痛風藥物研發(fā)狀況

痛風藥物研發(fā)狀況第一頁，共30頁。2第二頁，共30頁。一、痛風背景介紹二、痛風目前治療現(xiàn)狀三、Zurampic

的合成3第三頁，共30頁。4

中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會痛風的歷史古代的認識:Gout女神中世紀的認識:“痛風”一詞最早出現(xiàn)在南北朝時期的醫(yī)學(xué)典藉里，因其疼痛來得快如一陣風，故由此命名。

公元前5世紀古希臘名醫(yī)希波克拉底稱痛風為“不能步行的病，并指出痛風是富者的關(guān)節(jié)炎。第四頁，共30頁。背景介紹5痛風的定義持續(xù)、顯著的高尿酸血癥，在多種因素影響下，過飽和狀態(tài)的單水尿酸鈉（MSU）微小結(jié)晶析出，沉積于關(guān)節(jié)內(nèi)、關(guān)節(jié)周圍、皮下、腎臟等部位，引發(fā)急、慢性炎癥和組織損傷，出現(xiàn)臨床癥狀和體征痛風的屬性

代謝性疾病Metabolicdisease

風濕性疾病Rheumaticdisease

晶體相關(guān)性疾病

Crystalrelatedarthropathies

第五頁，共30頁。6嘌呤代謝紊亂使尿酸排泄減少尿酸產(chǎn)生過多

高尿酸血癥

尿酸鹽晶體沉積

痛風痛風的發(fā)病機制第六頁，共30頁。7偏振光顯微鏡下關(guān)節(jié)液檢測到尿酸鈉晶體間歇期慢性期第七頁，共30頁。8第八頁，共30頁。9第九頁，共30頁。10痛風被視為一種富貴病，在西方國家一直呈上升趨勢。美國2011年約有830萬痛風患者。根據(jù)公開資料顯示，中國痛風患者一般人群達0.84%，已達1350萬人，其中95%為男性患者；男女之比約為20∶1。潛在痛風患者則高達1.3億。痛風已經(jīng)成為我國僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病。痛風的現(xiàn)狀：

痛風無論是原發(fā)性或繼發(fā)性，除少數(shù)由藥物引起者，目前尚不能根治。第十頁，共30頁。11痛風的防治靶點示意圖嘌呤核苷酸代謝尿酸黃嘌呤胃腸道排泄過度循環(huán)腎臟排泄尿素尿促尿酸排泄劑：丙磺舒、苯溴馬隆黃嘌呤氧化酶抑制劑：非布司他別嘌呤醇痛風結(jié)節(jié)尿酸鹽沉淀炎癥體激活急性痛風發(fā)作尿囊素促尿酸分解:尿酸酶抑制刺激炎癥抑制劑：非甾體類抗炎藥、秋水仙堿、激素、IL-1抑制劑第十一頁，共30頁。12痛風藥物研發(fā)靶點第十二頁，共30頁。13痛風的藥物治療131960年抑制尿酸合成藥物別嘌醇2008年歐洲EMEA批準：非布司他片上市1967年促尿酸排泄藥物：苯溴馬隆1950年促尿排泄藥物：丙磺舒13世紀秋水仙堿2009年FDA批準：非布司他片上市第十三頁，共30頁。14第十四頁，共30頁。15臨床常見治療痛風藥物別嘌呤醇別嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的結(jié)構(gòu)，是黃嘌呤氧化酶（xanthineoxidase）抑制劑于1966年獲得美國FDA批準，是過去40多年中最為廣泛使用的降尿酸藥物價格低廉，歷史長，從“源頭”控制尿酸，可用于腎結(jié)石、腎功能不全的患者，在西方長期作為首選藥物第十五頁，共30頁。16別嘌呤醇不良反應(yīng)信息通報2013年10月21號國家食品藥品管理局發(fā)布了第57期≤藥品不良反應(yīng)信息通報≥，提出了別嘌呤醇引起重癥藥疹的安全問題。2012年1月1日至12月31日，國家藥品不良反應(yīng)檢測中心共收到別嘌呤醇不良反應(yīng)/事件病例報告485例，嚴重不良反應(yīng)/事件病例報告140例，累及系統(tǒng)排名前三位的依次為：皮膚及其附件損害、胃腸道損害、全身性損害，三者合計占總例次的81.11%。其中嚴重皮膚及其附件損害主要表現(xiàn)為重癥藥疹，如：剝脫性皮炎（24例次）、重癥多形紅斑型藥疹（6例次）、中毒性表皮壞死松解癥（1例次）。第十六頁，共30頁。17SFDA要求別嘌醇新版說明書改版以上是新版說明書在上方最醒目的位置用黑框框出的警示第十七頁，共30頁。18非布司他（非布索坦，febuxostat）對黃嘌呤氧化酶(XO)高度選擇性抑制→不影響其它嘌呤、嘧啶合成和代謝→不良反應(yīng)↓同時抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)→高效抑制，具有強力降低尿酸的作用；小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對安全?！鷮p中度腎功能不全者安全有效，無需調(diào)整劑量，且耐受性良好→對于不適合于別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好非布司他新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑，2009年FDA批準上市第十八頁，共30頁。19增加尿酸排泄的藥物作用機制：抑制尿酸鹽在腎小管的主動再吸收，增加尿酸鹽的排泄從而降低血中尿酸鹽的濃度，可緩解或防止尿酸鹽結(jié)晶生減少關(guān)節(jié)的損傷，亦可促進已形成的尿酸鹽結(jié)晶的溶解。由于90%以上的痛風為腎臟尿酸排泄減少所致，促尿酸排泄藥物適用人群更廣。第十九頁，共30頁。20

1.是目前國內(nèi)最常用的降尿酸藥物。2.起效時間快。3.達標率高、副作用少。4.偶有胃腸道反應(yīng)，皮疹等，罕見肝功能損害。苯溴馬隆第二十頁，共30頁。21第二十一頁，共30頁。222004年1月1日至2013年12月31日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中收到苯溴馬隆藥品不良反應(yīng)/事件報告533例，不良反應(yīng)/事件主要為胃腸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、全身性損害、肝膽系統(tǒng)損害、泌尿系統(tǒng)損害等。一、嚴重病例報告情況苯溴馬隆嚴重藥品不良反應(yīng)/事件報告23例，占該藥品整體報告的4.31%，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為肝功能異常8例次，肝細胞損害3例次，腎功能損害3例次等。二、肝損害病例報告情況533例報告中涉及肝損害報告28例（占5.25%），不良反應(yīng)表現(xiàn)主要為肝功能異常14例次、肝細胞損害9例次，肝酶升高2例次、肝炎2例次、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2例次、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高1例次、肝區(qū)疼痛1例次。第二十二頁，共30頁。23FDA于2015年12月22日批準阿斯利康痛風新藥Zurampic（lesinurad），Zurampic是FDA批準的首個尿酸再吸收抑制劑，也是自武田Uloric（非布司他，XOI，2009/2/13獲批）之后，近40年來FDA批準的第2個痛風新藥。Zurampic是一種選擇性尿酸再吸收抑制劑（SURI），能夠抑制URAT1轉(zhuǎn)運體增加尿酸排泄從而降低血尿酸。

lesinurad由阿斯利康于2012年耗資12.6億美元收購Ardea公司獲得。當前，市面上流行的痛風藥物主要是使用了長達50年之久的別嘌呤醇和5年前上市的非布索他，但這2種藥物并不適用于所有痛風患者。因此，市場急需新的痛風藥物。有分析師預(yù)計，

Zurampic上市其銷售額將突破10億美元，并為阿斯利康