NSAIDs類藥物的合理應

目錄NSAIDs類藥物簡介NSAID類藥物臨床應用及安全性對COX同工酶的再認識NSAIDs安全用藥總結目前一頁\總數五十四頁\編于十五點NSAID的百年發(fā)展非甾體抗炎藥（NSAIDs）的發(fā)展簡史1860年Rev.EdmondStone觀察到柳樹皮有明顯止痛效果水楊酸合成1863年1899年1960年阿司匹林上市上百種的NSAIDs逐步發(fā)展和上市1971年1991-1995年2002年環(huán)氧化酶兩種異構體COX-1和COX-2的發(fā)現(xiàn)和COX概念形成發(fā)現(xiàn)COX-3JohnVane提出NSAIDs作用機理：抑制前列腺素合成酶的學說目前二頁\總數五十四頁\編于十五點NSAIDs類藥物作用機制花生四烯酸前列腺素維護腎及血小板功能保護胃、十二指腸粘膜炎癥、疼痛環(huán)氧化酶NSAIDs類藥物目前三頁\總數五十四頁\編于十五點COX的發(fā)現(xiàn)與對其初步認識WilliamsCSetal.AmJPhysiol,1996;270(1):G393–G400

WilliamsCSetal.Gastroenterology,1996;111(4):1134–1140SanoHetal.CancerRes,1995;55(17):3785~3789JanMSchwabetal.Lancet,2003,361:981-982COX分類、功能及與NSAIDs的關系COXCOX-1：分布廣泛維持機體重要生理功能NSAIDs類抑制該酶引起一系列不良反應，如胃腸道損傷等COX-2：生理狀態(tài)下也少量存在炎癥過程中大量合成NSAIDs類抑制該酶，發(fā)揮抗炎、止痛、解熱的藥理作用COX-3：具體不明，可能與對乙酰氨基酚的獨特作用機制相關目前四頁\總數五十四頁\編于十五點藉此而分類COX-2抑制劑昔布類塞來昔布羅非昔布傳統(tǒng)NSAIDs水楊酸類阿司匹林苯胺類非那西林有機酸類奈基烷酸奈丁美酮吲哚類消炎痛舒林酸昔康類美洛昔康丙酸.苯乙酸奈普生布洛芬氟比洛芬雙氯芬酸COX-2抑制劑：特異性COX-2抑制劑傳統(tǒng)NSAIDs：非選擇性COX-2抑制劑NSAIDs類藥物目前五頁\總數五十四頁\編于十五點目錄NSAIDs類藥物簡介NSAID類藥物臨床應用及安全性對COX同工酶的再認識NSAIDs安全用藥總結目前六頁\總數五十四頁\編于十五點常見NASIDs藥物藥效比較目前七頁\總數五十四頁\編于十五點布洛芬有效緩解關節(jié)炎患者的疼痛AnnRheumDis2004;63:1028-1034

關節(jié)炎患者使用布洛芬和撲熱息痛治療14天，布洛芬組疼痛強度（VAS評分）的降低程度明顯大于撲熱息痛組時間（天）疼痛強度（mm）*P<0.05,**P<0.005目前八頁\總數五十四頁\編于十五點氟比洛芬的療效亦在薈萃分析得到證實IntJClinPract,August2007,61,8,1396–1406關節(jié)腫脹關節(jié)僵硬關節(jié)疼痛目前九頁\總數五十四頁\編于十五點傳統(tǒng)NSAIDs類藥物的療效

已被全球認可NSAIDs——世界范圍使用最廣泛的一類處方藥美國：1700萬人日常用藥；7300萬張?zhí)幏?年英國：2300萬張?zhí)幏?年,1200萬張用于>60歲者英國、澳大利亞：20%的住院病人用NSAIDs

3000萬人/天，>60歲占40%

5億/年目前十頁\總數五十四頁\編于十五點胃腸道不良反應

——傳統(tǒng)NSAIDs主要不良反應ClinicalTherapeutics,

Volume21,Issue6,

June1999,

Pages992-1003胃腸道不良反應是傳統(tǒng)NSAIDs主要不良反應，發(fā)生率可達20%目前十一頁\總數五十四頁\編于十五點服用NSAIDs的骨關節(jié)炎患者

以老年人居多年齡骨關節(jié)炎患者NSAIDs處方量百分比AlimentPharmcolTher2000;14:177-185

服用NSAIDs的骨關節(jié)炎患者以65歲以上老年人居多目前十二頁\總數五十四頁\編于十五點新的設想……20世紀90年代初，醫(yī)學對COX尤其COX2有了新的認識。于是，人們設想——是否可以特異性抑制COX-2，以最大限度地降低胃腸道不良反應？目前十三頁\總數五十四頁\編于十五點確有研究證實：

COX-2抑制劑可減少胃腸道不良反應塞來昔布和非選擇性NSAIDs導致的上消化道不良事件比較ArthritisResearch&Therapy2005,7:R644-R66531項研究（納入患者39,605例，平均用藥時間7個月）的薈萃分析顯示：優(yōu)于非選擇性NSAIDs劣于非選擇性NSAIDs0.71(0.550.91)0.70(0.600.80)0.01.00.35(0.220.56)癥狀性潰瘍/胃腸道出血1.250.750.500.25血紅蛋白減少＞20g/L因胃腸道不耐受而停藥

相對風險(95%CI)注：塞來昔布劑量為：200-400mg/d目前十四頁\總數五十四頁\編于十五點JAMA.2000;284:1247-1255塞來昔布與NASID消化性潰瘍并發(fā)癥發(fā)生率對比也有不同的聲音：昔布類降低胃腸道不良反應方面與傳統(tǒng)NSAID無差異CLASS研究：塞來昔布治療關節(jié)炎長期安全性研究P=0.09消化性潰瘍并發(fā)癥發(fā)生率（%）目前十五頁\總數五十四頁\編于十五點降低了胃腸道不良反應，那么SCOX-2i的療效又如何？目前十六頁\總數五十四頁\編于十五點塞來昔布療效并不強于雙氯芬酸RA患者接受雙氯芬酸150mg與塞來昔布400mg療效對比Lancet1999;354:2106–11組間比較均無差異除第16周，組間比較均無差異關節(jié)腫脹數關節(jié)疼痛數對655例RA患者分別接受雙氯芬酸150mg或塞來昔布400mg治療。塞來昔布雙氯芬酸目前十七頁\總數五十四頁\編于十五點帕瑞昔布的鎮(zhèn)痛效果不優(yōu)于氟比洛芬麻醉誘導：誘導前給與帕瑞昔布鈉40mg與氟比洛芬酯50mg，觀察術后2、4、8、12、24h疼痛評分。采用視覺模擬評分(visualanalogscale，VAS)評分：0為無痛；10為最痛患者術后24h內各時點VAS評分全科醫(yī)學臨床與教育2010年11月第八卷第6期擇期行腹腔鏡膽囊切除術患者90例組間比較無差異，P均>0.05目前十八頁\總數五十四頁\編于十五點帕瑞昔布的鎮(zhèn)痛效果亦不優(yōu)于酮咯酸酮咯酸組:n=25；帕瑞希布:

n=25MINERVAANESTESIOL2008;74:475-9

帕瑞昔布鼻內鏡手術術后鎮(zhèn)痛效果與NSCOXI的比較P>0.05

目前十九頁\總數五十四頁\編于十五點SCOX-2I療效未超越非選擇性NSAIDs！SUCCESS-1研究SUCCESS-1研究結果TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,255-266COX-2I（塞來昔布）與非選擇性NSAIDs（萘普生和雙氯芬酸）對髖、膝和手的骨關節(jié)炎具有相同的療效SUCCESS-1研究：迄今為止最大樣本的骨關節(jié)炎臨床研究。共入選患者13274例目前二十頁\總數五十四頁\編于十五點更重要的是……目前二十一頁\總數五十四頁\編于十五點羅非昔布顯著增加心血管血栓性事件VICTOR研究NEnglJMed2007;357:360-9.羅非昔布與安慰劑相比心血管血栓性事件顯著增高目前二十二頁\總數五十四頁\編于十五點羅非昔布與萘普生相比

心血管血栓性事件顯著增高羅非昔布的心血管血栓性事件的相對危險性是2.38VIGOR研究JAMA2001;286:954-9發(fā)表在NEJM雜志的一項VIGOR試驗中，8076例類風濕關節(jié)炎患者服用羅非昔布（50mg/d）或萘普生（1000mg/d），所有患者均未服用阿司匹林。心血管血栓性事件（MI、不穩(wěn)定心絞痛、心臟血栓、猝死等）目前二十三頁\總數五十四頁\編于十五點薈萃分析亦證實

塞來昔布增加心血管事件發(fā)生率心血管事件包括：心血管死亡、心肌梗死、卒中、心衰以及血栓事件Circulation.2008;117:2104-13FavorCelecoxib

FavorPlacebo

循證醫(yī)學證實塞來昔布增加心血管事件發(fā)生率目前二十四頁\總數五十四頁\編于十五點伐地昔布、帕瑞昔布

增加CABG術后患者心血管事件NEnglJMed.2005;352:1081-91.伐地昔布、帕瑞昔布增加CABG術后心血管事件發(fā)生風險目前二十五頁\總數五十四頁\編于十五點薈萃分析：SCOX-2I類藥物整體增加心血管風險高達42%！BMJ.2006;332:1302-8增加42%納入45373例特異性服用COX-2抑制劑及傳統(tǒng)NSAIDs患者，比較各組心肌梗死、卒中、血管死亡等嚴重心血管發(fā)生風險，其中SCOX-2I使嚴重心血管事件相對增加目前二十六頁\總數五十四頁\編于十五點SCOX-2I還會增加腎臟相關事件發(fā)生風險JAMA.

2006;296(13):1653-1656.SCOX-2I包括：羅非昔布，塞來昔布，伐地昔布，帕瑞昔布，依托昔布等

腎性并發(fā)癥:

外周水腫，高血壓，腎功能異常114RCTs，116094名參與者(用藥組：10126Vs對照組：10174)目前二十七頁\總數五十四頁\編于十五點此外，研究發(fā)現(xiàn)SCOX-2I會延遲骨愈合該研究納入了多項NSAIDs對骨愈合影響的近期動物試驗和臨床研究。研究結果顯示塞來昔布、羅非昔布、帕瑞昔布以及吡羅昔康對骨愈合都有抑制作用。Pharmaceuticals2010,3,1668-1693目前二十八頁\總數五十四頁\編于十五點越來越多COX-2抑制劑的不良反應2004年9月，羅非昔布（萬絡）——因心血管副反應退市2005年4月，伐地昔布——因心血管及皮膚副反應嚴重撤市2005年4月，F(xiàn)DA要求塞來昔布說明書中增加黑框以示警告2006年9月20日FDA拒絕帕瑞昔布鈉（特耐）美國上市申請2009年3月“魯本事件”偽造21篇關于昔布類藥物論文目前二十九頁\總數五十四頁\編于十五點目錄NSAIDs類藥物簡介NSAID類藥物臨床應用及安全性對COX同工酶的再認識NSAIDs安全用藥總結目前三十頁\總數五十四頁\編于十五點很有必要重新審視COX抑制作用及機理似乎SCOX-2I也不像預期的那么完美，因此，很有必要重新審視COX抑制作用及機理，從根源上再次做以分析目前三十一頁\總數五十四頁\編于十五點我們要追究兩個問題：為何SCOX-2I療效相對于傳統(tǒng)NSAIDs無優(yōu)勢？為何SCOX-2I會顯著增加心血管事件風險？目前三十二頁\總數五十四頁\編于十五點研究表明：COX-1參與炎癥與疼痛已經有研究表明：COX-1和COX-2同時存在于類風濕性關節(jié)炎患者的滑膜組織及體外培養(yǎng)的類風濕滑膜細胞（巨噬、纖維母、內皮及單核）目前三十三頁\總數五十四頁\編于十五點

COX-1參與病理過程證據動物實驗性關節(jié)痛在第5天達到頂峰，以后保持穩(wěn)定狀態(tài)各組n=8Physiol.Res.2009,58:419-25右腿（處理）左腿（未處理）對照目前三十四頁\總數五十四頁\編于十五點COX-1參與病理過程疼痛在第5天達到頂峰，以后保持穩(wěn)定狀態(tài)；COX-2在第5天時mRNA和蛋白表達最高；COX-1mRNA和蛋白表達一直在增加，在31天達到峰值；提示COX-1和痛覺維持密切相關COX-1與實驗性關節(jié)痛維持密切相關蛋白相對含量

mRNA相對含量

各組n=8,實驗組Vs對照組*P<

0.05

，**P<

0.01，***P<

0.001Physiol.Res.58:419-425,2009目前三十五頁\總數五十四頁\編于十五點COX-1參與病理過程特異性COX-1抑制劑能有效抑制術后疼痛敏化和維持AnesthAnalg2005;100:1390–3SCOX-1抑制劑有效抑制術后疼痛；SCOX-2抑制劑鎮(zhèn)痛效果不明顯，提示COX-1在大鼠術后疼痛中起了關鍵性作用。

各組n=6治療組Vs安慰劑組*P<0.05,***P<

0.001安慰劑特異性COX-2抑制劑特異性COX-1抑制劑撤足閾值：疼痛指標，其值越低，疼痛越明顯基礎研究新發(fā)現(xiàn)目前三十六頁\總數五十四頁\編于十五點COX-1參與病理過程COX-1傾向性抑制劑能有效抑制外周神經疼痛

COX-1傾向性抑制劑能有效緩解外周神經損傷引發(fā)的神經痛，時間長達1周。

而COX-2傾向性抑制劑鎮(zhèn)痛效果只能維持24h；提示COX-1和神經痛覺維持有關；

COX-1傾向性抑制劑能有效緩解疼痛；BrainResearch937(2002)94–9PSNL:部分坐骨神經結扎

各組n=6,與基線值比較*p<

0.05基礎研究新發(fā)現(xiàn)給予COX-1抑制劑給予COX-2抑制劑VONFREY毛發(fā)實驗VONFREY毛發(fā)實驗目前三十七頁\總數五十四頁\編于十五點SCOX-2I鎮(zhèn)痛效果不強于NSCOXI

得到合理解釋COX-1不僅限于生理功能，還參與病理（炎癥與疼痛）過程NSCOXI鎮(zhèn)痛效果可能優(yōu)于SCOX-2ISCOX-2I：僅特異性抑制COX-2傳統(tǒng)NSCOXI：非選擇性抑制COX-1和COX-2VS目前三十八頁\總數五十四頁\編于十五點我們要追究兩個問題：為何SCOX-2I療效相對于傳統(tǒng)NSAIDs無優(yōu)勢？為何SCOX-2I會顯著增加心血管事件風險？目前三十九頁\總數五十四頁\編于十五點盡管目前發(fā)現(xiàn)

所有NSAID類藥物均有心血管風險0.00.51.01.52.02.53.03.5未用NSAIDs布洛芬萘普生羅非昔布

>25mg其它

NSAIDs消炎痛雙氯芬酸校正后比值比

(95%可信區(qū)間)1.00

(對照)0.86

(0.69-1.07)1.09

(0.99-1.21)1.18

(1.04-1.35)3.15

(1.14-8.75)1.16

(1.04-1.30)1.33

(1.09-1.63)1.69

(0.97-2.93)羅非昔布

25mg1.29

(0.93-1.79)AMI=急性心梗;SCD=心源性猝死.?對年齡、性別、健康計劃區(qū)域、病史、吸煙情況和醫(yī)療措施應用校正。GrahamDJ,CampenD,HuiR,etal.Lancet.2005.目前四十頁\總數五十四頁\編于十五點但是，SCOX-2I的心血管風險尤其高！BMJ2011;342:c7086NSAIDs對心梗的風險入選31項研究，受試者達到116429例患者，115000多例患者隨訪了數年目前四十一頁\總數五十四頁\編于十五點可能的作用機制選擇性COX-2抑制劑抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此會導致凝血機制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出現(xiàn)促凝現(xiàn)象；由于減少了具有擴張作用的PGI2的產生，COX-2選擇性抑制劑使得平衡向促血栓傾斜，可能增加心血管系統(tǒng)血栓事件的發(fā)生。目前四十二頁\總數五十四頁\編于十五點從“FitzgeraldHypothesis”說起……血栓素（TxA2）前列環(huán)素（PGI2）COX-1COX-2ProcNatlAcadSciUSA96:272-277,1999.促進血小板聚集抑制血小板聚集目前四十三頁\總數五十四頁\編于十五點特異性抑制COX-2會使平衡被破壞血栓素前列環(huán)素COX-1COX-2促進血小板聚集抑制血小板聚集傳統(tǒng)NSAIDs血栓素前列環(huán)素COX-1COX-2促進血小板聚集抑制血小板聚集SCOX-2IProcNatlAcadSciUSA96:272-277,1999.傳統(tǒng)NSAIDs作用機制SCOX-2I作用機制目前四十四頁\總數五十四頁\編于十五點這就能解釋為何SCOX-2I會增加血栓性事件VIGOR研究中羅非昔布的獲益和危險目前四十五頁\總數五十四頁\編于十五點實際上，特異性阻斷COX-2

可致多種不良反應發(fā)生SCOX-2I在阻斷炎癥部位COX-2的同時，也抑制全身各個器官COX-2