MRSA感染的抗菌治療

McDonaldLC.ClinInfectDis.2006;42:S65-S71.NosocomialinfectionCommunity-acquiredinfectionPenicillinase-producingSaureus02550751001940196019802000YearResistantisolates(%)Methicillin-resistantSaureus02550751001940196019802000YearResistantisolates(%)Progressionofresistant

StaphylococcusaureusAsimilartrendintheincreaseinnosocomialinfections

causedbyantimicrobial-resistantSaureusisolates

canbeobservedincommunity-acquiredinfections5/18/20231目前一頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)EmergenceofresistantpathogensIncreaseinnosocomialSaureusbacteremia

predominantlyduetotheincreaseinMRSAintheUKWyllieD,etal.BMJ.2006;333:281-284.CohortstudyinOxfordshire,UK;MSSA=methicillin-sensitiveStaphylococcusaureusa

Per100,000admissions;bP<.01;c

P>.2.Year4005003002001501005019971999200020012002200320041998CasesofSaureusBacteremia*Year4005003001501005019971999200020012002200320041998CasesofSaureusBacteremiaaAllNosocomialSaureusBacteremiabYear4005003002001501005019971999200020012002200320041998CasesofSaureusBacteremia*Year4005003002001501005019971999200020012002200320041998CasesofSaureusBacteremiaaMSSAMRSAcb5/18/20232目前二頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)35/18/20233目前三頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)HA-MRSAStrainsHighlocalprevalenceHistoryofMRSAinfection

orcolonizationClosecontactwith

infectedindividualExtendedhospitalizationResidentofnursinghomeor

long-term-carefacilityInvasivedevicesDialysisCatheterizationEnteralfeedingRecentantibioticuseRiskfactorsforinfectionwithMRSACA-MRSAStrainsHighlocalprevalenceHistoryofMRSAinfection

orcolonizationClosecontactwith

infectedindividualCrowdedand/or

unsanitaryconditionsPrisonMilitarycampDepressedimmunesystemParticipationincontactsportsSharingathletic

equipment/towelsIntravenousdrugabuse1.MRSAInfection.MayoClinic2007.Availabeat:mayoclinic/health/mrsa/DS00735/DSECTION=4.2.GraffunderEM,VeneziaRA.JAntimicrobChemother.2002;49:999-1005.3.SafdarN,MakiDG.AnnInternMed.2002;136:834-844.4.MoranGJ,etal.NEnglJMed.2006;355:666-74.5/18/20234目前四頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)5/18/20235目前五頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)MRSA感染的危害MRSA感染可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)1增加患病率2,3延長(zhǎng)住院時(shí)間2,3增加住院費(fèi)用1,2,41.RubinRJ,etal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.2.CarbonC.JAntimicrobChemother.1999;44(supplA):31-36.3.TheBrooklynAntibioticResistanceTaskForce.InfectControlHospEpidemiol.2002;23:106-108.4.AbramsonMAetal.InfectControlHospEpidemiol.1999;20:408-411.5.CosgroveSE

etal.ClinInfectDis.2003;36:53-59.死亡率相關(guān)性比較5：

MRSAvsMSSA比值比研究MSSA:methicillin-sensitivestaphylococcusaureus5/18/20236目前六頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)75/18/20237目前七頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)85/18/20238目前八頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)95/18/20239目前九頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)105/18/202310目前十頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)115/18/202311目前十一頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)VAP致病菌與經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療錯(cuò)誤的比例銅綠假單胞菌MRSA不動(dòng)桿菌屬KollefMHClinicalInfDiseases31Suppl4:131-8,Sept20005/18/202312目前十二頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)肺炎(包括VAP)需要覆蓋MRSA的考慮流感、糖尿病、顱腦外傷、腎衰、昏迷并發(fā)肺炎已接受長(zhǎng)療程SCs,FQs治療已接受多種抗GNB治療不效所在社區(qū)流行MRSA吸毒者M(jìn)V>7d氣管插管患者下呼吸道分泌物涂片見GPC5/18/202313目前十三頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)近30余年來(lái)，MRSA不斷增加，萬(wàn)古霉素成為治療MRSA的代表性藥物。雖然80’出現(xiàn)另一種糖肽類藥物替考拉寧，但萬(wàn)古霉素似乎仍是治療MRSA的主流品種。而且隨著制劑進(jìn)一步純化，從“MississippiMud”到很高純度的白色粉末，消除了耳毒性。除非與AMG聯(lián)合使用，腎毒性很少出現(xiàn)。萬(wàn)古霉素經(jīng)歷的輝煌：抗MRSA的經(jīng)典藥物！5/18/202314目前十四頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)隨著MRSA的增加，激起抗MRSA藥物開發(fā)的高潮，超過(guò)對(duì)抗GNB藥物的開發(fā)。部分藥物已經(jīng)上市。萬(wàn)古霉素的廣泛應(yīng)用，特別是治療“艱難梭桿菌腸炎”（抗生素相關(guān)腹瀉）口服萬(wàn)古霉素的過(guò)多使用，出現(xiàn)VRE并呈不斷增加趨勢(shì)。日本1996年發(fā)現(xiàn)、1997年報(bào)道第一例萬(wàn)古霉素中介耐藥的MRSA以來(lái)，MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素的耐藥成為世界熱點(diǎn)和焦點(diǎn)。5/18/202315目前十五頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)CLSI關(guān)于萬(wàn)古霉素敏感性折點(diǎn)VRSAVISAVSSAMIC(μg/ml)≥164-8≤2hVISA（MIC≤2μg/ml

）heterogeneousVancomycin-intermediateStaphylococcusAureus不均質(zhì)萬(wàn)古霉素中介金葡菌SA-RVS（MIC4,8-16μg/ml

）StaphylococcusAureuswithReducedSusceptibilitytoVancomycin萬(wàn)古霉素敏感性減低金葡菌5/18/202316目前十六頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)VRSAVISAhVISAVSSAConcentrationofvancomycin,μg/mlFigure:Populationanalysisprofileofvancomycin-resisitantStaphylococcusaureus(VRSA),vancomycin-intermediateS.aureus(VISA),heteroresistantVISA(hVISA),andvacomycin-susceptibleS.aureus(VSSA)strains.5/18/202317目前十七頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)ShiftinVancomycinMICs1VancomycinMIC(mg/mL)YearSaureusStrains(n)≤0.51200094579.9%19.9%2004141828.8%70.4%aa

P<.01comparedto2000.Implicationsofdecreasing

susceptibilitytovancomycinGradualreductionsin

vancomycinsusceptibilityin

Saureus1,2Vancomycin-intermediate

Saureus(VISA)strains

haveemergedTreatmentfailureinMRSAbacteremiamayoccurwithinthesusceptiblevancomycinMICrange2

1.WangG,etal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886.2.SakoulasG,etal.JClinMicrobiol.2004;42:2398-2402.VancomycinMIC(μg/mL)nClinicalSuccess≤0.5955.6%1.0-2.0219.5%CLSIMICbreakpoints:≤2mg/mL Susceptible4-8mg/mL Intermediate≥16mg/mL ResistantCLSI=ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.5/18/202318目前十八頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)SENTRY藥敏監(jiān)測(cè)（1998～2003）：金葡菌

年份菌株數(shù)MIC50MIC90根據(jù)MIC，分離株2μg/mL4μg/mL8μg/mL19985966115.30019995011114.80020006346117.8<0.1<0.120015907116.50.1020027046116.40020035182114.700CID2006；42（S1）：S13-S245/18/202319目前十九頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)VancomycinMIC,0.5μg/mlZonediameter,17mmVancomycinMIC,2μg/mlZonediameter,17mmVancomycinMIC,8μg/mlZonediameter,17mmFigure:Inabilitydiskdiffusiontodetectmethicillin-resistantStaphylococcusaureuswithreducedsusceptibillitytovancomycin.5/18/202320目前二十頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)hVISA臨床意義不能肯定目前被廣泛引用的Charles等關(guān)于hVISA菌血癥的研究

hVISAMRSA

治療失效5/5(100%)1/48(2.1%)菌血癥持續(xù)（d）396.4萬(wàn)古血清低谷濃度比例5/5(100%)11/36(31%)低谷濃度：菌血癥發(fā)病用萬(wàn)古治療最初7天間谷濃度<10μg/mL

CID2004；38：448-4515/18/202321目前二十一頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)存疑回顧性研究hVISA感染菌血癥持續(xù)時(shí)間較對(duì)照組長(zhǎng)過(guò)3周，而整個(gè)研究12個(gè)月僅分離5株hVISA，未交代這5株HVISA是否由于菌血癥很長(zhǎng)的病程或萬(wàn)古治療所引起。有體外研究表明hVISA的出現(xiàn)與低劑量的萬(wàn)古暴露有關(guān)。因此，上述5例不一定代表原發(fā)hVISA。5/18/202322目前二十二頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)22273151Figure:RelationshipofMICtovancomycintreatmentfailureinpatientswithmethicilin-resistantStaphylococcusaureusinfections.5/18/202323目前二十三頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)萬(wàn)古霉素MIC能否預(yù)測(cè)臨床療效？在80例金葡菌菌血癥的研究發(fā)現(xiàn)，MBC/MIC>32與治療失敗存在相關(guān)，而不論MIC是否“敏感”一組MRSA菌血癥萬(wàn)古霉素100%敏感，但臨床有效率僅23%有研究表明在低MIC菌株且體外以16μg/ml萬(wàn)古霉素孵育72h其體外殺菌顯示增加的亞組臨床療效提高萬(wàn)古霉素療效降低不僅與耐藥基因有關(guān)，還與菌株合有Ⅱ型輔助基因調(diào)節(jié)蛋白有關(guān)

AnninternMed1982;97:344-350

JClinMicrobiol2004;42:2398-2402AAC2005;49:2687-2692

CID2004;38:1708-17155/18/202324目前二十四頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)Moise-BroderPAetal.ClinPharmacokinet.2004;43:925-942.治療時(shí)間(天數(shù))

102030細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率(%)020406080100AUC24/MIC＜400(n=16)AUC24/MIC≥400(n=18)治療金葡菌肺炎，萬(wàn)古霉素AUC24/MIC>400時(shí)，細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率更低萬(wàn)古霉素AUC/MIC比值越高，療效越佳5/18/202325目前二十五頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)有人認(rèn)為療效不改善的原因是劑量提高還不足夠。為保證療效，需要AUC0-24/MIC≧400(總濃度的AUC)，欲使達(dá)標(biāo)機(jī)率95%～100%，每天總劑量需要56～70mg/kg。藥物總濃度AUIC400，按游離濃度計(jì)（萬(wàn)古霉素血清結(jié)合率為60%），AUIC應(yīng)是約160；但在粒缺大鼠大腿感染模型的研究，欲提高治療的成功率，游離AUIC需要約500，相應(yīng)的總AUIC是833。按此標(biāo)準(zhǔn)70kg的患者（萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA的MIC是1μg/mL），則所需的劑量是110～140mg/kg。提高劑量很可能增加腎毒性。在94例MRSA-HCAP治療中萬(wàn)古霉素谷濃度>15μg/mL時(shí)腎毒性（界定為肌酐清除率下降≧25%）59%，而較低谷濃度時(shí)其腎毒性30%（P=0.0006）。

CID2007；44：15435/18/202326目前二十六頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)萬(wàn)古霉素劑量、療效與安全性IDSA/ATS在HAP指南中主張治療MRSA引起的重癥HCAP，萬(wàn)古霉素血清濃度維持在15~20μg/mL，但提高劑量能否改善療效不肯定。在132例MRSA引起的HCAP中應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療的回顧性研究表明，生存組和死亡組萬(wàn)古霉素血清谷濃度分別為20.8±3.4和20.4±5.2μg/mL,沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在骨髓炎多部位MRSA定植患者，高劑量萬(wàn)古霉素（40mg/kg·d,谷濃度20～25μg/mL）與常規(guī)劑量（20mg/kg·d,谷濃度10～15μg/mL）在減少M(fèi)RSA上，兩種劑量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。5/18/202327目前二十七頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)決未過(guò)時(shí)論（NotObsolescence）VRSA和VISA很少，hVISA檢測(cè)技術(shù)缺少標(biāo)準(zhǔn)化，臨床意義不肯定。萬(wàn)古霉素傳統(tǒng)的體外藥敏和治療重癥MRSA感染的成功率之間沒有聯(lián)系（disconnect）。關(guān)于萬(wàn)古霉素的藥效學(xué)目前折點(diǎn)是合理的與抗MRSA新藥比較，療效并不遜色。5/18/202328目前二十八頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)MRSA耐萬(wàn)古霉素CLSI將金葡菌萬(wàn)古霉素這點(diǎn)從MIC≦4μg/mL改為2μg/mL，但FDA規(guī)定的折點(diǎn)仍是4μg/mL。MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素高耐藥（MIC≧

32μg/mL）仍然極少。目前僅報(bào)道6株MRSA檢測(cè)到含VanA基因（位于質(zhì)粒），可能源于VRE（存在多微生物環(huán)境如傷口）1997～2000年12個(gè)亞洲國(guó)家MRSA監(jiān)測(cè)，1357株MRSA中沒有發(fā)現(xiàn)VRSA和VISA。hVISA為4.3%。SENTRY每年監(jiān)測(cè)hVISA5.3%～7.8%，沒有顯示逐漸增加的趨勢(shì)。5/18/202329目前二十九頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)評(píng)述與結(jié)論MRSA出現(xiàn)萬(wàn)古霉素耐藥值得重視，目前VRSA、VISA很少，而爭(zhēng)議的焦點(diǎn)是hVISAhVISA的臨床意義和檢測(cè)仍有待更深入的研究：藥敏與臨床結(jié)果的關(guān)系及其他可以作為評(píng)價(jià)的指標(biāo)、可靠和可行的檢測(cè)技術(shù)、優(yōu)化臨床治療的劑量方案…萬(wàn)古霉素仍然治療MRSA感染的標(biāo)桿，新藥臨床實(shí)驗(yàn)均以其作對(duì)照，雖然某些新藥在某些方面顯示有點(diǎn)，但總體上還沒有全面超優(yōu)萬(wàn)古霉素的新藥。萬(wàn)古霉素另有一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)，即沒有藥物相互作用。即使存在hVISA，但其發(fā)生率不高。因此，認(rèn)為萬(wàn)古霉素“過(guò)時(shí)”或“即將過(guò)時(shí)”是沒有依據(jù)的！5/18/202330目前三十頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)關(guān)于hVISA目前可以考慮并進(jìn)一步研究的臨床策略：監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥濃度以調(diào)整和保證足夠的治療劑量；聯(lián)合用藥；增加給藥次數(shù)或24h持續(xù)滴注萬(wàn)古霉素耐藥與其不適當(dāng)和過(guò)度使用有關(guān)，需要強(qiáng)調(diào)合理用藥。在重癥感染患者盡早、盡快給予經(jīng)驗(yàn)性治療和嚴(yán)格掌握萬(wàn)古霉素使用指征二者之間要仔細(xì)權(quán)衡。5/18/202331目前三十一頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)42例EMRSA-15菌血癥患者的回顧性分析病原菌對(duì)利福平敏感，患者使用萬(wàn)古霉素和利福平治療的病死率是4%使用萬(wàn)古霉素和利福平治療患者的病原菌在治療過(guò)程中變成對(duì)利福平耐藥，則病死率為38%病原菌對(duì)利福平耐藥或有使用利福平禁忌癥的患者，病死率可達(dá)78%

(P<0.0001)BurnieJetal.ClinInfectDis2000;31:684-9MRSA菌血癥

單藥治療vs聯(lián)合治療5/18/202332目前三十二頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)斯沃與對(duì)照藥比較治療G+菌感染薈萃分析研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)人群對(duì)照組肺炎菌血癥SSTICepedaetal(2004)雙盲、多中心√√替考拉寧Wilcoxetal(2004)多中心√√√替考拉寧Kaplanetal(2003)多中心√√√萬(wàn)古霉素Wunderinketal(2003)雙盲、多中心√萬(wàn)古霉素Sanpedroetal(2002)多中心√√頭孢菌素Stevensetal(2002)多中心√√√萬(wàn)古霉素Rubinsteinetal(2001)雙盲、多中心√萬(wàn)古霉素Sharpeetal(2005)標(biāo)準(zhǔn)√萬(wàn)古霉素Weigeltetal(2005)多中心√萬(wàn)古霉素Lipskyetal(2004)多中心√阿莫西林+克拉維酸Wibleetal(2003)單盲、多中心√頭孢菌素Stevensetal(2000)雙盲、多中心√雙氯西林5/18/202333目前三十三頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)斯沃治療G+菌感染臨床療效評(píng)價(jià)斯沃治療肺炎臨床療效與對(duì)照組相當(dāng)斯沃治療SSTI臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組斯沃治療菌血癥臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組FalagasMEetal.LancetInfectDis.2008;8:53-66.肺炎SSTI1.67(1.31-2.12)菌血癥2.07(1.13-3.78)1.03(0.75-1.41)0.010.1110100偏向斯沃偏向?qū)φ战MP＜0.0001P＝0.025/18/202334目前三十四頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)斯沃與對(duì)照組治療G＋肺炎療效相當(dāng)0.010.1110100Cepedaetal(2004)1.04(0.22-5.01)Kaplanetal(2003)0.3(0.01-8.33)Rubinsteinetal(2002)1.04(0.51-1.67)Sanpedroetal(2002)0.89(0.3-2.60)Stevensetal(2002)1.00(0.18-5.63)Wilcoxetal(2004)1.33(0.28-6.33)Wunderinketal(2003)1.14(0.75-1.79)合計(jì)1.03(0.75-1.41)偏向斯沃偏向?qū)φ战MFalagasMEetal.LancetInfectDis.2008;8:53-66.5/18/202335目前三十五頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)控制措施實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)：十分重要。但監(jiān)測(cè)對(duì) 象及其范圍有很大爭(zhēng)議。環(huán)境控制：在燒傷病室和ICU實(shí)施 有意義。洗手：極其重要隔離：暴發(fā)流行時(shí)有意義，非流行時(shí)意義 不大。 單人房間? 非流行時(shí)期可行的辦法－接觸隔離5/18/202336目前三十六頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)5.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.5/18/202337目前三十七頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)結(jié)論治療MRSA感染院內(nèi)肺炎，與萬(wàn)古霉素相比，斯沃?(利奈唑胺)具有顯著意義生存率提高16.5%(P=0.03)臨床治愈率提高23.5%(P<0.01)斯沃治療是生存和臨床治愈的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)治療下述疑似MSA院內(nèi)肺炎，應(yīng)考慮早期經(jīng)驗(yàn)性使用

斯沃?(利奈唑胺)入住存在MRSA的醫(yī)療機(jī)構(gòu)染色提示為G＋球菌感染存在MRSA的高危因素1.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.5/18/202338目前三十八頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)本薈萃分析未對(duì)G＋做亞組療效分析Pro.Wunderink于2003年斯沃治療醫(yī)院獲得性肺炎研究提示：斯沃治療MRSA所致醫(yī)院獲得性肺炎：生存率較萬(wàn)古霉素提高16.5%臨床治愈率較萬(wàn)古霉素提高23.5%Prof.Kollef于2004年斯沃治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎研究提示：斯沃治療MRSA所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎：生存率較萬(wàn)古霉素提高22.4%臨床治愈率較萬(wàn)古霉素提高41%細(xì)菌清除率較萬(wàn)古霉素提高37.6%2篇被2005ATS指南引用的研究對(duì)G＋進(jìn)行更深入的亞組分析：5/18/202339目前三十九頁(yè)\總數(shù)四十六頁(yè)\編于十五點(diǎn)除定植（decolonizatiou）1.治療MRSA藥物可減少感染部位的菌量，但不能消除其伴隨的MRSA定植；2.除定植：利福平口服或莫匹羅星局部涂布。暴發(fā)流行時(shí)有效，但停藥后會(huì)恢復(fù)定植，而且耐藥；3.除定植指征：

1)MRSA引起的復(fù)發(fā)性感染患者2)與暴發(fā)流行或集聚性發(fā)病相關(guān)的、MRSA定植的醫(yī)護(hù)人員3)已采取其他控制措施，但暴發(fā)流行依然持續(xù)改進(jìn)抗生素處方減少?gòu)V譜抗生素特別是II、III－CS的應(yīng)用