代謝紊亂引起心臟能量代謝途徑改變，導致細胞結(jié)構(gòu)和功能異常的現(xiàn)象。線粒體機能障礙

心肌高能磷酸鹽減少主要表現(xiàn)：心臟底物利用變化

VanBilsenM,etal.CardiovascRes,2004,61:218-226懦鈍疤圓榮喲舀梯肌郡挺瞞甚挑孕灑鎂捶涉版捕鄉(xiāng)拌醞宴減掂酵透轉(zhuǎn)停華心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第十二頁，共73頁。慢性心力衰竭代謝重構(gòu)1.營養(yǎng)物質(zhì)的攝取及利用2.氧化磷酸化，通過呼吸鏈產(chǎn)生ATP3.ATP的轉(zhuǎn)運及利用Pcr↓、Pcr/ATP↓ATP↓、ADP↑脂肪酸代謝↓葡萄糖代謝123？坐駝治爸總孜轟澤錐碑楓響周拿析駐這?？嚸猛嫣N孫涪姜聰篆曰拂橇宗效心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第十三頁，共73頁。脂肪酸氧化作用受損，主要的心肌能量來源從脂肪酸β氧化變?yōu)樘墙徒狻Ｖ貥?gòu)過程至失代償狀態(tài)，心肌能量缺乏。RazeghiP,etal.Circulation,2001,102:2923-2931.PaolissoG,etal.Metabolism,1994,43:174–179.1心肌底物利用變化衰竭心肌的能量代謝FFA氧化率正?；蛟黾樱咸烟菙z取和糖酵解可能加速，心肌細胞處于代償狀態(tài)。心衰早期

心衰晚期

戍浦拄艷襪撈峽喘老鞭邢察賢勛委卡振翔狠彩禾謂淌民惺暈券罕予賢插迂心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第十四頁，共73頁。ATP產(chǎn)生2

氧化磷酸化受損線粒體結(jié)構(gòu)、數(shù)量改變電子傳遞鏈活性降低ATP合酶效能降低解偶聯(lián)蛋白表達增強IdeT,etal.CircRes,2001,88:529-35.QuigleyAF,etal.JCardFail,2000,6:47-55.CasademontJ,etal.HeartFailRev,2002;7:131-9.衰竭心肌的能量代謝煥霹怕議霖苛丸沉作伎輥麻芹倚易懇前澳栽繼錢保析鐮松茅琳九隅謹寐?lián)裥牧λソ咝募∧芰看x-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第十五頁，共73頁。3ATP轉(zhuǎn)移和利用受損線粒體內(nèi)膜ANT蛋白表達下降cytoplasmATPADP+線粒體肌酸激酶+肌酸（Cr）磷酸肌酸（PCr）衰竭心肌的能量代謝X蛤巫豌遼娠通疑搬鋒咽臣儲洶陌蓋狀鉤陽叼奎抓霖瀉潘娃玩磐析午檄負狗心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第十六頁，共73頁。莊海舟等。心血管病學進展。2004；25（6）：466-470線粒體內(nèi)氧化磷酸化產(chǎn)生的能量，是源源不斷轉(zhuǎn)運到心肌，并以磷酸肌酸（PCr）的形式儲存。磷酸肌酸和肌酸總含量在早期階段則以較大幅度下降（下降30％～70％）,使ATP代謝發(fā)生紊亂。能量儲備指數(shù)PCr/ATP比值降低轉(zhuǎn)運到心臟的能量消耗心肌細胞ATPADP肌酸磷酸ATP游離磷酸ADP收縮線粒體3ATP轉(zhuǎn)移和利用受損乙艷拳帕抉瀝已敢償獵朔髓流燈哺武汛圖餾掩磁苦變哺毆帛燕期穴羔愛猾心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第十七頁，共73頁。Braunwald’sHeartDisease,8ed2008

能量饑餓與心肌細胞壞死密切相關Braunwald’sHeartDisease,8thed,P558左室重構(gòu)進行性擴張凋亡壞死心肌牽拉不良適應性肥厚生長因子細胞外基質(zhì)變性ATP合成減少能耗增加能量饑餓充篙削吵割良搖彎殷鴦粉盈色亮石三垂薔那蘿厄眨購物鞠熏煌仗薛班駱鈕心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第十八頁，共73頁。探索心力衰竭進程中心肌代謝代償和失代償?shù)年P鍵調(diào)節(jié)物質(zhì)成為心力衰竭研究的熱點心衰的不同時期心肌能量代謝的改變并不完全相同。代償性心肌代謝改變是維持受損心肌功能的重要方式。在心力衰竭進展過程中往往是由于心肌代謝失代償或代償不良所致。桿焚廊桿賴煽筍悅沮莊轎溯疆濾貍度錦須瘡礫荒帥奄淆遞撿兔體斡漢臻避心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第十九頁，共73頁。

Schematicoftheexperimentalstrategies

AorticBandingModels

hypertrophy

駁祖鮑旱乏愈餡繡疚葷媒它法敝盈孜濺擺取柵咯梳瞄債逃運錄剁牛軀斥餞心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第二十頁，共73頁。正常心肌超微結(jié)構(gòu)肥厚心肌超微結(jié)構(gòu)藥物干預超微結(jié)構(gòu)正常組心肌細胞線粒體豐富，形態(tài)正常，嵴可見，外膜清晰。透射電鏡下心肌細胞線粒體超微結(jié)構(gòu)變化代償性肥厚組線粒體異常，大小不均勻，包膜模糊，多數(shù)線粒體嵴排列紊亂，部分線粒體呈空泡化。改善心肌代謝藥物治療組線粒體豐富，大小均勻，包膜和嵴漸清晰，空泡化現(xiàn)象得以改善。提示：心肌代謝藥物干預后穩(wěn)定線粒體結(jié)構(gòu)，改善線粒體功能，從而補充心肌能量供應材儒譴綽藕灸繩們掉蚜褂堡怨藏例軸誣泉兜叛澇猿躁叢挪殉妖弦街欣狄終心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第二十一頁，共73頁。

Results-Proteins

identifiedbyMALDI-TOF差異表達的蛋白質(zhì)經(jīng)質(zhì)譜鑒定，共確定36個蛋白質(zhì)，主要是參與能量代謝和氧化應激反應的蛋白質(zhì)（酶）。堅取顆瑚嚼這紳船笛駁惰殃雪巫賴倔鍬臃東懂睜倚豹游騾粉駱勒揚都揉默心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第二十二頁，共73頁。HeartfailureQi-Li心力衰竭治療的新靶點—能量代謝雙向電泳結(jié)果：有一半與能量代謝相關。其中兩個蛋白長鏈乙酰輔酶A脫氫酶和縮醛酶A的表達在心衰組顯著降低，表明在心力衰竭時脂肪酸β的氧化和三羧酸循環(huán)過程減弱。西安交通大學一附院馬愛群教授芝澈煮鄭訣桓岳玩芳點辨禮擲烤煮墓挎毗佰拋攤徽爐市辭晨彭扯煞價棉餐心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第二十三頁，共73頁。心肌細胞結(jié)構(gòu)發(fā)生異常后

相應能量生成也更少能量缺乏是心力衰竭的原因.中華高血壓雜志,2008,16(3):273-275.心力衰竭患者心肌線粒體脫氧核糖核酸損傷與衰竭心肌線粒體酶活性的關系袁祖貽;劉治全;馬愛群;楊鼎頤《中國循環(huán)雜志》2000.10.24;15(5):285-286慢性心力衰竭患者淋巴細胞線粒體膜磷脂細胞化學定位研究馬愛群劉治全中華心血管病雜志《中華心血管病雜志》1994年第22卷第4期浚野湘橢臥罪埋快屬岡銑套山捐減廠疇渡幌棠室掐寫塢蜒重烈壇己南魁厚心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第二十四頁，共73頁。能量代謝障礙的對心臟的影響1、葡萄糖能被氧化，這種能量代償由于效率低下就不能滿足心臟的做功需要。2、心衰時交感激活，脂肪動員，血中脂肪酸濃度升高但心肌細胞對脂肪酸攝取和利用下降，將導致脂肪酸濃度進一步升高，研究已經(jīng)證實升高的脂肪酸濃度將進一步惡化受損的心功能。3、心肌能量缺乏使得自由基增加，脂質(zhì)過氧化物改變細胞膜的通透性；加速心肌細胞凋亡、加重心衰。這些代謝模式轉(zhuǎn)變的負效應成為促進心衰進展的主要原因，最終形成心肌肥厚-能量代謝障礙-心力衰竭的惡性循環(huán)，進一步損害心功能。瞞羞它牟鳳腋射問耪躁中稍滁儲狀鄒恒碰廓大伴磊仕曝魔諸參扎桓其椅耕心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第二十五頁，共73頁。產(chǎn)能途徑無氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化(以軟脂酸為例)產(chǎn)能比例1-3%30-40%60-70%ATP/O2--6.35.6葡萄糖有氧氧化是一個更高效的產(chǎn)能途徑，即產(chǎn)生同樣多的能量，葡萄糖比脂肪酸少消耗10-15%的氧氣，這對于缺血缺氧的心臟而言是十分珍貴的。底物改變對心臟能量代謝的影響在這種轉(zhuǎn)變在缺氧狀態(tài)可以部分代償心肌的能量需要，維持心功能；在重構(gòu)過程發(fā)展至失代償期時，這種能量代償由于效率低下就不能滿足心臟的做功需要(1摩爾葡萄糖32-36摩爾ATP；而1摩爾脂肪酸106摩爾ATP)。Theenergyyieldfromagramoffattyacidsisapproximately9Kcal(39kJ),comparedto4Kcal/g(17kJ/g)forcarbohydrates.巡左佛鄙攏尾嘗虞姥嚙罕乳兇券排幣剖翁螺肋幣莖啼液絕祭諄銻嵌促劊鴛心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第二十六頁，共73頁。產(chǎn)能途徑無氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化(以軟脂酸為例)產(chǎn)能比例1-3%30-40%60-70%ATP/O2--6.35.6底物改變對心臟能量代謝的影響脂肪酸之所以被優(yōu)先利用可能的機制有：①脂肪酸氧化過程中產(chǎn)生大量檸檬酸，檸檬酸抑制糖酵解途徑主要限速酶的活性；②脂肪酸和葡萄糖氧化都生成中間物乙酰輔酶A，競爭進入三羧酸循環(huán)；③脂肪酸氧化時抑制心肌細胞攝取葡萄糖；④過量的乙酰輔酶A也能抑制丙酮酸的氧化脫羧反應案絨荷烽達漁兄博吐匈斥毆桐傭澎廉冉蓖炒鎊馱腐聾搖叮殷辰準堂園批菇心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第二十七頁，共73頁。底物改變對心臟能量代謝的影響供能的效率脂肪酸（動員，利用）糖酵解乳酸生成細胞內(nèi)酸中毒心力衰竭-能量代謝障礙-心力衰竭的惡性循環(huán)，進一步損害心功能。垮蔥拋紫緊矣屢殃隔殘照簿間五火儈檻吳衙侖繃懦了芽努轍漁撅遂諷瀉剮心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第二十八頁，共73頁。臨床檢測心力衰竭患者心臟能量代謝的變化和評判變化程度極為重要魔拐僧振撈秘癟蔭郵繁愉又坯挨憤午矗四訃伺琺股宏許綻漳償汝哆頒吊綏心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第二十九頁，共73頁。Neubauer,S.etal.Circulation1997;96:2190-2196Kaplan-Meierlife-tableanalysisfortotalmortalityandmortalityfromcardiovascularcausesofDCMphosphocreatine/ATPNYHAclassLVEF隋漫段韶戊阻錳艱闖答團帥栗剛稽杭老陀柬傷塘珊岔箋靖薩巷敖逼坪戶奸心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第三十頁，共73頁。MyocardialCreatineConcentrationinVariousNYHAclassandLVEFNAKAEIetal.CircJ2005;69:711–716賠魁烷良妻蹬吻擺竅罰糾淖氯明鼓盾癟兔量漬鋅經(jīng)塑泡葵贖一來馮慕灰北心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第三十一頁，共73頁。彩色多普勒超聲診斷評估左心室負荷及心肌能量消耗

MEE(MyocardialEnergyExpenditure)MEE（cal/min）=左心室收縮末圓周室壁應力(circumferentialend-systolicwallstress,cESS,kdyn/cm2)×射血時間(LVET,s)×左室每搏輸出量(LVSV,ml)×心率×4.2×10-4

=MEE(cal/systole)×心率AmHeartJ2003;145:1071-1077Metabolism1996;45:1487-92瞇決瘦泛餒弗幟語羽嘔膛午亂盾朽薊懷剎惠晝掀漢猜詭葬遼卒陋鎢廬略嗎心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第三十二頁，共73頁。不同NYHA心功能組間MEE相關指標比較組別CRP

(mg/L)NT-proBNP(pg/ml)l0gNT-proBNPLVEF(%)cESS(kdyne/cm3)LVET(ms)LVSV（ml）MEE/sys(cal/sys)心率MEE/min(cal/min)對照組(n=30)2.43±1.01151.92.03±0.3864.24±6.42136.39±31.55266.3±33.471.01±22.531.07±0.4173.40±14.0378.09±31.37Ⅱ(n=26)7.50±5.30

b8022.84±0.37

b63.63±8.68127.43±35.19271.0±34.676.97±22.321.13±0.5268.96±11.0176.62±33.07Ⅲ(n=42)9.95±6.79

be21543.31±0.51bdf44.39±9.78

bdf195.92±76.37

bdf254.1±33.969.80±25.011.41±0.67

ae80.55±14.42d110.60±50.79

bdfⅣ(n=31)16.36±11.16

bd78003.73±0.41

bd32.97±9.55

bd274.02±73.45

bd245.1±36.8c67.03±23.751.86±0.73

bd84.00±10.66ad155.88±60.83

bdP值(n=129)

<0.01—<0.01<0.01<0.010.020.453<0.01<0.01<0.01注：與對照組比較：aP<0.05，bP<0.01；與Ⅱ比較，cP<0.05，dP<0.01；

與Ⅳ比較，eP<0.05，fP<0.01中華心血管病雜志,2010,3(38):209-214.基舞外品娛慕次霜渙同劊謊馱拎奉環(huán)勻撰俏炒擋諾喊贅月椰新繞使輩后撥心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第三十三頁，共73頁。主要內(nèi)容正常心肌能量代謝CHF心肌能量代謝變化CHF的代謝療法展望煤褲呢攆貉爪澗褐票巷織樂兇驢瘤嶄迪聽蝦尉薛醫(yī)居滄資醛車沉翼喻黨玖心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第三十四頁，共73頁。CHF的代謝療法及其意義慢性心功能不全的傳統(tǒng)治療能量代謝治療概念奇震膠霞撈蚌猾負捏箭獲餓顆蝶匡奮搜蛙鵲瑰絲塑覆叉融欄幽蹭牽聾殿宰心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第三十五頁，共73頁。年齡增長慢性心衰發(fā)生危險2%10%

全球心力衰竭流行病學現(xiàn)狀日益嚴峻表1.中國心衰患病情況圖1.歐美心衰患病情況項目數(shù)據(jù)35-75歲成人1%現(xiàn)患人數(shù)>420萬危險人群龐大高血壓2億心肌梗死>200萬糖尿病>9000萬肥胖6000萬好擱恐式韶見費舜狡疥六途壟必位邱廓攫綴莖摘然暢膿椒涉盧獨弱濟魔怕心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第三十六頁，共73頁。心力衰竭患者的住院比例不斷遞增FangJ,etal.JAmCollCardiol2008;52:428–341st：主要診斷為心衰的患者；2nd：附加診斷為心衰的患者笆濃訛工苯芽繼鼓慢河紳考眨龔坐捏乒卉盤韻柏貪伙隘束雜玄貪哺憚券撥心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第三十七頁，共73頁。FraminghamHeartStudyinAtlasofHeartDiseases1009080706050403020100生存率(%)心衰診斷后時間（年）心力衰竭患者生存率極低

女性男性0246810銷挺焚選茶紐檔矮哀捆除滄偏羌誡玉泡坷鋤枝臭婁螺別耿從汀詛影抹壩嘶心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第三十八頁，共73頁。調(diào)節(jié)過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌活性B-受體阻斷劑ACEIAT1拮抗藥醛固酮拮抗藥改善臨床癥狀強心藥物利尿+擴血管藥物改善水腫洋地黃利尿藥心循環(huán)模式心腎模式神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式傳統(tǒng)治療的基礎

———減輕心臟負荷調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌亦畔燕寶陳植摹傣蟲本肆狄壽瘤邁痹賦馮從爸抓撩標霍藏綴妹茄擰訊宮瘸心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第三十九頁，共73頁。根據(jù)慢性心功能不全發(fā)生發(fā)展不同階段

推薦的常用治療藥物

StageA高危人群無癥狀StageB

結(jié)構(gòu)性心臟病無癥狀StageC

結(jié)構(gòu)性心臟病先前或目前癥狀StageD

難治療癥狀需要特性干預臨終關懷減少風險因素，患者及家屬教育治療高血壓、糖尿病和血脂異常；某些患者服用ACEI或ARB所有患者均服用ACEI或ARB;挑選患者服用?受體阻滯劑所有患者均服用ACEI和?受體阻滯劑食用鈉鹽的限制，利尿劑和地高辛如呈現(xiàn)束支性傳導阻滯，需進行心臟再同步治療.血管重建，二尖瓣手術(shù)考慮多學科綜合治療醛固酮拮抗劑，奈西立肽正性肌力藥心室輔助裝置，移植JessupM,etal.NEnglJMed2003;348:2007-18.記摯鋅顯濤捷澡皿莢因澡拆冗公屜津糧槽喧蟲鮮脾柄入涅遭烘徽粳坍翅養(yǎng)心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第四十頁，共73頁。心衰患者即使接受嚴格規(guī)范治療

1年死亡率仍高達40%

是否存在更大的改善空間？？？CowieMR,etal.Heart2000;83:505–510確診后的時間（月）患者例數(shù)累積生存率(%)220例新發(fā)心衰患者，從被確診開始進行規(guī)范治療，隨訪時間為24個月，觀察指標是患者生存率100908070605040220166152126102744925110369121518212481%75%70%62%57%堤份舔裁盧程伐修蔡辱虞肉窒會鍋濕容易吸齒以腑暑窘姬馳廠斃嚴說悄滌心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第四十一頁，共73頁。CHF的代謝療法慢性心功能不全的流行病學及傳統(tǒng)治療心力衰竭能量代謝治療曼以范瑩葵涌勞碑袋堪絢耙鍬凸或蠶淚梳諸川發(fā)宮蜂襯掠弛胞倘擲諸能閑心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第四十二頁，共73頁。傳統(tǒng)的神經(jīng)體液治療外，心功能不全

治療是否存在進一步優(yōu)化的空間？減輕癥狀，改善左室功能，提高生活質(zhì)量，降低死亡率云藻下方醫(yī)組硝襟郝戌鮮錳追哇壹竊稿戈忻仟誡毋罪喪拽漂絢屯運馱芍琳心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第四十三頁，共73頁。Circulation,2004心衰是一種代謝性疾病，心肌能量代謝異常在心衰發(fā)病機制中起重要作用。能量代謝療法有可能成為慢性心衰的全新的治療靶點。淌千酥摻毋例歲錨舌呻躺灘租頤趣麻敬仔徽舊班楷如檄洲贈哲鴨頹產(chǎn)蒜哄心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第四十四頁，共73頁。能量代謝治療的概念能量代謝治療是在不改變心率、血壓和血流的前提下，通過改善心肌細胞的能量代謝過程，使心肌細胞獲得更多的能量，滿足細胞完整性。與傳統(tǒng)的治療方法不同，其主要是促進人體自身產(chǎn)生更多的能源，同時消除代謝產(chǎn)物的不良影響。是對傳統(tǒng)治療的補充與完善，優(yōu)化治療心力衰竭癥狀、預后。Incontrasttoclassic‘‘hemodynamic’’agents,‘‘metabolic’’agentshavenodirecthemodynamic,inotropic,orchronotropiceffectandareexpectedtodirectlyinterferewithcardiacenergymetabolism.Metabolicmodulationinheartfailureisapromisingconceptinthetreatmentinheartfailure.ThisclassofdrugsenablesthehearttofunctionmoreefficientlybyproducingmoreATPperoxygenthatiscrucialinanenergy-starvedstatesuchasheartfailure.館韌銷效即膝必聘斟奎匆繡踞畜悶涂擂獄純艦瘍?nèi)孀g寒秧包喚茹陽傳爹器心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第四十五頁，共73頁。1920s~1950s~1960s~1970s~1980s~1990s~2000s~1929年，Drury和Szent-Gyorgyi描述了腺苷類物質(zhì)在心臟和血管中的潛在應用1962年，極化液首次被用于治療AMI70年代初，發(fā)現(xiàn)輔酶Q10可能具有心臟保護作用1978年，曲美他嗪上市，用于心絞痛發(fā)作的預防性治療70年代,磷酸肌酸\哌克昔林可能具有心肌保護作用2006年，雷諾嗪上市，用于治療慢性穩(wěn)定性心絞痛心肌代謝治療——人類的探索歷程1985年，左卡尼汀被證實可能改善心絞痛發(fā)作頻率1992年，發(fā)現(xiàn)核糖可能與CAD患者的缺血耐受性有關動物實驗證實，谷氨酸和天冬氨酸可影響梗死后心臟功能EurHeartJSupplements,1999,(1):29HeartJ,1999,(suppl1):22EurHeartJ,1999,1(suppl0):1CurrentPharmaceuticalDesign,2009,15,841-849盟善特帝磕島淵又吝班胯藹北抖付陰匯浩惡涼伺趨讀戌耙飾怎配烈疽劉臘心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第四十六頁，共73頁。三大類能量代謝治療藥物畝撞型雷硅住藩這科糕破茁吩周嚙殃著礫舉沼穿函右趴寢擔算全冠憊年塵心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第四十七頁，共73頁。

曲美他嗪抑制脂肪酸的氧化,進而活化PDH,增加葡萄糖氧化。

伴缺血的CHF患者隨訪13月不伴缺血的CHF患者隨訪13月FragassoG,etal.JAmCollCardiol,2006,48:992-998.心肌代謝療法—底物的調(diào)節(jié)增加葡萄糖氧化：曲美他嗪常規(guī)治療常規(guī)+曲美他嗪0204060治療前治療后左室射血分數(shù)常規(guī)治療常規(guī)+曲美他嗪0204060治療前治療后左室射血分數(shù)盞伴恕介籮翹殿棉拜別塢椿芯隨青笨傍膏蔫韶濟掐誕秩的跪頭騙存幟稼馮心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第四十八頁，共73頁。JACC公布2012最新Meta分析

--曲美他嗪有效改善左心功能不全JAmCollCardiol2012;59:913–22入選16項隨機對照研究，共884例慢性心力衰竭患者薈萃分析由葛均波

教授牽頭，旨在評價聯(lián)合曲美他嗪優(yōu)化慢性心力衰竭治療(CHF)的作用矢麓褥蹈茲牌公哆膠卻憐頃咯畦瀉匯墮襟髓鋅羹蛹睡浴羌飽座鞠樞蜒古齡心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第四十九頁，共73頁。曲美他嗪是優(yōu)化CHF治療的新選擇

CHF患者聯(lián)合曲美他嗪治療不僅能夠改善臨床癥狀及左室結(jié)構(gòu)和功能，提示曲美他嗪可作為CHF的輔助治療藥物.“訛柑魏漬錄濁患扯分沸茍癱里涪戰(zhàn)籌漂凋帳咕際氫傍改琴潔根鳴觸兵闡石心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第五十頁，共73頁。L-卡尼汀是脂肪酸代謝的必需輔助因子，它能將心肌細胞胞漿中堆積的FFA轉(zhuǎn)入線粒體，促進心肌由CHF時的無氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，使心肌能量代謝恢復正常。

心肌代謝療法—底物的調(diào)節(jié)促進脂肪酸氧化：

L-卡尼丁心力衰竭脂肪酸β-氧化障礙

游離脂肪酸增多能量產(chǎn)生障礙脂肪酸代謝產(chǎn)物堆積府迎洞葷今縫散段蕊攬智哨瞬汪考毫鮮皿暴改甲攪襪華誘級爬縫暮曼縷兢心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第五十一頁，共73頁。

輔酶Q10是呼吸鏈重要組成部分，它不但是電子傳遞鏈樞紐而且在調(diào)節(jié)線粒體的氧化應激上。心衰病人補充輔酶Q10可能增加ATP合成，對心肌有保護作用。

心肌代謝療法—底物的調(diào)節(jié)增強呼吸鏈功能：輔酶Q10瑞俺嘔劣趣捌不隱虞幫祝惺亨娟煞增訃王濕曝撮刃繭投克愁懇滄弊振贓耘心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第五十二頁，共73頁。心肌能量缺乏自由基增加莊海舟等。心血管病學進展。2004；25（6）：466-470123脂質(zhì)過氧化物改變細胞膜的通透性及細胞內(nèi)外環(huán)境成分自由基是導致心肌損傷的因子之一，攻擊肌細胞膜，生成對細胞有毒性作用的過氧化物加速心肌細胞凋亡加重心衰椽烽劈誡踩檀良堤債勘訂擬拱舀朵慫業(yè)康鰓松醇嘻敘舵巒蚤誨梗俏排垂陜心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第五十三頁，共73頁。1.NeubauerS.Thefailingheart--anengineoutoffuel.NEnglJMed.2007;356(11):1140-51.2.李偉靜.生物技術(shù)通訊，2007,18(5)：882-884.M3enkeT,GilleG,ReberF,etal.Biofactors.2003;18:65-72.線粒體基質(zhì)Q10傳遞氫給自由基，清除氧自由基減少氧自由基對細胞膜的損傷，保護心肌細胞Q10傳遞電子給CytC，從而促成ATP合成恢復心肌能量，減少鈣離子流失，維持鈣離子通道穩(wěn)定，穩(wěn)定心肌細胞輔酶Q10在身體中自然生成，輔酶Q10在線粒體中作為電子的攜帶者，生產(chǎn)能量而且是強抗氧化劑。它也是唯一人類自己身體中能產(chǎn)生的抗氧化劑.凸醬增隱滿柴秸優(yōu)艾舍婿懂桌森蘭撿勢岡涅延撒伎逝耍犬魁生棚吵乖誨潛心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第五十四頁，共73頁。一項改善心衰患者生存率的新方案Newfindinginsteadofpublication：隨機雙盲實驗證實輔酶Q10可以減半心血管死亡事件的發(fā)生NewStudy紗幅嬌應嘩饞瑞淪壽暮岳鎬遺戮袒乎江頌鋒嘶壕嗽榆狗蛙俞附杭資躇抑勁心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第五十五頁，共73頁。Q-SYMBIO研究設計Q-SYMBIO研究參與中心：丹麥、瑞典、奧地利、斯洛伐克、波蘭、匈牙利、印度、馬來西亞和澳大利亞主要終點：首次發(fā)生主要心血管不良事件(MACE)的時間注：MACE包括由于心臟衰竭惡化、心血管死亡、緊急心臟移植和機械循環(huán)支持而發(fā)生的意外住院治療。隨訪時間為2年尋仆丁虧愿百舌訓檔遷恐耍悠洛淑棱粥啼查充果銷嫁刪沈陷墜裙迷氰培函心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第五十六頁，共73頁。結(jié)果：輔酶Q10減半

主要心血管不良事件發(fā)生風險*風險比=2;p=0.003*呀牲肢賭雕咽湘痰委疇珠提菜剮獨分塑怠班疽倘沫簾駱涯澳峭乏蛆孕肄胳心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第五十七頁，共73頁。結(jié)果：輔酶Q10減半

死亡發(fā)生風險

*風險比=2.1;p=0.01**撕桶茹法兄秤鶴呼淄遂屆狀璃括勿喪搞擄瀾憚拂洽哭稀刷拿著麥揮陀滑賤心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第五十八頁，共73頁。結(jié)論：輔酶Q10治療慢性心衰

有效安全極低的不良反應發(fā)生率不良反應發(fā)生率與安慰劑組相比(p=0.073)豫皆旦籮菊繞耕驗蝗跨交搽棺音曝薛熔蠢擠億蓬灼惜衫他后駝溶仔莢鋼店心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第五十九頁，共73頁。2013年5月25日歐洲心臟病學心衰論壇輔酶Q10是近十年，繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和β受體阻滯劑以來，首個證實在慢性心衰領域可以顯著改善慢性心衰患者生存率的藥物，應該添加到標準心力衰竭治療中去。討腺倚樓抨感惠氨沼焚禁雞疤娟湛奎舜說互魯牡禁精糾怒揉懇麻瑰瞧顛吹心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第六十頁，共73頁。LOGO輔酶Q10和他汀類藥物HMG-CoA甲酸戊酸異戊烯焦磷酸焦磷酸法呢酯輔酶Q10(CoQ10)多醇膽固醇鯊烯HMG－CoA還原酶HMG－CoA還原酶抑制劑乙酰輔酶A+膽固醇合成途徑和他汀類藥物的作用位點慷效貞芋猖倡擅條矗弘啼潛硒籽摟別傳片薊挎規(guī)饒亮刁搬滑讕泥紹饑辛俐心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第六十一頁，共73頁。LOGO他汀類與線粒體功能異常*DePinieuxG,etal.Lipid-loweringdrugsandmitochondrialfunction:effectsofHMG-CoAreductaseinhibitorsonserumubiquinoneandbloodlactate/pyruvateratio.BrJClinPharmacol1996,42:333-337高膽固醇血癥患者(21歲-76歲，n=80）40名接受他汀類藥物治療，20名接受貝特類藥物，20名沒有藥物治療，20名健康對照者入住及試驗一周后采集血樣辛伐他汀(n=40)貝特類(n=20)未治療患者(n=20)健康對照者(n=20)辛伐他汀貝特類未治療組健康對照組e

P<0.05vs未治療組h

P<0.05vs健康對照組他汀藥物組患者的輔酶Q10水平顯著低于健康對照組Mgl-10.75e0.91h0.95h0.96指耙獻窮裳泣吹吻溪拈哮陵酋眠置蒸假簾節(jié)呈程賣斡魄遇搞演涪卸掙廚一心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件心力衰竭心肌能量代謝-白玲上海ppt課件第六十二頁，共73頁。Mortensen說：用他汀類藥物治療的缺血性心臟病患者同樣會從輔酶Q10的補充中獲利。他汀類可以用于缺血性心衰患者，但是這些藥物同樣也封鎖了輔酶Q10的合成，這更加速了心力衰竭時輔酶Q10缺乏。他汀類藥物削弱輔酶Q10并且使輔酶Q10防止LDL氧化作用減弱。青市獻巢皚絲略哎僵夕檔策殼驚順景瘸績鷹冉絢綏拄坪