生物堿的結構研究

關于生物堿的結構研究第1頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月例：用Al2O3薄層層析，CHCl3－MeOH（10：1）展開，則Rf:()>()>()。A:B:C:第2頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月2.分配TLC

親脂性生物堿固定相選用甲酰胺水溶性生物堿固定相多選用水絕大多數(shù)生物堿的薄層色譜可用改良的碘化鉍鉀試劑顯色，顯示橘紅色斑點。（二）PC

多選用正相PC

固定相多選用水、甲酰胺或酸性緩沖液。用酸性緩沖液作固定相的PC，常采用多緩沖紙色譜的方式。第3頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月多緩沖紙色譜

展開第4頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月第六節(jié)生物堿的結構研究

一、化學方法

1、Hofmann降解反應

又稱徹底甲基化反應.起始物為伯、仲、叔胺，用CH3I和Ag2O進行徹底甲基化反應，生成季銨堿；再將季銨堿加熱，消除β–H，同時伴

C-N鍵斷裂，生成三甲胺和烯。根據(jù)生成物烯的雙鍵數(shù)目，可推測生物堿結構中N的結合狀態(tài)。第5頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月

反應必要條件：N的β位應有H，其次是β-H能夠在反應中被消除。（1）直鏈含N化合物，一次降解第6頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）N原子二價結合在環(huán)上,需二次降解（3）N原子三價結合在環(huán)上,需三次降解第7頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月

β-C上烷基取代多則β-H不易消除；β-C上有芳環(huán)或其它吸電子基團時β-H易消除；β-H與季N反式構型較順式易消除。+CH3OH

個別含N雜環(huán)雖有β-H，但不能消除如：喹啉、吡啶、異喹啉等均無β-H，故均不能產生Hofmann降解反應。第8頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月2、Emde降解：3、vonBraun反應：用于無β－H的含N化合物第9頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月

二、波譜法

（一）UV

一般只作為輔助手段

1、生物堿母體結構為共軛系統(tǒng)

UV可反映分子的基本骨架和類型，如吡啶、喹啉、吲哚等。

2、生物堿母體的主體結構部分為共軛系統(tǒng)如莨菪烷類、芐基異喹啉類、四氫原小檗堿類等。

UV譜相同或相似。第10頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）、IR光譜反式喹諾里西啶

順式喹諾里西啶

2798cm-1萊曼堿

2735cm-1

反式稠合的喹諾里西啶類環(huán)N原子鄰近C上H，有兩個以上與N上孤電子對呈反式直立鍵者，在2800～2700cm-1區(qū)域有兩個以上明顯的吸收峰，此峰稱為Bohlmann峰，順式稠合者無此吸收峰。第11頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）1H-NMR譜1.不同類型N上質子的δ值范圍：脂肪胺：0.3~2.2；芳香胺：2.6~5.0；酰胺：5.2~102.生物堿不同類型氮原子上甲基的δ值范圍（P320表10-1）

叔胺：1.97~2.56；仲胺：2.3~2.5

芳叔胺和芳仲胺：2.6~3.1；雜環(huán)胺：2.7~4.0；酰胺：2.6~3.1；季銨：2.7~3.5第12頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月ab3.構象和取代基的確定

第13頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）13C-NMR1、氮原子電負性對鄰近碳原子化學位移的影響

N原子的吸電誘導效應使鄰近碳原子向低場位移,α碳的位移最大.

一般規(guī)律為：α-C>γ-C>β-C。第14頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月

2、N原子對甲基碳化學位移的影響

N-CH3較普通-CH3向低場位移

δ30~47

3、生物堿結構異構體的研究

4、超導核磁共振技術的應用

DEPT譜、

2D13C-1HCOSY譜

HMBC譜等。第15頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月

（五）MS

1.α-裂解

P341

裂解發(fā)生在和N相連的α–碳和β–碳之間的鍵

即α-鍵上。

特征：基峰或強峰是含N的基團或部分

2.RDA裂解

雙鍵的β位鍵的裂解。當生物堿存在相當于環(huán)己烯部分時，常發(fā)生此種裂解。（四氫原小檗堿類）見P341

3.其他裂解第16頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月第七節(jié)中藥實例一、麻黃

麻黃為麻黃科植物草麻黃、木賊麻黃和中麻黃的干燥莖與枝，是我國特產藥材，為常用重要中藥。該藥味辛苦，性溫，具發(fā)汗、平喘、利水等作用?，F(xiàn)代藥理實驗證明，麻黃堿有收縮血管、興奮中樞作用，有類似腎上腺素樣作用；偽麻黃堿有升壓、利尿作用；去甲麻黃堿有舒張支氣管平滑肌作用。第17頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）化學成分l－麻黃堿（1R，2S）pka9.58d－偽麻黃堿（1S，2S）pka9.74R=H，Rˊ=CH3l－麻黃堿d－偽麻黃堿

R=Rˊ=CH3l－甲基麻黃堿d－甲基偽麻黃堿

R=Rˊ=Hl－去甲基麻黃堿d－去甲基偽麻黃堿第18頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）麻黃生物堿的理化性質

1.性狀

麻黃堿和偽麻黃堿為無色結晶，具揮發(fā)性。

2.堿性

堿性較強，偽麻黃堿pKa9.74，麻黃堿pKa9.58。

3.溶解性

可溶于水（偽麻黃堿水溶性較麻黃堿小），也能溶解于氯仿、乙醚、苯及醇類溶劑中。草酸麻黃堿難溶于水，草酸偽麻黃堿則易溶于水。第19頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）麻黃生物堿的鑒別反應

麻黃堿和偽麻黃堿不能與大多數(shù)生物堿沉淀試劑發(fā)生沉淀反應，可通過以下反應鑒別：1.CS2-CuSO4反應

在麻黃堿或偽麻黃堿的醇液中加入CS2、CuSO4和NaOH各2滴，則產生棕色沉淀。2.銅絡鹽反應

在麻黃堿或偽麻黃堿的醇液中+CuSO4+NaOH呈堿性,則產生藍紫色。第20頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月二、黃連

黃連為毛茛科植物黃連的根莖，性寒味苦，具有清熱燥濕、清心除煩、瀉火解毒功效。藥理實驗表明：其主要成分小檗堿有明顯的抗菌、抗病毒作用；小檗堿、黃連堿、巴馬丁、藥根堿還具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗?jié)儭⒚庖哒{節(jié)及抗癌作用。

第21頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）化學成分

其有效成分主要是原小檗堿型生物堿，已經分離出來的生物堿有小檗堿、巴馬丁、黃連堿等。其中以小檗堿含量最高（可達10%）。第22頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）小檗堿的理化性質

1.性狀

小檗堿為黃色針狀結晶，加熱至110℃變?yōu)辄S棕色，于160℃分解，鹽酸小檗堿為黃色小針狀結晶。

2.堿性

屬于季銨堿，呈強堿性，pKa為11.5。

3.溶解性

游離小檗堿易溶于熱水或熱乙醇，能緩緩溶于水中，在冷乙醇中溶解度不大，難溶于苯等親脂性溶劑。

第23頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月4.小檗堿的鑒別反應

（1）小檗紅堿反應

鹽酸小檗堿加熱至220℃左右分解，生成紅棕色小檗紅堿，加熱至285℃，完全熔融。

（2）丙酮加成反應

鹽酸小檗堿水溶液，加NaOH使呈強堿性，滴加丙酮數(shù)滴，生成黃色結晶性丙酮加成物。

（3）漂白粉顯色反應

小檗堿的酸性水液中加入適量的漂白粉（或通入氣）黃色櫻紅色。第24頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月三、洋金花

洋金花為茄科植物毛曼陀羅（Daturainnoxia）和白曼陀羅（D.metal）的花，為常用重要中藥。以洋金花為主藥的中藥麻醉劑自古以來就在中國應用，如華佗的麻沸散中，洋金花即為其主要成分。洋金花味辛、性溫、有毒；具有解痙止痛、止咳平喘的功效。其所含莨菪堿及阿托品有解痙鎮(zhèn)痛、解有機磷中毒和散瞳作用；東莨菪堿還有鎮(zhèn)靜、麻醉的作用。第25頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）化學成分R=H莨菪堿（阿托品atropine）

R=OH山莨菪堿

樟柳堿東莨菪堿

N-去甲莨菪堿

第26頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月2.旋光性（-）莨菪堿

烯醇式

（+）莨菪堿

第27頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月3.水解性

莨菪醇

莨菪酸第28頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月4.堿性由于氮原子周圍化學環(huán)境、立體效應等因素，使得堿性差異較大：莨菪堿(pka9.65)>山莨菪堿>東莨菪堿、樟柳堿5.溶解性

莨菪堿親脂性強，可溶于四氯化碳，難溶于水；山莨菪堿親脂性較前者弱，能溶于水和乙醇；東莨菪堿有較強的親水性，可溶于水；樟柳堿親水性較前強，溶于水。

極性：樟柳堿、山莨菪堿>東莨菪堿>莨菪堿第29頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）鑒別反應

1.HgCl2

沉淀反應

莨菪堿（阿托品）HgCL2

黃色Δ紅色東莨菪堿HgCL2

白色

2.Vitali反應

莨菪酸部分用發(fā)煙硝酸處理時，可產生硝基化反應，生成三硝基衍生物。此物可與苛性堿醇溶液反應，分子內氫重排，生成醌樣結構的衍生物而呈深紫色，漸轉暗紅色，最后顏色消失。

反應式見P353第30頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月3.過碘酸氧化－乙酰丙酮縮合反應

樟柳堿分子中的羥基莨菪酸部分具有鄰二羥基結構，可被HIO4氧化成甲醛，甲醛與乙酰丙酮在乙酸銨溶液中加熱，縮合成二乙酰基二甲基二氫吡啶（DDL）而顯黃色，故又稱DDL反應。第31頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月四、苦參

苦參為豆科植物苦參（Sophoraflavescens）的干燥根，性寒、味苦；具有清熱燥濕、殺蟲、利水等功效。苦參總堿具有消腫利尿、抗腫瘤、抗病原體作用。同時具有抗心律失常、抗缺氧、擴張血管、降血脂等作用及抗柯薩奇病毒、調節(jié)免疫作用。臨床用于心律失常、心力衰竭、病毒性心肌炎、冠心病等。第32頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）化學成分苦參堿

氧化苦參堿

羥基苦參堿

去氫苦參堿

第33頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）理化性質1.性狀

苦參堿有α-、β-、δ-、γ-四種形態(tài)，α-、β-、δ-苦參堿為結晶體，常見的是α-型，為針狀或棱柱狀結晶，熔點76℃，γ-苦參堿為液狀。2.堿性苦參堿和氧化苦參堿的堿性較強（一元堿）3.溶解性極性大?。貉趸鄥A>羥基苦參堿>苦參堿第34頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月4.水解性及氧化還原反應KI或SO2

H2O2

5%KOH/EtOH

HCL

第35頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月五、漢防己

亦稱粉防己，為防己科植物漢防己（stephaniatetrandra）的干燥根，為常用中藥。味苦、辛，性寒，具有祛風濕、止痛、利水消腫、瀉下焦?jié)駸岬裙π?。防己總堿具有鎮(zhèn)痛、消炎、降壓、肌肉松弛以及抗菌、抗腫瘤作用，其中漢防己甲素作用最強，乙素鎮(zhèn)痛作用只有甲素的一半。近年來研究表明：漢防己甲素對肺纖維及高血壓、心絞痛等有良好療效。第36頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）化學成分R=CH3漢防己甲素R=H漢防己乙素（隱性酚羥基）第37頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月(二）理化性質

1.性狀漢防己甲素和漢防己乙素均為白色結晶。乙素在丙酮中結晶具有雙熔點，126~177℃熔融，200℃固化，273~238℃再熔融。

2.堿性甲素和乙素中均有兩個叔胺態(tài)N，堿性較強。

3.溶解性甲素和乙素親脂性均較強，但甲素的極性較小能溶于冷苯，而乙素極性較大，難溶于冷苯。

第38頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月隱性酚羥基：

由于空間位阻、氫鍵等原因而使得酚羥基失去了酚羥基的通性，難溶于NaOH溶液中，這樣的酚羥基常稱為隱性酚羥基。漢防己乙素結構中所具有的酚羥基即為隱性酚羥基第39頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月六、烏頭（附子）

烏頭為毛茛科烏頭屬植物烏頭（AconitumCermichaeli）的干燥母根，其子根的加工品即為附子，同屬植物北（A.kusnezoffii）塊根為草烏，均為臨床常用中藥。烏頭味辛，性苦、熱，有大毒，具有祛風除濕、溫經止痛功效。現(xiàn)代藥理學實驗表明，烏頭和附子的提取物具有鎮(zhèn)痛、消炎、麻醉、降壓及對心臟產生刺激作用，其有效成分為生物堿。該類生物堿毒性很強，人口服4mg可導致死亡。第40頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）化學成分第41頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）理化性質1.性狀多具完好晶型，烏頭堿為六方片狀結晶，次烏頭堿為白色柱狀結晶，美沙烏頭堿為白色結晶，2.堿性具一般叔胺堿的堿性，能與酸成鹽。3.水解性烏頭堿、次烏頭堿、美沙烏頭堿等為雙酯型生物堿，具有辛辣味，毒性極強，是烏頭的主要毒性成分。第42頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月

若將烏頭浸泡于水中加熱，或不加熱在水中長時間浸泡都可水解酯基，生成單酯型生物堿或無酯鍵的醇胺型生物堿，則無毒性。如烏頭堿水解生成烏頭次堿、烏頭原堿，降低毒性。但均不減低原雙酯型生物堿的療效，這就是烏頭及附子經水浸、加熱等炮制后毒性變小的化學原理。第43頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月

思考題一、簡答題1.莨菪堿、山莨菪堿、東莨菪堿、樟柳堿均為莨菪烷類生物堿，請回答下列問題：比較四者的堿性大小，并說明為什么？（2）四者的溶解性是怎樣的？（3）莨菪堿和阿托品是何關系？2.從化學角度分析烏頭經水浸、加熱等方法炮制后為何毒性大大減低？第44頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月二、單選題1.用pH梯度萃取法從氯仿中分離生物堿時，可順次用（）緩沖液萃取。

A.pH=8~3B.pH=6~8C.pH=8~14D.pH=3~82.生物堿的鹽若從酸水中游離出來，pH應（）

A.pH<PkaB.pH>PkaC.pH=PKa3.某生物堿堿性很弱，幾乎呈中性，氮原子的存在狀態(tài)可能為()。

A.伯胺B.仲胺C.酰胺D.叔胺第45頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月4.季銨型生物堿分離常用()。

A.水蒸汽蒸餾法B.雷氏銨鹽法

C.升華法D.聚酰胺色譜法5.氧化苦參堿水溶性大的原因是（）

A有離子鍵B有N→O配位鍵

C屬于雙稠哌啶烷類D堿性強6.生物堿沉淀反應大多數(shù)在()條件下進行。

A.酸性水溶液B.堿性水溶液

C.中性水溶液D.親脂性有機溶劑第46頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月7.pH梯度萃取法分離生物堿時，生物堿在酸水層，應順次調pH（）用氯仿萃取。

A.pH=3~8B.pH=8~13C.pH=1~7D.pH=7~18.不能與生物堿沉淀試劑產生沉淀的是（）

A.生物堿B.多糖

C.多肽D.蛋白質

E.鞣質9.生物堿堿性的表示方法多用（）

A.KbB．pKbC.KaD．pKaE.pH第47頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月10.分離堿性不同的混合生物堿可用（）

A．簡單萃取法B．酸提取堿沉淀法

C.pH梯度萃取法D．有機溶劑回流法

E．分餾法11.從苦參總堿中分離苦參堿和氧化苦參堿是利用二者（）

A．在水中溶解度不同B．在乙醇中溶解度不同

C．在氯仿中溶解度不同D．在苯中溶解度不同

E．在乙醚中溶解度不同

12.阿托品是（）

A左旋體B右旋體C內消旋體

D外消旋體E都不是第48頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月13.某生物堿堿性強，則（）

A.PKa小